何子劍　詹瑩　邵華　于鋒

中圖分類號 R969.1 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）02-0210-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.02.16

摘 要 目的：為臨床藥動學采樣點優(yōu)化研究提供參考。方法：以“貝葉斯估計”“貝葉斯反饋法”“有限采樣”“優(yōu)化采樣”“稀疏采樣”“最小采樣”和“Bayesian estimate（s）”“Bayesian estimator（s）”“Bayesian analysis”“Limited sampling”“Optimal sampling”“Sparse sampling”“Minimal sampling”等為檢索詞，組合查詢2011年1月-2016年6月在中國知網(wǎng)、萬方、維普和PubMed、Medline、ScienceDirect等數(shù)據(jù)庫中有關藥動學采樣點優(yōu)化研究方面的文獻，并對其進行系統(tǒng)分析與評價。結果：最終納入中文文獻1篇、英文文獻13篇。有關臨床藥動學采樣點優(yōu)化研究方面的藥物，主要集中在免疫抑制劑、抗病毒藥物、抗菌藥物和兒童個體化用藥等領域。目前，關于臨床藥動學優(yōu)化采樣策略的研究方法國內(nèi)仍較多采用多元線性回歸法（MLR），國外已廣泛應用最大后驗貝葉斯法（MAPB）。MLR方程簡便易用，但對采樣點要求十分嚴格；MAPB法可應用較少采樣點完成，且對采樣時間要求少，更適于臨床實踐，但需要應用專業(yè)軟件完成。兩種方法精密度和準確度大致相同。優(yōu)化采樣策略的研究方法差異較大，但均包含獲取先驗信息、確定參考值、優(yōu)化采樣點、驗證預測能力4個步驟。結論：MAPB法結果準確、可靠，且對采樣點要求更少，更符合臨床實踐需要，適用于臨床藥動學優(yōu)化采樣研究。

關鍵詞 最大后驗貝葉斯法；多元線性回歸法；優(yōu)化采樣策略；治療藥物監(jiān)測；藥動學；群體藥動學

ABSTRACT OBJECTIVE： To provide reference for the study of optimal sampling points in clinical pharmacokinetics. METHODS： The literatures about optimal sampling points in clinical pharmacokinetics were searched from CNKI， Wanfang database， VIP， PubMed， Medline， ScienceDirect and other databases during Jan. 2011-Jun. 2016 using “Bayesian estimate（s）”“Bayesian estimator（s）”“Bayesian analysis”“Limited”“Optimal”“Sparse”“Minimal sampling” as retrieval words. The systematic analysis and evaluation were conducted. RESULTS： A total of 1 Chinese literature and 13 English literatures were involved respectively. The drugs they focused on were mainly immunosuppressive agents，antiviral drugs， antibiotics， pediatric individualized medication， etc. Multiple linear regression （MLR） was still the most widely used method in China，while maximum a posteriori Bayesian （MAPB） method was more popular in foreign studies. MLR equation was simple and easy to use， but the sampling was very strict. MAPB method could be completed with less sampling points and sampling time； it was more suitable for clinical practice， but needed professional software. The precision and accuracy of the two methods were similar. The research methods of optimal sampling strategy were quite different but all included 4 steps as prior information ganining， reference value determination， sampling point optimization， prediction capability verification. CONCLUSIONS： MAPB method requires less sampling points and it results are relatively accurate and reliable. It is more suitable for clinical practice and optimal sampling study of clinical pharmacokinetics.

KEYWORDS Maximum a posteriori Bayesian； Multiple linear regression； Optimal sampling strategy； Therapeutic drug monitoring； Pharmacokinetics； Population pharmacokinetics

隨著藥動學（PK）研究的逐步深入，特別是臨床藥理學的發(fā)展，治療藥物監(jiān)測（TDM）越來越多地應用群體藥動學（PPK）模型，即將日常收集的患者血藥濃度信息按照PPK研究方法建模，然后依據(jù)模型計算個體PK參數(shù)，并預測患者給藥后的血藥濃度，再根據(jù)TDM得到患者的實際血藥濃度值，調(diào)整給藥劑量和頻次使血藥濃度位于目標范圍內(nèi)，從而達到精準治療的目的。目前，TDM已在多種藥物治療中開展，包括免疫抑制劑[1-2]、抗腫瘤藥物[3]和抗菌藥物[4-5]等。

通過TDM對患者的治療藥物進行劑量制訂和調(diào)整，通常需要估算1個或多個PK參數(shù)，由此確定藥物的暴露量，再據(jù)此調(diào)整藥物的用法用量。由于大多數(shù)藥物的暴露量無法直接測得，因此需要選取與其相關性良好的指標，谷濃度即是其一[1]。然而，單一谷濃度點的個體差異性較大，僅通過谷濃度確定治療窗、調(diào)整給藥方案的方法逐漸受到質(zhì)疑。與選取單一谷濃度為監(jiān)測指標的方法相比，選取多個采樣點為指標可顯著減少藥物治療不當情況的發(fā)生[6]。近年來，越來越多的學者認為，藥-時曲線下面積（AUC）與療效和毒性反應的相關性顯著高于谷濃度，選擇AUC作為監(jiān)測指標能更好地反映藥物治療方案是否合理[7-8]。AUC代表藥物在人體中被吸收利用的程度，可通過藥-時曲線積分或梯形法（Trap）計算而得，用來表示藥物的暴露量[9]；而測定穩(wěn)態(tài)時的AUC，可以更好地指導臨床合理用藥。

按AUC的傳統(tǒng)計算方法，通常需要采集多個時間點的血樣，患者往往難以接受。因此，在確保測量結果準確的前提下，限制采樣點數(shù)量具有重要的倫理學、經(jīng)濟學和臨床意義。而PPK以最大后驗貝葉斯法（MAPB）為理論基礎，可以充分利用稀疏、離散的數(shù)據(jù)進行建模分析，對單個患者采樣次數(shù)要求較少[3，5]。美國FDA《群體藥動學指導原則》中也指出，PPK模型的建立可通過單個谷濃度值、多個谷濃度值以及多個血藥濃度點（通常為1～6個）進行[10]。應用PPK模型進行采樣點優(yōu)化，可將原本需要密集采樣的PK研究大大優(yōu)化，通過極少的采樣點獲得較為準確的AUC值，尤其適于臨床TDM實踐。本研究擬通過檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普和PubMed、Medline、ScienceDirect等數(shù)據(jù)庫，統(tǒng)計2011年1月1日-2016年6月30日發(fā)表的臨床PK優(yōu)化采樣研究文獻并分析、比較，為后續(xù)研究提供參考。

1 研究方法

1.1 檢索策略

（1）中文數(shù)據(jù)庫：中國知網(wǎng)、萬方、維普等；檢索詞：“貝葉斯估計”“貝葉斯反饋法”“有限采樣”“優(yōu)化采樣”“稀疏采樣”“最小采樣”，單獨或組合在“標題”“關鍵詞”“摘要”中檢索。（2）英文數(shù)據(jù)庫：PubMed、Medline、ScienceDirect等；檢索詞：“Bayesian estimate（s）”“Bayesian estimator（s）”“Bayesian analysis”“Limited sampling”“Optimal sampling”“Sparse sampling”“Minimal sampling”，單獨或組合在“標題”“關鍵詞”“摘要”中檢索。（3）學科范圍限定：醫(yī)學、藥學。（4）檢索時間限定：2011年1月1日-2016年6月30日。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 ①研究內(nèi)容為優(yōu)化采樣策略（OSS）；②血藥濃度數(shù)據(jù)來源于患者或臨床試驗受試者；③研究的藥物為目前已上市或擬上市藥物；④藥物濃度數(shù)據(jù)來自血漿或全血樣本。

1.2.2 排除標準 ①僅包含貝葉斯分析，未進行優(yōu)化采樣；②數(shù)據(jù)由計算機模擬產(chǎn)生；③優(yōu)化采樣采用多元線性回歸法（MLR）；④藥物濃度數(shù)據(jù)來源于血漿或全血以外的其他體液；⑤研究對象并非藥物，而是臨床檢驗或其他。

1.3 分析方法

記錄每篇文獻所研究的藥物、優(yōu)化軟件、建?；颊呃龜?shù)、PPK模型構建方法、采樣點優(yōu)化方法、預測能力評價指標、OSS驗證方法，并由檢索得到的文獻總結出OSS的必備步驟。筆者進行系統(tǒng)評價時，由于不同研究的方法差異較大，建模軟件、研究藥物與目標人群也存在較大差異，未能采用統(tǒng)一的統(tǒng)計學方法進行比較，故未進行Meta分析。

2 結果

經(jīng)初步檢索，共得到中文文獻17篇、英文文獻67篇；進一步按照“1.2”項下納入與排除標準進行篩選，最終納入中文文獻1篇、英文文獻13篇；再按照OSS研究步驟對文獻進行分析。OSS研究通常包含4個步驟，即獲取先驗信息、確定參考值、優(yōu)化采樣點、驗證預測能力，檢索結果見表1（注：“PPK分析方法”項下，MEM表示非線性混合效應模型法，ITSB表示迭代兩步貝葉斯分析法；“參考值計算方法”項下，BFS表示貝葉斯全抽樣法，MC表示蒙特卡羅模擬法；“預測能力評價指標”項下，RMSE表示均方根誤差，PE表示相對誤差，MPE表示平均相對誤差，AE表示相對誤差絕對值，MAE表示平均相對誤差絕對值，R2表示判定系數(shù)）。

2.1 OSS模型的構建方法

醫(yī)院藥學研究常常受到倫理學和受試者病理、生理狀態(tài)等因素的制約，很難像普通PK研究一樣可以通過密集采樣來進行PK參數(shù)的估算。對于臨床實踐而言，如何應用較少的采樣點獲得準確的PK參數(shù)顯得至關重要[20]。通過檢索文獻，筆者發(fā)現(xiàn)目前的OSS研究多采用MLR法和MAPB法，國內(nèi)研究普遍采用MLR法，該檢索條件下僅有1篇MAPB法研究[18]納入分析，而國外研究則廣泛采用MAPB法。下面將分別進行介紹。

2.1.1 MLR法 MLR法是估算藥物PK參數(shù)或藥物暴露量的經(jīng)典方法。該方法需要按照傳統(tǒng)PK研究方法對患者進行密集采樣，通常采集8～12個點[18]。將上述各點血藥濃度應用Trap法計算出實測AUC（Observed AUC），再按照MLR方程得到估算AUC（Estimated AUC），并比較兩者是否一致。MLR方程[21]可表示如下：

AUC=A0+A1×c1+A2×c2……+An×cn

式中，A0是Y軸截距，cn是tn時間點對應的血藥濃度，An是MLR的相關系數(shù)。

采用MLR法的優(yōu)勢在于方程簡便易用，不需要復雜的數(shù)學建模方法，而且易于理解，僅需通過利用簡單的統(tǒng)計軟件即可完成分析。但是該方法也存在一定的不足，就是只能嚴格按照事先設計的采樣方案加以應用，在臨床實踐過程中，若患者因為各種原因缺失任何一個采樣點，那么該方法建立的回歸方程和先驗數(shù)據(jù)都將失效，故靈活性較差。

2.1.2 MAPB法 近年來，MAPB法越來越多地被應用于估算藥物的PK參數(shù)，由表1檢索結果可知，國外研究已廣泛采用這一方法。該方法基于貝葉斯定理，即先驗信息與觀察值之間存在必然聯(lián)系。MAPB法中的先驗信息，是指與目標人群相似的PPK參數(shù)分布，通常包含均值、方差、協(xié)方差等信息；觀察值是指目標患者的血藥濃度及其他個體信息，如年齡、體質(zhì)量、肌酐清除率等。其目標函數(shù)值可用方程表示如下：

OBJ=[∑][i=1][n][（cobs，i-cpt，i）2

SD2cobs，i] +[∑][j=1][m][（Ppop，i-Ppt，i）2

SD2Ppop，i]

式中，OBJ代表目標函數(shù)值，即評判模型擬合效果的標尺；n代表血漿樣品數(shù)量；m代表參數(shù)的數(shù)量；Ppop和Ppt分別代表PPK參數(shù)和個體PK參數(shù)；cobs表示實測血漿藥物濃度；cpt表示預測濃度；SD2Ppop表示PPK模型估算參數(shù)的方差；SD2cobs表示血藥濃度觀察值的方差。該方法的總殘差由以下3個部分組成[10]：①PK模型設定誤差；②給藥劑量、給藥時間、采樣時間誤差；③測量誤差。通常，假定PK模型誤差小至可忽略不計，同時通過嚴格控制給藥和采樣時間以減小誤差，因此誤差主要來源于測量、分析及失誤。

采用MAPB法的主要優(yōu)點在于藥物的PK參數(shù)可通過任意時間點、任意數(shù)量的血樣進行估算[18]。該方法估算準確度主要與采血時間點和數(shù)量多少有關，所有先驗信息都可加入方程。相比MLR法，MAPB法對數(shù)據(jù)的利用度更高。該方法的缺點是對數(shù)學及統(tǒng)計學基礎要求較高，進行研究需要應用專業(yè)的PPK軟件，需要學習一定的編程語言。

MLR法與MAPB法建立OSS擬合AUC的精密度和準確度較為接近。有研究指出，MAPB法較MLR法更具靈活性，即使患者漏采1次血樣或采樣時間與原定時間差別較大，都不會對擬合結果產(chǎn)生顯著影響[18]，因此更利于臨床操作實施。目前，國內(nèi)與藥物PK相關的OSS研究仍多采用MLR法，不過MAPB法也逐步得到了應用。

2.2 獲取先驗分布

先驗分布是PPK模型的重要組成部分，通常是由觀察結果或實驗數(shù)據(jù)組成的數(shù)據(jù)集，包含患者的基本信息（如年齡、體質(zhì)量、肌酐清除率等），以及1個或多個時間點對應的血藥濃度。PPK模型研究方法通常分為兩種：參數(shù)法和非參數(shù)法。參數(shù)法假定PPK參數(shù)有特定分布，通常呈正態(tài)分布或對數(shù)正態(tài)分布；非參數(shù)法則無需作假設。OSS通常由以下幾種較為明確的方法進行PPK模型建立：（1）標準兩步法（STS）；（2）MEM；（3）ITSB；（4）非參數(shù)最大期望值法（NPEM）[3]。

2.3 確定參考值

為了評估模型的預測性能，需要確定特定的PK參考值。參考值的計算方法通常有以下幾種：Trap法、BFS法、非線性最小二乘回歸估算法（NLR）、MC法。

大部分研究均以AUC作為PK參考值[7-8]，根據(jù)各采樣點對應的血藥濃度值，用Trap法即可計算出參考AUC。如果研究關注AUC之外的其他參數(shù)（如清除率）[10]，那么Trap法便不再適用，通?？刹捎昧硗?種方法。BFS法[6]、NLR法[22]均假設其結果與實測值十分接近，若模型擬合值與實測值差距過大，那么模型預測結果的偏差也會很大。MC法可以作為一種評估模型預測性能的方法[22]，按照PPK模型隨機抽樣產(chǎn)生虛擬患者，以此模擬出足夠的樣本量來表現(xiàn)整體分布情況。在這些虛擬患者中，給藥劑量和藥-時曲線都可以模擬產(chǎn)生。這些患者的PK參數(shù)確切可知，并且可以作為較少樣本量時MAPB法的參考值。

2.4 確定優(yōu)化采樣點

應用優(yōu)化的采樣點估算個體PK參數(shù)時，結果可能會不完全精確。為了提高估算的精度，通常可采用OSS的方法來進行采樣點的選擇。文獻中較常采用的方法有D優(yōu)化法[10]、ED優(yōu)化法和全部組合測驗方法[3]。OSS的理念如下：特定采樣時間點對于某一PK參數(shù)的影響遠大于其他時間點。不同采樣點對于預測結果的影響程度，可通過Fisher信息判斷，它表示觀測數(shù)據(jù)蘊含的信息量[23]，反映對參數(shù)估算的準確程度。Fisher信息越大，對參數(shù)估算的準確度越高，即代表了越多的信息量。在OSS中，F(xiàn)isher信息是采樣時間對應的1個或多個PK參數(shù)的信息量。D優(yōu)化法中使用了Fisher信息矩陣（FIM），可通過下式確定：FIM=[PTR-1P]（式中，P表示Jacobian矩陣，PT是Jacobian矩陣的轉置，R-1是測量誤差的方差矩陣）。令c（P*，tm）表示在tm時P*參數(shù)下的血藥濃度值，那么Jacobian矩陣可表示成N×N的形式[24]：

R矩陣中，Vari表示測量誤差i的方差值；P矩陣中，?是偏微分的符號，相當于加號或減號，屬于這一矩陣的計算方法，它并沒有生理或藥理上的意義，只是一種運算。

由于Jacobian矩陣必須是矩形矩陣，由行列式組成，故該方法要求采樣點的數(shù)量不能多于參數(shù)的數(shù)量。例如，D優(yōu)化法用于有2個參數(shù)（清除率和表觀分布容積）的一房室模型，最多只能有2個采樣點；當采樣點超過參數(shù)個數(shù)時，會出現(xiàn)重復的采樣點。

D優(yōu)化法的采樣點選擇會受到諸多限制，不同的先驗信息可能會產(chǎn)生不同的優(yōu)化結果[25]。由于通常研究時輸入的優(yōu)化初始值為PPK模型均值，這一初始值的準確程度將對優(yōu)化結果產(chǎn)生很大影響。ED優(yōu)化法與D優(yōu)化法類似，都是利用FIM進行優(yōu)化，ED優(yōu)化法可克服D優(yōu)化法必須明確先驗參數(shù)分布的限制[21]，但計算方法更復雜，實際應用較少。

另一種確定優(yōu)化采樣點的方法是全部組合測驗方法，具體做法是：將每一種可能的優(yōu)化采樣點排列組合全部列出，分別建模比較，這種方法通常需要由臨床研究或MC模擬試驗設計取得的大量數(shù)據(jù)來完成。預測表現(xiàn)最佳的采樣點組合即為最佳采樣策略。然而，事實上這并不是真正的最優(yōu)化，因為參與優(yōu)化的時間點受到試驗設計的限制。例如，研究設定每小時采樣1次，那么OSS只能在這些采樣點中選取1個或多個進行組合優(yōu)化。

上述兩種采樣方法都需要建立群體模型，可對所有參數(shù)或部分參數(shù)進行優(yōu)化，不同點在于：D優(yōu)化法對于采樣點個數(shù)有限制，全部組合測驗方法則沒有限制。

2.5 驗證預測能力

表1中所列文獻共提及了6種反應預測能力的評價指標：R2、PE、AE、MPE、MAE、RMSE。為了便于解釋和比較，通常以相對值表示，分別可用以下公式表示：

上述公式中，N表示預測個數(shù)，Pi表示個體參數(shù)預測值，Ri表示個體參數(shù)真實值。

表1研究中的模型驗證方法主要包括外部驗證法和內(nèi)部驗證法兩種。外部驗證法采用單獨的驗證組比較密集采樣與優(yōu)化采樣的參數(shù)結果，結合上述預測指標進行預測表現(xiàn)評價。若使用D優(yōu)化法[15]確定優(yōu)化采樣點，樣本應由單獨的患者組別采取，不應在同一批患者中分出部分數(shù)據(jù)作為外部驗證數(shù)據(jù)，然后應用MAPB法估算PK參數(shù)。內(nèi)部驗證法通過重新采樣，比較建模組與驗證組各均值及置信區(qū)間，若驗證組均值位于建模組置信區(qū)間內(nèi)，通常認為模型擬合能力較好。內(nèi)部驗證法常用的方法包括重采樣法[16，18-19]、交叉檢驗法[4，11，13]等。內(nèi)部驗證法對患者數(shù)據(jù)利用更為高效，每個患者的數(shù)據(jù)均用于建模，同時對其進行驗證。

MC法是進行模型驗證的另一個有效手段，通過對PK參數(shù)分布進行模擬，可精確重現(xiàn)目標群體，部分文獻[10，14，16]采用了這種方法。隨著模擬患者的增加，這一數(shù)據(jù)集可以重現(xiàn)整個分布。若假設正確，模擬結果與優(yōu)化采樣結果比較應無統(tǒng)計學差異。

3 討論

為了方便讀者查閱比較，表1中列出了近年來應用MAPB法進行采樣點優(yōu)化的典型案例。目前，MAPB法主要應用于免疫抑制劑（如他克莫司[2]、環(huán)孢素[8，11]）、抗病毒藥物（如更昔洛韋/纈更昔洛韋[7]、阿巴卡韋等[16]）、抗菌藥物（如阿尼芬凈等[13]）及兒童個體化用藥（如氯胺酮在兒科的應用[10]）的TDM中。這些藥物大多具有治療窗窄、需要個體化用藥、密集采樣較難執(zhí)行等特點。應用優(yōu)化采樣法可以顯著減少患者痛苦、增加依從性、降低治療成本。除了用于TDM領域外，OSS還應用在基因多態(tài)性表型測定[26]、藥物相互作用評價[27]、造影劑清除率測定[28]、生物等效性評價[29]等領域。

PK參數(shù)的先驗分布是PPK模型的必備部分，其可靠性將直接影響OSS結果的準確性。若模型假設的PK參數(shù)分布與群體的真實分布差距較大，那么應用MAPB法將會產(chǎn)生較大的偏差。NONMEM是建立OSS群體模型最常用的軟件，因此MEM也成為應用最廣泛的方法，該方法在稀疏數(shù)據(jù)和密集數(shù)據(jù)上均有良好的表現(xiàn)。已有文獻對有限采樣策略的準確性展開探討[30]，但偏差有多大仍不太清楚，可以作為一個課題進行深入研究。

用于MAPB法估算的參考值通常需要通過可靠的方法確定，無論是采用外部驗證法還是內(nèi)部驗證法，產(chǎn)生的所有估算值均應盡可能接近真實值。BFS法應用較廣，隨著樣本量的增加其精確度也會隨之增加。Trap法用于估算AUC，在以AUC為單一優(yōu)化參數(shù)的研究中常用于計算參考值。也有部分研究[9]的參考值建立在先前優(yōu)化采樣研究的基礎上，此時應評估參考模型研究群體和自身研究群體的一致性，否則必然會存在偏差。

表1文獻中使用了兩種方法優(yōu)化采樣點。D優(yōu)化法所保留的時間點可能是最具統(tǒng)計學信息，即Fisher信息的，但對于單一PK參數(shù)而言，因其僅考慮時間點所含統(tǒng)計信息量的豐富程度，并不一定是預測表現(xiàn)最好的；BFS法檢測所有采樣時間點組合的預測效果，該方法受限于預設的采樣點，同時其優(yōu)化結果受到預測指標的影響。

OSS驗證是優(yōu)化方法的重要組成部分。外部驗證法是用一個單獨的驗證組進行外部驗證，部分研究會采用這種方法。該方法需要保證驗證組患者的構成與OSS模型患者類似。除了外部驗證法外，當數(shù)據(jù)量充足時，重采樣法也可用于采樣策略的驗證。同時，若患者數(shù)據(jù)有限，僅能建立PPK模型時，可采用MC進行驗證。這些方法在表1所列文獻中均有應用。

4 結語

MAPB法是一種精確、通用、靈活的方法，其預測表現(xiàn)與MLR法類似。目前國內(nèi)應用較多的是MLR法。相比較而言，MAPB法的原理較難理解，同時需要采用NONMEM等軟件進行操作，難度較大，但其對采樣點要求更少，從臨床實際應用的角度來看，該方法顯然更符合臨床實踐需要。本研究通過對近年來的OSS研究進行檢索總結，希望為后續(xù)相關研究提供借鑒。文中涉及較多統(tǒng)計學與數(shù)學建模方面的概念、理論未能全面闡述，希望今后會有更多的醫(yī)院藥學工作者投入到定量藥理學的研究領域，將藥學知識服務于臨床。

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（收稿日期：2017-02-07 修回日期：2017-07-20）

（編輯：楊小軍）