毛榮超 唐美 鄧仁遠(yuǎn) 蒙小兵 莫光亮

中圖分類號 R275.9 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）06-0800-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.06.18

摘 要 目的：觀察紫丹銀屑顆粒聯(lián)合阿維A膠囊和復(fù)方氟米松軟膏治療尋常型銀屑病的臨床效果與安全性。方法：將97例尋常型銀屑病患者按隨機數(shù)字表法分為對照組（48例）和觀察組（49例）。對照組患者口服阿維A膠囊10 mg，tid，連用8周，后改為10 mg，bid，連用4周；并外涂復(fù)方氟米松軟膏適量，bid。觀察組患者在對照組治療的基礎(chǔ)上口服紫丹銀屑顆粒4 g，tid。兩組患者療程均為12周。觀察兩組患者的臨床療效，治療前后皮損面積和嚴(yán)重程度指數(shù)（PASI）評分、視覺模擬疼痛（VAS） 評分、皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)（DLQI）評分、血清和皮損組織液中中性粒細(xì)胞蛋白酶（NE）、Trappin-2、胎盤型鈣黏蛋白（P-cad）含量；隨訪治療總有效患者6個月內(nèi)的復(fù)發(fā)情況；觀察患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：觀察組有2例患者脫落， 47例患者完成研究；對照組有3例患者脫落， 45例患者完成研究。觀察組患者總有效率為97.87%，顯著高于對照組的84.44%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。治療后，兩組患者PASI、VAS、DLQI評分，血清和皮損組織液中NE、Trappin-2和P-cad含量均顯著低于同組治療前，且觀察組顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。隨訪6個月，觀察組治療總有效患者復(fù)發(fā)率（28.26%）顯著低于對照組（47.36%），且平均復(fù)發(fā)時間[（17.91±3.10）周]顯著長于對照組[（9.80±3.41）周]，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：紫丹銀屑顆粒聯(lián)合阿維A膠囊和復(fù)方氟米松軟膏治療尋常型銀屑病可通過降低患者血清和皮損組織液中NE、Trappin-2和P-cad表達(dá)水平發(fā)揮療效，且安全性較好。

關(guān)鍵詞 尋常型銀屑病；紫丹銀屑顆粒；阿維A膠囊；復(fù)方氟米松軟膏；中性粒細(xì)胞蛋白酶；Trappin-2；胎盤型鈣黏蛋白

ABSTRACT OBJECTIVE： To observe the clinical efficacy and safety of Zidan yinxie granules combined with Acitretin capsule and Compound flumetasone ointment in the treatment of psoriasis vulgaris. METHODS： A total of 97 patients with psoriasis vulgaris were divided into control group （48 cases） and observation group （49 cases） according to number random method. Control group was given Acitretin capsule 10 mg， tid， for consecutive 8 weeks， and then 10 mg， bid， for consecutive 4 weeks and Compound flumetasone ointment for external use， bid. Observation group was given Zidan yinxie granule 4 g， tid， on the basis of control group. Treatment courses of 2 groups lasted for 12 weeks. Clinical efficacy was observed in 2 groups. Psoriasis area and severity index （PASI） score， VAS score， dermatology life quality index （DLQI） score， the expression of neutrophil elastase （NE）， Trappin-2 and placental calcadin （P-cad） in serum and tissue fluid of skin lesion were observed before and after treatment. Recurrence followed up for 6 months in total effective patients and the occurrence of ADR were observed. RESULTS： Two patients of observation group withdrew from the study， and 47 patients completed the study； three patients of control group withdrew from the study， and 45 patients completed the study. Total response rate of observation group was 97.87%， which was significantly higher than 84.44% of control group， with statistical significance （P<0.05）. After treatment， PASI， VAS and DLQI scores， the content of NE， Trappin-2 and P-cad in serum and tissue liquid of skin lesion were significantly lower than before treatment； the observation group was significantly lower than the control group. After 6-month follow-up， recurrence rate of total effective patients in observation group （28.26%） was significantly lower than control group （47.36%）， and average recurrence time of observation group [（17.91±3.10） weeks] was longer than that of control group [（9.80±3.41） weeks]， with statistical significance （P<0.05）. There was no statistical significance in the total incidence of ADR between 2 groups（P>0.05）. CONCLUSIONS： Zidan yinxie granules combined with Acitretion capsule and compound flumetasone ointment show clinical efficacy in the treatment of psoriasis vulgaris by lowering the expression of NE， Trappin-2 and P-cad in serum and tissue liquid of skin lesion with good safety.

KEYWORDS Psoriasis vulgaris； Zidan yinxie granules； Acitretin capsule； Compound flumetasone ointment； Neutrophil elastase； Trappin-2； Placental calcadin

銀屑病是一種常見的慢性復(fù)發(fā)性、炎癥性、增生性皮膚病，其中尋常型銀屑病占90%以上[1]。尋常型銀屑病主要病理改變?yōu)楸砥そ腔^度或角化不完全，典型皮損為紅色丘疹、斑塊及表面覆蓋多層干燥的銀白色鱗屑，具有典型的淡紅發(fā)亮半透明薄膜、Auspitz征，自覺有不同程度的瘙癢[2-3]。目前，該病的病因及發(fā)病機制尚不清楚，但不斷有研究指出中性粒細(xì)胞蛋白酶（NE）、Trappin-2、胎盤型鈣黏蛋白（P-cad）等在尋常型銀屑病的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用[4-5]。尋常型銀屑病病程長，容易反復(fù)發(fā)作、遷延不愈，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。紫丹銀屑顆粒是根據(jù)經(jīng)驗方開發(fā)的一種中成藥，主要由紫硇砂、決明子、附子等組成，可用于治療血虛風(fēng)燥所致的銀屑病[6]。為此，本研究觀察了紫丹銀屑顆粒聯(lián)合阿維A膠囊和復(fù)方氟米松軟膏治療尋常型銀屑病的臨床療效和安全性，旨在為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入/排除/脫落/剔除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合西醫(yī)進(jìn)行期尋常型銀屑病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；（2）年齡18～65歲；（3）近1個月內(nèi)未使用免疫抑制劑和糖皮質(zhì)激素。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并嚴(yán)重心、肺、肝、腎、造血系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤及精神疾病者；（2）合并自身免疫性疾病及免疫功能缺陷者；（3）對已知干預(yù)藥物過敏者；（4）妊娠期和哺乳期婦女；（5）正在接受其他方法治療者；（6）用藥后出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)或病情加重者。

脫落及剔除標(biāo)準(zhǔn)：（1）不堅持治療者；（2）入組后不按要求服藥者或自行改用本研究以外的藥物者； （3）依從性差影響臨床療效研究者；（4）自動脫落、退出、失訪或無隨訪記錄者；（5）其他。

1.2 研究對象

選取2014年3月-2016年3月在貴州省黔南州布依族苗族自治州人民醫(yī)院皮膚科治療的尋常型銀屑病患者97例，其中男性68例，女性29例；年齡23～62歲，平均年齡（37.85±6.35）歲；病程2～9年，平均病程（5.41±2.97）年，均符合《臨床皮膚病學(xué)》[7]尋常型銀屑病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。將所有患者按隨機數(shù)字表法分為對照組（48例）和觀察組（49例）。兩組患者性別、年齡、病程等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，詳見表1。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過，每位患者均知情同意并簽署了知情同意書。

1.3 治療方法

對照組患者口服阿維A 膠囊（重慶華邦制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20010126，規(guī)格：10 mg×30片）10 mg，tid，連用8周，后改為10 mg，bid，連用4周；外涂復(fù)方氟米松軟膏（香港澳美制藥廠，注冊證號：HC20140031，規(guī)格：15 g）適量于皮損處，bid。觀察組患者在對照組治療的基礎(chǔ)上加服紫丹銀屑顆粒（煙臺東誠大洋制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字Z20090133，規(guī)格：4 g/袋，30袋/盒）4 g，tid。兩組患者療程均為12周。治療期間禁食辛辣魚腥等食品。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 銀屑病皮損面積和嚴(yán)重程度指數(shù)（PASI）評分 兩組患者均于治療前后采用PASI評分法[8]評價皮損面積及嚴(yán)重程度。根據(jù)嚴(yán)重程度不同其分值可為0～72 分不等；分?jǐn)?shù)越高說明病變范圍越大、皮損程度越重[8]。

1.4.2 治療前后瘙癢評分 瘙癢情況采用視覺模擬疼痛（VAS） 評分法[9]進(jìn)行評定。VAS評分范圍為0～10分，輕度瘙癢：1～3分；中度瘙癢：4～6分；重度瘙癢：7～10分[9]。

1.4.3 治療前后皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)（DLQI）評分 兩組患者采用DLQI量表[10]評價生活質(zhì)量，主要調(diào)查在過去1 周內(nèi)皮膚病對患者的影響，包括生理、心理、日?；顒?、穿衣、社交、娛樂、運動、工作學(xué)習(xí)、人際關(guān)系、性生活等10個問題，每個問題按沒有、輕微、嚴(yán)重、極其嚴(yán)重4個選項進(jìn)行選擇，分別對應(yīng)分值為0、1、2、3 分。每個問題的分值相加，評分范圍為0～30分；分?jǐn)?shù)越高說明病變范圍越大，生活質(zhì)量越差[10]。

1.4.4 治療前后血清和皮損組織液中NE、Trappin-2、P-cad含量 ①血清標(biāo)本采集：分別于治療前、治療結(jié)束后晨8：00時采集患者外周靜脈血3 mL，以相對離心力為2 800×g離心10 min，吸取上層血清1.5 mL置于Eppendorff管后，放置于-80 ℃凍存待測。②皮損處組織液采集：應(yīng)用BY-Ⅱ型表皮移植白癜風(fēng)治療儀（山東神思醫(yī)療設(shè)備有限公司），采用負(fù)壓吸皰法進(jìn)行采樣。選擇銀屑病患者具有典型皮損的部位3處，每處注入0.9%氯化鈉注射液1 mL起皰后， 待水皰均勻飽滿時，收集皰液于1.5 mL Eppendorff 管中，-80 ℃凍存待測。③采用雙抗體夾心法測定血清和組織液樣本中NE、Trappin-2、P-cad 含量按試劑盒說明書操作（試劑盒購自美國R&D公司）。

1.4.5 復(fù)發(fā)情況 隨訪6個月，記錄兩組治療總有效患者的復(fù)發(fā)例數(shù)和復(fù)發(fā)時間。復(fù)發(fā)是指治療療程結(jié)束后，在隨訪期間，患者已經(jīng)好轉(zhuǎn)的皮損再次出現(xiàn)或加重。復(fù)發(fā)情況以PASI-50衡量，即患者新評定的PASI總分增加達(dá)到初次就診評定的PASI基線分值50%以上[8]。

1.4.6 不良反應(yīng) 觀察兩組患者治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

臨床痊愈：皮疹消退，癢感消失，療效指數(shù)≥95%；顯效：皮疹明顯消退，癢感明顯減輕，療效指數(shù)為70%～94%；有效：皮疹有所消退，癢感有所減輕，療效指數(shù)為30%～69%；無效：皮疹消退不明顯或無改變甚至加重，癢感減輕不明顯或無改變甚至加重，療效指數(shù)<30%[11]。療效指數(shù)=（治療前PASI評分-治療后PASI評分）/治療前PASI評分×100%；總有效率=（臨床痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 17. 0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計量資料以x±s表示。符合正態(tài)性檢驗和方差齊性檢驗時，兩樣本比較采用t 檢驗，自身前后比較采用配對t 檢驗；不符合正態(tài)性檢驗和方差齊性檢驗時，兩樣本均數(shù)比較用Wilcoxon秩和檢驗，自身前后比較采用配對Wilcoxon秩和檢驗。計數(shù)資料以構(gòu)成比或率表示，采用χ2檢驗。等級資料采用Ridit檢驗。 P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 脫落情況

觀察組有2例患者脫落（1例失訪，1例無隨訪記錄）， 47例患者完成研究；對照組有3例患者脫落（2例失訪，1例自動退出）， 45例患者完成研究。

2.2 兩組患者臨床療效比較

觀察組患者總有效率為97.87%，顯著高于對照組的84.44%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P <0.05），詳見表2。

2.3 兩組患者治療前后PASI、VAS、DLQI評分比較

治療前，兩組患者PASI、VAS、DLQI評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組患者PASI、VAS、DLQI評分均顯著低于同組治療前，且觀察組顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P <0.05），詳見表3。

2.4 兩組患者治療前后血清中NE、Trappin-2和P-cad含量比較

治療前，兩組患者血清中NE、Trappin-2和P-cad含量比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組患者血清中NE、Trappin-2和P-cad含量均顯著低于同組治療前， 且觀察組顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），詳見表4。

2.5 兩組患者治療前后皮損組織液中NE、Trappin-2和P-cad含量比較

治療前，兩組患者皮損組織液中NE、Trappin-2和P-cad含量比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組患者皮損組織液中NE、Trappin-2和P-cad含量均顯著低于同組治療前，且觀察組顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），詳見表5。

2.6 兩組治療總有效患者復(fù)發(fā)情況比較

隨訪6個月，觀察組治療總有效患者復(fù)發(fā)率顯著低于對照組，平均復(fù)發(fā)時間顯著長于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），詳見表6。

2.7 不良反應(yīng)

兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），詳見表7。

3 討論

銀屑病是一種由T細(xì)胞介導(dǎo)的特異性自身免疫性疾病，其發(fā)病與遺傳、免疫、感染、代謝、環(huán)境與微血管異常增生機制等因素密切相關(guān)[12]。銀屑病的發(fā)病病因及發(fā)病機制尚未完全闡明，目前認(rèn)為該病是由多種細(xì)胞因子和其他活性成分共同參與形成了銀屑病復(fù)雜的免疫系統(tǒng)反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)[13-14]。在銀屑病皮損區(qū)中，嗜中性粒細(xì)胞浸潤、活化，使大量NE釋放到細(xì)胞外并參與炎癥反應(yīng)過程[7]。銀屑病患者外周血及皮損中NE表達(dá)水平明顯升高，可導(dǎo)致角質(zhì)形成、細(xì)胞明顯增殖[15]。Trappin-2通過降解NE并有效地抑制其活性，是NE內(nèi)源性抑制劑。既往研究已證實，Trappin-2在銀屑病等炎性皮膚病中呈高表達(dá)狀態(tài)，Trappin-2和NE表達(dá)水平同步升高[4，16]。 P-cad是表皮連接結(jié)構(gòu)中的重要黏附蛋白，在正常人中呈微弱不連續(xù)表達(dá)，而在銀屑病皮損中則在表皮全層均有較強表達(dá)。當(dāng)皮損部位P-cad表達(dá)增加時，可通過細(xì)胞內(nèi)外的信號傳導(dǎo)系統(tǒng)及細(xì)胞間的連接體系，使得細(xì)胞生物學(xué)行為發(fā)生改變，最終導(dǎo)致角質(zhì)形成細(xì)胞的過度增殖[17-18]。國外早期研究發(fā)現(xiàn)，銀屑病皮損中P-cad表達(dá)的增加與角質(zhì)形成、細(xì)胞高度增殖和延遲分化呈正相關(guān)[2]。

目前，臨床上有很多治療銀屑病的藥物及方法，但效果都不太理想[1]。紫丹銀屑顆粒由紫硇砂、決明子、附子（制） 、干姜、桂枝、白術(shù)、白芍、黃芪、丹參、降香等組成，具有溫陽活血、養(yǎng)血祛風(fēng)、潤燥止癢之功效?，F(xiàn)代藥理研究表明，其具有降低血清白細(xì)胞介素2（IL-2）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、IL-17、IL-22、IL-23等細(xì)胞因子的作用[6，9]。臨床上已有阿維A膠囊聯(lián)合復(fù)方氟米松軟膏治療尋常型銀屑病療效確切的報道[19]，但是目前缺乏相關(guān)的機制研究。因此，本研究以口服阿維A膠囊和外用復(fù)方氟米松軟膏為基礎(chǔ)，聯(lián)合紫丹銀屑顆粒，觀察治療前后患者臨床癥狀及血清和皮損組織液中NE、Trappin-2、P-cad含量的變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后兩組患者PASI、VAS、DLQI評分，血清和皮損組織液中NE、Trappin-2和P-cad含量均顯著低于同組治療前，且觀察組顯著低于對照組；同時，觀察組患者總有效率顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。在治療后6個月的隨訪期間，觀察組治療總有效患者復(fù)發(fā)率顯著低于對照組，且平均復(fù)發(fā)時間顯著長于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。這說明在口服阿維A膠囊和外用復(fù)方氟米松軟膏的基礎(chǔ)上聯(lián)合紫丹銀屑顆粒治療尋常型銀屑病可發(fā)揮更好的治療效果，推測紫丹銀屑顆粒治療尋常型銀屑病的作用機制為通過降低患者血清和皮損組織液中NE、Trappin-2和P-cad含量來發(fā)揮調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答功能，以減輕皮損免疫性炎癥反應(yīng)，抑制血管新生進(jìn)程，從而起到較好的治療效果，并進(jìn)一步改善患者的生活質(zhì)量。

綜上所述，紫丹銀屑顆粒聯(lián)合阿維A膠囊和復(fù)方氟米松軟膏治療尋常型銀屑病可通過降低患者血清和皮損組織液中NE、Trappin-2和P-cad表達(dá)水平發(fā)揮療效，且安全性較好。由于本研究納入的樣本量較小，結(jié)果具有一定的局限性，故所得結(jié)論尚有待大樣本、多中心研究進(jìn)一步驗證。關(guān)于紫丹銀屑顆粒降低銀屑病患者血清和皮損組織液中NE、Trappin-2和P-cad等蛋白表達(dá)水平的具體作用機制以及相關(guān)靶點是筆者今后進(jìn)行深入研究的重點。

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（收稿日期：2017-02-20 修回日期：2018-01-26）

（編輯：孫 冰）