奧利司他對(duì)比二甲雙胍降低超體質(zhì)量或肥胖患者體質(zhì)量療效和安全性的Meta分析

劉永健 李凌鷗 程菲菲 劉玉婷 魏潔 劉東方

中圖分類號(hào) R59 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2018）05-0690-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.05.29

摘 要 目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)奧利司他對(duì)比二甲雙胍降低超體質(zhì)量或肥胖患者體質(zhì)量的療效和安全性，為臨床提供循證參考。方法：計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Ovid、Web of Science、Cochrane圖書館、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CJFD）、萬方數(shù)據(jù)庫及中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP），收集奧利司他單用或聯(lián)合二甲雙胍方案（試驗(yàn)組）對(duì)比二甲雙胍單用（對(duì)照組）降低超體質(zhì)量或肥胖患者體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）及不良反應(yīng)發(fā)生率的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），提取資料并按照改良后的Jadad進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)后，采用Rev Man 5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入9項(xiàng)RCT，合計(jì)502例患者。Meta分析結(jié)果顯示，奧利司他與二甲雙胍聯(lián)用時(shí)，試驗(yàn)組患者BMI降低水平均顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-0.74，95%CI（-1.22，-0.26），P=0.002]；兩組患者體質(zhì)量降低水平[SMD=-0.04，95%CI（-0.27，0.20），P=0.76]、不良反應(yīng)發(fā)生率[RR=1.07，95%CI（0.68，1.68），P=0.78]比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：奧利司他、二甲雙胍均可起到一定的降低體質(zhì)量效果，且均有較高的安全性，聯(lián)合使用可使BMI降低更顯著。

關(guān)鍵詞 奧利司他；二甲雙胍；肥胖癥；Meta分析

ABSTRACT OBJECTIVE： To evaluate therapeutic efficacy and safety of orlistat versus metformin in reducing body weight of overweight or obese patients， and to provide evidence-based reference. METHODS： Retrieved from PubMed， Embase， Ovid， Web of Science， Cochrane Library， Chinese Journal Full-text Database， Wanfang database and VIP， RCTs about orlistat alone or combined with metformin （trial group） versus metformin alone （control group） in reducing body weight， BMI and the incidence of ADR of overweight or obese patients were collected. Meta-analysis was performed by using Rev Man 5.3 statistical software after data extraction and quality evaluation with modified Jadad scale. RESULTS： A total of 9 RCTs were included， involving 502 patients. The results of Meta-analysis showed that， when orlistat combined with metformin， the reduction of BMI in trial group was significantly better than control group， with statistical significance [SMD=-0.74， 95%CI （-1.22，-0.26），P=0.002]. There was no statistical significance in the reduction of body weight [SMD=-0.04，95%CI （-0.27， 0.20），P=0.76] or the incidence of ADR [RR=1.07，95%CI （0.68，1.68），P=0.78] between 2 groups. CONCLUSIONS： Both orlistat and metformin can reduce body weight with good safety. Combined use of these two drugs can reduce body weight more significantly.

KEYWORDS Orlistat； Metformin； Obesity； Meta-analysis

全球已有15 億超體質(zhì)量和5億肥胖患者，肥胖發(fā)病率的增加加重了社會(huì)的經(jīng)濟(jì)和醫(yī)療負(fù)擔(dān)[1]。有研究表明，體質(zhì)量降低5%～10%即可明顯改善代謝綜合征的危險(xiǎn)因素[2]。采用嚴(yán)苛的飲食控制及運(yùn)動(dòng)降低體質(zhì)量難以堅(jiān)持并容易出現(xiàn)平臺(tái)期，因此，減肥藥物在治療肥胖癥中起到至關(guān)重要的作用。奧利司他是美國FDA批準(zhǔn)的少有的可用于治療肥胖的藥物之一，而二甲雙胍作為2型糖尿病一線用藥，近年來較多研究提示其可產(chǎn)生相對(duì)溫和的降低體質(zhì)量的效果。相比二甲雙胍而言，奧利司他價(jià)格較貴，且兩種藥物均有不同程度的消化道副作用，對(duì)于二者降低體質(zhì)量效果的對(duì)比及安全性的評(píng)價(jià)可有助于臨床藥物的選擇?！邦^對(duì)頭”研究是對(duì)比藥物療效的最有力證據(jù)，而目前相關(guān)臨床試驗(yàn)研究樣本量偏小，所得結(jié)論參考價(jià)值有限，且國內(nèi)外尚無Meta分析直接比較二者降低體質(zhì)量的效果及安全性，因此本文系統(tǒng)回顧了奧利司他對(duì)比二甲雙胍的 “頭對(duì)頭” 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），采用Meta分析的方法系統(tǒng)評(píng)價(jià)了二者降低體質(zhì)量的效果及安全性，并總結(jié)了近年來關(guān)于兩種藥物降低體質(zhì)量的相關(guān)機(jī)制報(bào)道，以為臨床提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 國內(nèi)外公開發(fā)表的RCT，不限制盲法，語言限定為中文及英文。

1.1.2 研究對(duì)象 超體質(zhì)量或肥胖患者[由于RCT實(shí)施的國家有區(qū)別，因此各地區(qū)判斷體質(zhì)量指數(shù)（BMI）的標(biāo)準(zhǔn)有所不同]，不限制合并疾病、年齡、性別及種族。

1.1.3 干預(yù)措施 對(duì)照組給予二甲雙胍（商品名：格華止、麥克羅辛）單藥治療，試驗(yàn)組給予奧利司他（商品名：賽尼可）單藥或奧利司他聯(lián)合二甲雙胍治療，劑量不限，可合并或不合并生活方式干預(yù)。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①BMI降低水平；②體質(zhì)量降低水平；③不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①重復(fù)發(fā)表或資料無法提取的研究；②研究對(duì)象正在使用或3月內(nèi)使用過抗精神類、糖皮質(zhì)激素類藥物；③短療程（少于1個(gè)月）試驗(yàn)；④病例報(bào)道、綜述、摘要、會(huì)議記錄、回顧性研究；⑤研究對(duì)象處于孕期或哺乳期。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Ovid、Web of Science、Cochrane圖書館、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CJFD）、萬方數(shù)據(jù)庫及中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP），檢索時(shí)限為各數(shù)據(jù)庫建庫起至 2017年6月。PubMed檢索策略：（“THLP” OR “Tetrahydrolipastatin” OR “Tetrahydrolipstatin” OR “Xenical” OR “Orlistat”） AND （“Dimethylbiguanidine” OR “Dimethylguanylguanidine” OR “Glucophage” OR “Metformin”）。中文檢索詞：“奧利司他”“賽尼可”“二甲雙胍”“格華止”“麥克羅辛”。

1.3 數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評(píng)價(jià)

兩位研究者按納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取數(shù)據(jù)并交叉核對(duì)，若遇分歧與第三方討論解決。對(duì)納入的RCT采用改良后的Jadad進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)，具體包括隨機(jī)方法（1～2分）、盲法（0～2分）、隨機(jī)化隱藏（0～2分）、退出及失訪（0～1分）。總分為1～7分，其中1～3分為低質(zhì)量研究，4～7分為高質(zhì)量研究。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Rev Man 5.3 統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)納入研究效應(yīng)量進(jìn)行Meta分析。計(jì)量資料采用相對(duì)均數(shù)差（SMD）表示，計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）表示，各效應(yīng)量均給出點(diǎn)估計(jì)值及95% 置信區(qū)間（CI）。各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2 檢驗(yàn)進(jìn)行分析，若各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P>0.10，I 2≤50%），則采用固定效應(yīng)模型；反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。本研究納入文獻(xiàn)小于10，故無需采用漏斗圖分析發(fā)表偏倚。最后，通過改變效應(yīng)模型、逐一剔除文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

共檢索到691項(xiàng)潛在相關(guān)研究（其中英文文獻(xiàn)674篇，中文文獻(xiàn)17篇），去除重復(fù)文獻(xiàn)405篇后按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，閱讀題目及摘要后排除非干預(yù)性研究、非隨機(jī)試驗(yàn)、細(xì)胞及動(dòng)物研究、干預(yù)措施不符的文獻(xiàn)262篇，進(jìn)一步閱讀全文排除不符合納入與排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)15篇，最終納入9篇（項(xiàng)）RCT[3-11]，合計(jì)502例患者，文獻(xiàn)篩選流程圖見圖1。

2.2 納入研究基本信息

納入研究基本信息見表1。

2.3 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

9項(xiàng)研究均為RCT，均提及了隨機(jī)分配，除其中1項(xiàng)采用單雙號(hào)隨機(jī)的不恰當(dāng)隨機(jī)方法[10]，2項(xiàng)未闡述具體隨機(jī)過程[9，11]，其余研究均采用恰當(dāng)?shù)碾S機(jī)方法，兩組患者基線信息具有可比性。采用改良后的Jadad進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)，7項(xiàng)為高質(zhì)量研究（≥4分），2項(xiàng)為低質(zhì)量研究（<4分），詳見表2。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 BMI降低水平 6項(xiàng)研究（381例患者）報(bào)道了BMI降低情況[3-4，7-9，11]。根據(jù)研究是否為單藥干預(yù)進(jìn)行亞組分析，5項(xiàng)研究（309例患者）為單藥干預(yù)[3-4，8-9，11]，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.84，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，兩組患者BMI降低水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=- 0.08，95%CI（-0.30，0.14），P=0.48]。1項(xiàng)研究（72例患者）為聯(lián)合給藥[7]，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，聯(lián)合給藥組相較二甲雙胍單藥治療組BMI降低情況

顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [SMD=-0.74，95%CI（-1.22，-0.26），P=0.002]，詳見圖2。另外，Kumar P等[6]RCT研究亦提示二甲雙胍與奧利司他分別單藥干預(yù)導(dǎo)致的BMI下降百分比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=1.0）。而朱于堅(jiān)[10]研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組（奧利司他與二甲雙胍聯(lián)合治療）與對(duì)照組（二甲雙胍單藥治療）3個(gè)月干預(yù)后的BMI分別為（27.8±3.9）、（31.1±3.7） kg/m2（P=0.009），提示奧利司他與二甲雙胍聯(lián)合治療降低BMI的效果優(yōu)于二甲雙胍單藥治療，但由于其研究未列出基線數(shù)據(jù)，故未進(jìn)行Meta分析。

2.4.2 體質(zhì)量降低水平 4項(xiàng)研究（274例患者）報(bào)道了體質(zhì)量降低水平[4-5，9，11]。各研究結(jié)果間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.77，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，兩組患者體質(zhì)量降低水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-0.04，95%CI（-0.27，0.20），P=0.76]，詳見圖3。

2.4.3 不良反應(yīng)發(fā)生率 5項(xiàng)研究（295例患者）報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生率[4-6，8-9]，包括輕度腹痛、惡心、燒心、脂肪瀉、胃腸脹氣、胃腸道功能紊亂，各研究結(jié)果間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.18，I 2=36%），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.07，95%CI（0.68，1.68），P=0.78]，詳見圖4。

2.5 敏感性分析

依次剔除1篇文獻(xiàn)并刪除相關(guān)數(shù)據(jù)后再次對(duì)BMI下降水平、體質(zhì)量下降水平及不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行Meta分析，結(jié)果無反轉(zhuǎn)。同時(shí)，改變效應(yīng)模型再次對(duì)上述指標(biāo)進(jìn)行Meta分析，結(jié)果亦無反轉(zhuǎn)，提示本研究結(jié)果較為穩(wěn)定、可靠。

3 討論

奧利司他是一種戊酸十二烷酯類化合物，口服后幾乎不被消化道吸收，可通過共價(jià)結(jié)合脂肪酶的活性部位絲氨酸使脂肪酶失活，阻止食物中的三酰甘油水解及吸收，從而減少脂質(zhì)攝入[12]。在美國，奧利司他的推薦劑量為120 mg，tid，劑量減半可達(dá)到原劑量85%的效果[13]。Sahebkar A等[14]發(fā)表的一項(xiàng)療程為2個(gè)月～3年，劑量為30～360 mg/d的Meta分析表明，奧利司他可在隨訪期間平均降低體質(zhì)量2.21 kg。而2011年的一項(xiàng)平均隨訪時(shí)間為52周的Meta分析結(jié)果則提示，奧利司他可在隨訪期間降低體質(zhì)量5～10 kg[15]。同時(shí)，有研究表明，奧利司他還可能通過改變內(nèi)臟脂肪因子水平、穩(wěn)定全身炎性反應(yīng)[16]，并增加餐前胰高血糖素樣肽1（GLP-1）的分泌[17]，從而調(diào)節(jié)能量與糖脂代謝、抑制食欲，并間接改善胰島素抵抗，達(dá)到減輕體質(zhì)量的作用。

二甲雙胍是糖尿病一線治療用藥，近年來多項(xiàng)研究報(bào)道了其減輕體質(zhì)量的作用并闡述了相關(guān)機(jī)制。糖尿病預(yù)防計(jì)劃（Diabetes prevention program，DPP）[18]結(jié)果表明，1 700 mg/d的二甲雙胍治療在前3年內(nèi)可使患者體質(zhì)量平均下降2.9 kg，并且這種降低體質(zhì)量作用可持續(xù)近8年。研究認(rèn)為，二甲雙胍可能通過改善胰島素抵抗、影響腺苷-磷酸（AMP）依賴的蛋白激酶（AMPK）信號(hào)通路、調(diào)節(jié)神經(jīng)-內(nèi)分泌、改變脂肪細(xì)胞因子水平及提高GLP-1濃度而影響食欲、調(diào)控能量代謝，從而起到降低體質(zhì)量作用[19-22]。

Meta分析結(jié)果提示，兩組患者體質(zhì)量降低效果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而涂傳發(fā)等[7]的研究結(jié)果表明，二者聯(lián)合用藥時(shí)較二甲雙胍單藥治療降低體質(zhì)量效果更強(qiáng)，提示聯(lián)合用藥可能是需要大量降低體質(zhì)量患者的更佳選擇，但該研究納入的研究對(duì)象為肥胖合并多囊卵巢綜合征患者，考慮其較單純性肥胖人群相比存在更為明顯的胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，故該結(jié)論存在一定局限性，需在單純性肥胖人群中進(jìn)一步驗(yàn)證。從兩種藥物的降低體質(zhì)量機(jī)制中可看出，聯(lián)合用藥較二甲雙胍單藥起到更強(qiáng)降低體質(zhì)量效果的機(jī)制可能歸功于二者共同的降低體質(zhì)量機(jī)制，即改善胰島素抵抗、抑制食欲、增加脂肪氧化分解。奧利司他主要通過對(duì)GLP-1、瘦素、脂聯(lián)素濃度的影響間接作用于下丘腦及外周組織，起到抑制食欲及改善胰島素抵抗、增加脂肪氧化的作用，而二甲雙胍則可直接與間接地作用于下丘腦及外周，起到上述作用。二者聯(lián)用時(shí)，可能協(xié)同影響GLP-1、瘦素及脂聯(lián)素濃度，從而強(qiáng)化對(duì)胰島素抵抗的改善及對(duì)食欲的抑制，同時(shí)，奧利司他還可通過抑制消化道脂肪酶減少脂肪吸收，進(jìn)一步增強(qiáng)降低體質(zhì)量作用。

作為減肥藥物，奧利司他的妊娠分級(jí)為B級(jí)，輕度肝腎功能不全者無需調(diào)整劑量[23]，其主要不良反應(yīng)為胃腸道副作用，包括腹痛、腹脹、腹瀉、脂肪便、大便失禁、脂溶性維生素缺乏等，但這些副反應(yīng)較為輕微[24]。亦有文獻(xiàn)報(bào)道奧利司他導(dǎo)致肝功能異常、高草酸尿及草酸鹽腎病的不良反應(yīng)，但發(fā)病率低[25-26]。除此之外，奧利司他曾被認(rèn)為與結(jié)腸癌風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，但英國的一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究未發(fā)現(xiàn)奧利司他與結(jié)腸癌之間的相關(guān)性。其他罕見不良反應(yīng)包括急性胰腺炎、血管炎、陰道炎及抑郁狀態(tài)等，目前均缺乏大型臨床數(shù)據(jù)支持[27]。二甲雙胍作為治療糖尿病的一線用藥，其安全性已得到多項(xiàng)研究證實(shí)。二甲雙胍最常見的副作用包括惡心、腹部絞痛、腹瀉、維生素B12缺乏等消化道副作用，相關(guān)研究表示，這些反應(yīng)在開始治療和服用2 000 mg/d以上劑量時(shí)易出現(xiàn)，但程度多輕微。二甲雙胍相關(guān)性乳酸酸中毒（MALA）是最嚴(yán)重副作用，但其為罕見不良反應(yīng)。美國糖尿病協(xié)會(huì)推薦將腎小球率過濾（GFR）<45 mL/（min·1.73 m2）作為二甲雙胍停用標(biāo)準(zhǔn)。二甲雙胍導(dǎo)致的肝功能受損十分罕見[21]。本研究所納入文獻(xiàn)僅報(bào)道了輕度腹痛、惡心、胃腸脹氣、胃腸道功能紊亂等胃腸道不良反應(yīng)，Meta分析結(jié)果提示，兩組患者發(fā)生胃腸道副作用的RR無顯著差異。綜上所述，可認(rèn)為奧利司他及二甲雙胍應(yīng)用于降低體質(zhì)量時(shí)均有較高安全性。

本研究存在以下局限性：（1）受語言限制，僅納入中、英文發(fā)表的文獻(xiàn)，未納入其他語種發(fā)表的文獻(xiàn)；（2）納入研究中，5項(xiàng)研究未使用盲法，而4項(xiàng)研究未對(duì)盲法進(jìn)行描述，故存在選擇偏倚風(fēng)險(xiǎn)；（3）采用差值作為結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行合并時(shí)，存在一定統(tǒng)計(jì)學(xué)偏倚；（4）符合納入條件的研究數(shù)量較少、樣本量較小、療程較短。故本研究對(duì)臨床有一定的指導(dǎo)意義，但仍需更多大樣本、多中心、高質(zhì)量、長療程的“頭對(duì)頭”RCT研究進(jìn)一步更新及驗(yàn)證結(jié)論。

綜上所述，二甲雙胍與奧利司他均有較好的降低體質(zhì)量作用，二者單獨(dú)應(yīng)用時(shí)效果相當(dāng)，聯(lián)合使用可使體質(zhì)量降低更明顯。兩種藥物的主要不良反應(yīng)均為胃腸道不適，且二者胃腸道安全性無明顯差異，故上述兩種藥物均具有安全、有效、溫和地降低體質(zhì)量效果，可在臨床推廣應(yīng)用。但由于本文存在一定局限性，故研究結(jié)論仍需更多研究進(jìn)一步支持。

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（收稿日期：2017-08-27 修回日期：2018-01-08）

（編輯：劉明偉）