注射用重組人尿激酶原聯(lián)合肝素及低分子肝素治療ST段抬高型心肌梗死的療效及安全性

李 彬

心肌梗死是臨床上常見的心血管疾病，主要是由于患者冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂，在血小板的激活與凝聚下形成血栓，從而造成患者冠狀動(dòng)脈阻塞，進(jìn)而使患者血流受阻，心肌處于持續(xù)且嚴(yán)重的缺血缺氧狀態(tài)，最終發(fā)生心肌壞死[1]。急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）是發(fā)病急、死亡率高的一種心肌梗死，對(duì)患者的生命健康與安全造成嚴(yán)重威脅[2]。目前，臨床上治療STEMI的關(guān)鍵在于盡早恢復(fù)患者冠狀動(dòng)脈血流循環(huán)，改善患者的心肌缺氧缺血情況[3]。早期溶栓治療是治療STEMI的重要方法，是經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療獲益較低時(shí)所采取的主要治療方法，尤其適用于發(fā)病12 h內(nèi)（特別是3 h內(nèi)）的STEMI患者，臨床療效顯著[4]。纖維蛋白選擇性溶栓劑注射用重組人尿激酶原由于出血少、特異性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，在心肌梗死的臨床治療中得到廣泛應(yīng)用。但目前對(duì)于注射用重組人尿激酶原治療STEMI方面的研究較少，本研究就注射用重組人尿激酶原聯(lián)合肝素及低分子肝素對(duì)STEMI患者的臨床療效及安全性進(jìn)行探討，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2016年8月至2017年10月新泰市人民醫(yī)院收治STEMI患者80例作為研究對(duì)象，均符合美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)/美國(guó)心臟學(xué)會(huì)對(duì)于 STEMI的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，并符合靜脈溶栓治療標(biāo)準(zhǔn)[2]；且經(jīng)心電圖、冠狀動(dòng)脈造影等檢查確診；肢體導(dǎo)聯(lián)ST段抬高＞0.1 mV，胸導(dǎo)聯(lián)＞0.2 mV或出現(xiàn)新的左束支傳導(dǎo)阻滯者；均在起病后6 h內(nèi)入院接受治療者。排除合并肝、腎等器官功能障礙者；合并心源性休克、主動(dòng)脈夾層等嚴(yán)重心血管疾病者；患有消化系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)以及血液系統(tǒng)疾病者；患有急、慢性感染性疾病以及發(fā)病前1個(gè)月內(nèi)有明顯出血、手術(shù)史者，發(fā)病前 6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)腦卒中等腦血管意外者；妊娠期及哺乳期女性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者及家屬均知情同意。

80例STEMI患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組40例。對(duì)照組患者中，男26例，女14例；平均年齡（56±8）歲；平均發(fā)病時(shí)間（3.1±1.5）h；梗死部位：前壁9例，右心室6例，下壁5例，前間壁5例，下壁+后壁5例，下壁+后壁+右心室4例，下壁+前壁3例，廣泛前壁3例。觀察組患者中，男27例，女13例；平均年齡（56±7）歲；平均發(fā)病時(shí)間（3.3±1.4）h；梗死部位：前壁10例，右心室7例，下壁5例，前間壁5例，下壁+后壁4例，下壁+后壁+右心室3例，下壁+前壁3例，廣泛前壁 3例。兩組患者性別、年齡、發(fā)病時(shí)間以及心肌梗死部位等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法兩組患者入院后立即給予阿司匹林、硫酸氫氯吡格雷、調(diào)脂藥物以及血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑等常規(guī)治療；對(duì)照組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予注射用尿激酶（天津生物化學(xué)制藥有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字 H12020484，批號(hào)：20140601）150萬U+100 ml 0.9%氯化鈉注射液，于30 min內(nèi)靜脈滴注完畢。觀察組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上接受注射用重組人尿激酶原（上海天士力藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字S20110003，批號(hào)20140701）20 mg+10 ml 0.9%氯化鈉注射液于3 min內(nèi)靜脈推注完畢，然后再取注射用重組人尿激酶原30 mg+90 ml 0.9%氯化鈉注射液于30 min內(nèi)靜脈滴注完畢。兩組患者在溶栓前均先接受輔助抗凝治療，靜脈注射肝素（天津生物化學(xué)制藥有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字 H12020505，批號(hào) 20111101）80 U/kg，并于溶栓治療完畢6 h，隨后給予低分子肝素（ALFA WASSERMANN S.p.A，意大利生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20140281）0.4 ml，1次/12 h。兩組患者均連續(xù)治療7 d。

1.3 觀察指標(biāo)治療后2 h，對(duì)兩組患者進(jìn)行心電圖檢查，比較兩組患者ST段回落≥50.0%、ST段完全回落的發(fā)生率。比較兩組患者的再通率及平均再通時(shí)間，符合以下任意2條（除①、③外）即可確診[5]：①患者胸痛癥狀在溶栓2 h后迅速緩解甚至消失；②患者治療2 h后心電圖回落超過50.0%；③患者出現(xiàn)再灌注性心律失常；④患者血清肌酸激酶（CK）峰值提前出現(xiàn)。

治療后，取患者靜脈血2 ml，離心分離血清后，采用免疫放射法檢查兩組患者的肌酸激酶同工酶（CK-MB）水平，并比較 CK-MB達(dá)峰時(shí)間。比較兩組患者治療期間心力衰竭、再發(fā)心絞痛、心源性休克以及腦出血等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用 SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 心電圖指標(biāo)及再通率比較觀察組患者 ST段回落≥50.0%率、ST段完全回落率以及再通率均顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者心電圖指標(biāo)及再通率比較[例(%)]

2.2 CK-MB水平、達(dá)峰時(shí)間及平均再通時(shí)間比較治療后，觀察組患者的CK-MB水平略低于對(duì)照組，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組患者的CK-MB達(dá)峰時(shí)間、平均再通時(shí)間均明顯少于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況比較治療期間，觀察組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

3 討論

隨著人們飲食結(jié)構(gòu)及生活方式的改變，人口老齡化進(jìn)程逐漸加快，誘發(fā)心血管疾病的危險(xiǎn)因素增多，STEMI的發(fā)病率逐年升高[6]。STEMI可以使患者發(fā)生嚴(yán)重心律失常、心源性休克等其他各種心血管并發(fā)癥，致殘率和病死率均較高[3]，受到越來越多的關(guān)注。降低STEMI的致死率并改善患者預(yù)后及存活質(zhì)量的關(guān)鍵在于盡早疏通受累冠狀動(dòng)脈、恢復(fù)患者缺血心肌供血，并挽救即將壞死的心肌[7]。尿激酶是臨床常用溶栓藥物，能夠直接作用于內(nèi)源性纖維蛋白溶解系統(tǒng)，催化裂解纖溶酶原成纖溶酶，還可以降解血液循環(huán)中的纖維蛋白原、凝血因子Ⅴ及凝血因子Ⅷ，達(dá)到溶栓的效果；但其纖溶特異性低，會(huì)影響患者全身的纖溶系統(tǒng)，導(dǎo)致患者凝血及抗凝系統(tǒng)不穩(wěn)定，增加出血風(fēng)險(xiǎn)[3]。

表2 兩組患者CK-MB水平、達(dá)峰時(shí)間及平均再通時(shí)間比較(±s)

表2 兩組患者CK-MB水平、達(dá)峰時(shí)間及平均再通時(shí)間比較(±s)

注：與對(duì)照組比較，aP＜0.05

組別 例數(shù) CK-MB(U/L)CK-MB達(dá)峰時(shí)間(h)平均再通時(shí)間(min)對(duì)照組 40 225±62 14.3±2.6 92±20觀察組 40 220±54 10.8±2.1a 71±15a

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

重組人尿激酶原是近年來臨床上較為常用的新型纖維蛋白溶解劑，是尿激酶的前體，與尿激酶的作用原理完全不同。重組人尿激酶原的作用機(jī)制是通過激活與血纖維 Y/E片段相結(jié)合的纖溶酶原，從而激活尿激酶，并誘發(fā)其溶解活性，進(jìn)而特異性地溶解纖維蛋白。當(dāng)患者血管中不存在血栓時(shí)，循環(huán)系統(tǒng)中的重組人尿激酶原活性相對(duì)較低，難以激活纖溶蛋白酶；而當(dāng)患者血管中出現(xiàn)血栓阻礙血流時(shí)，由于受到缺氧、缺血等因素的影響，血纖維 Y/E片段含量上升，血栓所在血管的內(nèi)皮細(xì)胞釋放大量組織型纖溶酶原激活劑，從而增強(qiáng)血纖維 Y/E片段與尿激酶原特異性結(jié)合的能力，活化并轉(zhuǎn)變?yōu)殡p鏈尿激酶，增加溶栓活性，在極大程度上促進(jìn)血栓表面纖溶蛋白的生成，增強(qiáng)患者冠狀動(dòng)脈血栓溶解效果，有效提高冠狀動(dòng)脈再通率[3,8]。此外，重組人尿激酶原專一性強(qiáng)，能夠有效避免因血液中的纖維酶原的激活所致出血等并發(fā)癥，安全性較高[3]。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組ST段回落≥50.0%率、ST段完全回落率及冠狀動(dòng)脈再通率均顯著高于對(duì)照組；張春龍等[5]的研究結(jié)果顯示，采用重組人尿激酶原聯(lián)合肝素、低分子肝素治療STEMI，患者ST段回落率≥50.0%為80.0%、ST段完全回落率為55.0%、冠狀動(dòng)脈再通率為76.7%，與本研究結(jié)果相似，提示人重組尿激酶原與肝素、低分子肝素聯(lián)合治療能夠進(jìn)一步降低患者的心室壁細(xì)胞損傷，對(duì)STEMI患者的溶栓效果顯著，同時(shí)提高了再通率，有利于降低缺血性心肌梗死所致惡性心律失常等并發(fā)癥的發(fā)生。此外，觀察組CK-MB水平與對(duì)照組無顯著差異，但觀察組CK-MB達(dá)峰時(shí)間、平均再通時(shí)間均明顯短于對(duì)照組，與王正中等[1]的研究結(jié)果相近，提示重組人尿激酶原與肝素、低分子肝素聯(lián)合治療效果明確，能有效降低STEMI患者心肌細(xì)胞的損傷程度。觀察組患者總不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，表明重組人尿激酶原溶栓治療的安全性較高。

綜上所述，注射用重組人尿激酶原與肝素、低分子肝素聯(lián)合治療能夠有效降低STEMI患者心室壁細(xì)胞損傷情況、降低患者心肌細(xì)胞的損傷程度，臨床療效顯著，安全性高；但由于本研究樣本量較少、缺乏多中心研究、對(duì)出血的不良反應(yīng)觀察分析較少，需在后續(xù)研究中繼續(xù)擴(kuò)大樣本量進(jìn)行深入分析。