劉夢昭，劉長山

（天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院兒科，天津300211）

支氣管哮喘（簡稱哮喘）是兒童期常見的慢性氣道疾病，患病率在全球范圍內(nèi)呈現(xiàn)持續(xù)增長趨勢。哮喘是以慢性氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性為特征的異質(zhì)性疾病，病生理學(xué)特征是可逆性的氣流受限[1]。哮喘患兒80%伴發(fā)過敏性鼻炎等過敏性疾病，而過敏性鼻炎的發(fā)病率也呈現(xiàn)逐年增長趨勢。目前，針對哮喘和過敏性鼻炎的治療，除常規(guī)應(yīng)用藥物外還有變應(yīng)原免疫治療。變應(yīng)原免疫治療（allergen immunotherapy，AIT） 主要分為皮下免疫治療（subcutaneous immunotherapy,SCIT）和舌下免疫治療（sublingual immunotherapy，SLIT）。本文旨在回顧性觀察分析粉塵螨滴劑SLIT哮喘伴過敏性鼻炎患兒的臨床療效及安全性。

1 資料和方法

1.1 臨床資料 2012年1月-2017年10月在天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院兒科哮喘專病門診進行粉塵螨滴劑SLIT的哮喘伴過敏性鼻炎患兒72例，男54例，女17例，年齡4～15歲。根據(jù)接受SLIT療程分為1年組、2年組和3年組，1年組35例，男28例，女 7例，年齡（5.8±2.2）歲，2年組 28例，男 19例，女9例，年齡（5.5±2.3）歲，3年組 9例，男 8例，女1例，年齡（6.2±2.0）歲。所有入組患兒均符合哮喘[1]和過敏性鼻炎[2]診斷。在接受粉塵螨SLIT治療期間正常使用指南推薦藥物治療。納入標準：（1）輕度到中度非急性發(fā)作哮喘患兒；（2）血清特異性過敏原粉塵螨陽性（s-IgE 等級＞2級,濃度＞0.7 kua/L，）和/或粉塵螨皮膚點刺試驗陽性；（3）近4周未因哮喘急性發(fā)作住院；（4）未接受過免疫治療；（5）近期未進行口腔手術(shù)或口腔受損；（6）依從性好，能配合進行過敏原、激發(fā)試驗及SLIT者。排除標準：（1）近4周有哮喘急性重度發(fā)作或因哮喘住院；（2）近2周應(yīng)用β受體激動劑治療；（3）嚴重的免疫系統(tǒng)紊亂，嚴重的循環(huán)系統(tǒng)疾病、腫瘤性疾病、慢性炎癥；（4）不能堅持配合SLIT。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 采用浙江我武生物科技股份有限公司生產(chǎn)的粉塵螨滴劑，商品名為暢迪，該制劑為無色至微黃色澄明液體，主要成份是粉塵螨代謝培養(yǎng)基生理鹽水浸出液。分為粉塵螨1號、2號、3號、4號。應(yīng)用方法為，前期3周服用遞增劑量，即用1～3號，每日晨起1次，第1周用1號（粉塵螨滴劑總蛋白濃度為1 μg/mL），第2周用2號（總蛋白濃度為10 μg/mL），第3周用3號（總蛋白濃度為100μg/mL）。1、2、3 號每周 7 d，每日晨起依次為 1、2、3、4、6、8、10滴，每滴40 μL；第4周至療程結(jié)束應(yīng)用維持劑量，即服用4號（總蛋白濃度333 μg/mL），每日晨起1次，每次3滴，每滴40 μL[3]。每次應(yīng)用需舌下含服1～3 min后吞咽。

1.2.2 檢測方法 （1）血清過敏原檢測：應(yīng)用全自動熒光免疫分析儀Phadia 100檢測儀，采用瑞典法瑪西亞公司研制的UniCAP全自動體外診斷系統(tǒng)進行血清檢測。（2）皮膚點刺試驗：以變應(yīng)原風團直徑／組胺直徑或皮膚指數(shù)（SI）進行點刺結(jié)果判斷。SI分別測量變應(yīng)原和組胺風團最大徑和最小徑，計算兩者風團的平均直徑。SI：+為 0.3≤SI＜0.5，++為 0.5≤SI＜1.0，+++為 1.0≤SI＜2.0，++++為≥2.0。點刺液為浙江我武生物科技股份有限公司提供。

1.2.3 療效評估方法 （1）哮喘癥狀評分（ASS）[4]：見表1。（2）鼻炎癥狀評分(RSS)[4]：總分4分。無癥狀：0分；輕度癥狀（癥狀輕微，易于忍受）：1分；中度癥狀（癥狀明顯，令人厭煩，但可以忍受）：2分；重度癥狀（癥狀不能忍受，影響日常生活和/或睡眠）：3分。如伴有眼癢/異物感/眼紅、流淚多加1分。（3）總癥狀評分(TSS)：最高12分。哮喘癥狀評分和鼻炎癥狀評分的總和。（4）藥物使用評分[4]：總分11分。根據(jù)患兒病情需要可聯(lián)合使用以下藥物，使用抗組胺藥、白三烯受體拮抗劑、β2受體激動劑各占1分，吸入或鼻用糖皮質(zhì)激素2分，應(yīng)用吸入性糖皮質(zhì)激素（ICS）或ICS聯(lián)合長效β2受體激動劑（LABA）3分，口服糖皮質(zhì)激素3分。（5）視覺模擬評分（visual analogue scale score,VAS評分）：方法是使用一把10 cm長的標尺，一面標有10個刻度，2端分別為“0”分和“10”分，10分代表最大程度的不適，0分代表無癥狀。使用時將刻度面背向患兒，讓患兒或患兒家屬在標尺上指出代表自己癥狀程度的位置，醫(yī)師根據(jù)患兒指出位置評出分數(shù)。

表1 哮喘癥狀評分Tab 1 Asthma symptom score

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 24.0對數(shù)據(jù)進行分析，數(shù)據(jù)采用表示，由于治療前后各組數(shù)據(jù)均不符合正態(tài)分布，組內(nèi)采用Wilcoxon秩和檢驗進行分析，組間差值不符合正態(tài)分布，采用Kruskal-Wallis檢驗和Mann-whiteney秩和檢驗，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線期 3組患兒之間哮喘癥狀、鼻炎癥狀、總癥狀評分、藥物使用評分、鼻炎和哮喘VAS評分之間未見顯著差異（P＞0.05），表 2～3。

表2 3組患兒治療前后哮喘和鼻炎癥狀評分（分）Tab 2 Symptom scores of asthma and rhinitis in three groups before and after treatment

2.2 治療后3組患兒哮喘癥狀、鼻炎癥狀、總癥狀評分 較治療前均得到顯著改善（P＜0.05，表2～3）。

表3 3組患兒治療前后總癥狀評分Tab 3 Totalsymptomscoresinthreegroupsbeforeandaftertreatment

2.3 治療后3組患兒藥物使用評分 較治療前得到顯著改善（（P＜0.05），治療后各組間藥物使用評分存在顯著差異（P=0.004），治療2年組藥物使用評分顯著低于治療1年組（P=0.04），治療3年組藥物使用評分顯著低于治療1年組（P=0.017），治療2年組與治療3年組之間藥物使用評分減少未見差異（P=0.389，表 4）。

表4 3組患兒治療前后藥物使用評分Tab 4 Medication scores in three groups before and after treatment

2.4 3組患兒治療后哮喘和鼻炎VAS評分 較治療前得到顯著改善。治療后3組患兒之間哮喘癥狀、鼻炎癥狀、總癥狀評分、鼻炎和哮喘VAS評分之間未發(fā)現(xiàn)顯著差異（P＞0.05，表 2～5）。

表5 3組患兒治療前后哮喘和鼻炎VAS評分（分）Tab 5 VAS scores of asthma and rhinitis in three groups before and after treatment

2.5 不良反應(yīng) 在各治療組中未發(fā)現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)，輕微不良反應(yīng)如口唇麻木、口腔腫脹、胃腸道反應(yīng)等未見，僅在2年組中有1例患兒訴用藥后易困倦，占全部72例的1.4%。

3 討論

過敏性疾病的患病率呈現(xiàn)逐年上升趨勢，在我國1990-2010年進行的哮喘流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)20年間哮喘患病上升了1.77倍[5]。天津市于1990年及2000年2次進行兒童哮喘患病率流行病學(xué)調(diào)查，10年間患病率上升了81.71%[6]。2000年后的第3次流行病學(xué)調(diào)查，顯示兒童哮喘患病率為2.87%，20年間增長了2.39倍[7]。世界衛(wèi)生組織預(yù)測在未來的10年新增診斷哮喘的人數(shù)將達1億。高達40%的過敏性鼻炎患者也有哮喘，大多數(shù)哮喘患者也有過敏性鼻炎。與僅有哮喘的患者相比，哮喘合并過敏性鼻炎的患者哮喘相關(guān)住院率高出約2倍[8]。由于藥物治療僅能緩解哮喘癥狀，不能改變疾病的自然進程。AIT是唯一可能影響過敏性疾病自然進程的治療措施，可以預(yù)防過敏性鼻炎患者發(fā)生哮喘、預(yù)防新的過敏的產(chǎn)生以及誘導(dǎo)機體對特異變應(yīng)原免疫耐受[9]。SLIT由于其操作簡單，安全性較好，越來越受到人們青睞。在2009年，世界衛(wèi)生組織關(guān)于SLIT文中指出其對于兒童過敏性鼻炎及哮喘治療是有效的。世界變態(tài)反應(yīng)組織在2013年的更新表明盡管過敏原不同，SLIT治療哮喘過敏性鼻炎是有臨床療效的[10]。2017年的全球哮喘防治創(chuàng)議（GINA）指南更新指出在成人對屋塵螨過敏的過敏性鼻炎患者盡管應(yīng)用ICS治療仍有急性加重，F(xiàn)EV1占預(yù)計值70%以上者，考慮增加SLIT治療[11]。在兒童時期主要的過敏性疾病中，最常見的吸入性過敏原是粉塵螨和屋塵螨[12]。

歐洲過敏和臨床免疫學(xué)會（EAACI）指南推薦將健康相關(guān)生活質(zhì)量（HRQol）作為SLIT的臨床結(jié)果之一[13]。本研究根據(jù)患兒接受粉塵螨SLIT的療程分為3組，經(jīng)過隨訪分析發(fā)現(xiàn)3組患兒治療前后哮喘癥狀、鼻炎癥狀、藥物使用及鼻炎和哮喘VAS評分得到明顯的改善，患兒的生活質(zhì)量均得到改善。各組之間治療前后哮喘癥狀、鼻炎癥狀、總癥狀、哮喘和鼻炎VAS評分之間未見顯著差異（P＜0.05），Calamita等[14]對6項研究(254名患者）進行Meta分析結(jié)果顯示SLIT有明顯改善藥物評分傾向。本研究各組藥物使用評分均較治療前得到顯著改善，與上述結(jié)論相同。3年組和2年組藥物使用評分低于1年組，2年組和3年組之間藥物使用評分未見顯著差異（P=0.389）。3年組中有2名患兒已停用吸入藥物治療。各組患兒過敏性鼻炎癥狀較治療前均有明顯改善，部分患兒仍有少許癥狀，主要表現(xiàn)為流涕和鼻塞，多出現(xiàn)在季節(jié)交替和天氣變化時，并未影響患兒學(xué)習和日常生活。在接受粉塵螨SLIT治療期間1年組中有1例患兒出現(xiàn)哮喘急性中度發(fā)作，因“上呼吸道感染”誘發(fā)，應(yīng)用緩解藥物治療后好轉(zhuǎn)。2年組和3年組患兒未出現(xiàn)哮喘急性發(fā)作。VAS是基于精神物理學(xué)和生理學(xué)方面研究人體對生理現(xiàn)象和疾病痛苦的感性指標，能夠?qū)⒅鞴俑杏X與客觀表現(xiàn)更好地聯(lián)系起來。Karakoc-Aydiner等[4]發(fā)現(xiàn)SLIT治療3年后患兒哮喘和鼻炎的VAS評分均得到顯著改善。本研究中各組患兒治療后哮喘和鼻炎VAS評分均得到顯著改善，與上述結(jié)論相同。在不同治療組之間哮喘和鼻炎VAS評分之間未發(fā)現(xiàn)存在差異。粉塵螨SLIT常見不良反應(yīng)為口唇麻木，大多數(shù)不良反應(yīng)都是局部的且立即發(fā)生的，常常在初始治療階段，達到最大劑量時發(fā)生，所有的不良反應(yīng)都是輕度至中度的，通常在治療開始后的1～3周消失[15-16]。本研究中各治療組未發(fā)現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)，僅2年組中1例患兒訴用藥后易困倦，證實粉塵螨SLIT的安全性較好。

目前推薦SLIT的治療時間為2～4年，Karakoc-Aydiner等[4]發(fā)現(xiàn)粉塵螨SLIT治療組哮喘癥狀、鼻炎癥狀以及藥物使用情況顯著優(yōu)于單純藥物治療組，并指出獲得長期穩(wěn)固的療效需要治療至少3年。Stelmach等[17]研究得出對塵螨過敏哮喘患兒SLIT治療最適時間為3年，額外增加2年的治療時間并未增加治療效果。SLIT治療一般在3～6個月開始起效，Eifan等[18]應(yīng)用塵螨SLIT治療1年后發(fā)現(xiàn)與單純藥物治療相比，SLIT顯著降低哮喘和鼻炎的癥狀評分、總體藥物評分和VAS評分以及皮膚對塵螨的反應(yīng)性，證實治療1年可以獲得相應(yīng)的癥狀改善。本研究中各組治療后均有顯著的療效，其中2年組和3年組療效均優(yōu)于1年組，2年組和3年組之間療效未發(fā)現(xiàn)差異，本研究發(fā)現(xiàn)不同療程粉塵螨SLIT均有較好的療效，治療2年以上的患兒療效更好，需要堅持長期治療。

本研究最終發(fā)現(xiàn)使用粉塵螨滴劑SLIT治療可以顯著地改善哮喘患兒的癥狀，還可以減少應(yīng)急藥物的使用，不良反應(yīng)少，安全性好，堅持治療2年以上臨床療效更好。本研究同樣存在不足之處，治療3年組的樣本數(shù)量較少，未設(shè)置對照組，入組病例存在一定的選擇偏倚，需要更多大樣本的研究來探索粉塵螨SLIT合適的治療時間以及停止治療后療效的持續(xù)性。