生脈散合桂枝甘草龍骨牡蠣湯治療風(fēng)濕性心臟病瓣膜置換術(shù)后患者持續(xù)性房顫療效研究

王登峰，張 超，韓 冬，楊 侃

河南省南陽(yáng)市中心醫(yī)院(南陽(yáng) 473009)

主題詞 風(fēng)濕性心臟病/中西醫(yī)結(jié)合療法 生脈散 @桂枝甘草龍骨牡蠣湯

心房顫動(dòng)簡(jiǎn)稱房顫，是風(fēng)心病(風(fēng)濕性心臟瓣膜病的簡(jiǎn)稱)患者常見并發(fā)癥。風(fēng)心病患者因左心房肥大，心功能相對(duì)較差，接受瓣膜置換術(shù)治療后，有少數(shù)患者心顫可轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律，但如術(shù)后治療不當(dāng)較易引發(fā)持續(xù)性房顫[1]。持續(xù)房顫可使患者心輸出量下降，增加心衰、血栓栓塞等并發(fā)癥，對(duì)患者預(yù)后效果產(chǎn)生嚴(yán)重影響[2]。因此，風(fēng)心病患者臨床治療中必須高度預(yù)防房顫復(fù)發(fā)。既往研究顯示，給予風(fēng)心病瓣膜置換術(shù)后發(fā)生持續(xù)性房顫患者胺碘酮治療，療效還有待提高，且不良反應(yīng)相對(duì)較多，不利于患者生活質(zhì)量的改善，從中醫(yī)學(xué)角度給予該類患者治療，在炎性因子降低、心臟結(jié)構(gòu)改善等方面均發(fā)揮重要作用[3-4]。本研究主要探討生脈散合桂枝甘草龍骨牡蠣湯用于風(fēng)心病瓣膜置換術(shù)后持續(xù)性房顫患者治療的臨床價(jià)值。

資料與方法

1 一般資料 選取2016年6月至2017年4月本院收治的70例風(fēng)心病瓣膜置換術(shù)后并發(fā)持續(xù)性房顫患者(陽(yáng)虛血瘀型)作為研究對(duì)象，按隨機(jī)數(shù)字法進(jìn)行分組。對(duì)照組35例，男20例，女15例；年齡：30～67歲，平均(48.6±2.3)歲；體質(zhì)量49～64 kg，平均(55.1±3.5)kg；術(shù)前房顫時(shí)間平均(30.4±4.2)個(gè)月；術(shù)前心率平均(70±4)次/min；EF值平均(46.3±3.6)%；心功能分級(jí)13例為Ⅱ級(jí)，22例為Ⅲ級(jí)。研究組35例，男19例，女16例；年齡：32～68歲，平均(48.8±2.1)歲；體質(zhì)量46～66 kg，平均(56.2±3.1)kg；術(shù)前房顫時(shí)間平均(31.3±4.0)個(gè)月；術(shù)前心率平均(70±2)次/min；EF值平均(46.8±3.2)%；心功能分級(jí)11例為Ⅱ級(jí)，24例為Ⅲ級(jí)。在納入者年齡、心功能分級(jí)等一般資料對(duì)比上，組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

西醫(yī)持續(xù)性房顫診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：房顫持續(xù)時(shí)間超過7 d且短于12個(gè)月，或者<7 d，但需直流電復(fù)律或藥物復(fù)律；符合中醫(yī)陽(yáng)虛血瘀型心悸診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：主證表現(xiàn)為氣短、身寒肢冷、胸痛、心悸；次證表現(xiàn)為面色晦黯、口干咳嗽、尿量減少、自汗盜汗、顏面肢體浮腫；舌脈表現(xiàn)為紫黯或淡紫，舌體胖大，沉澀結(jié)代、脈弱等。接受體外循環(huán)下瓣膜置換術(shù)治療；于術(shù)后6～8周發(fā)生持續(xù)性房顫，癥狀持續(xù)時(shí)間超過7 d；術(shù)前無其他心律失常病史，術(shù)后血流動(dòng)力學(xué)保持穩(wěn)定狀態(tài)，肺毛細(xì)血管楔嵌壓<15 mmHg，收縮壓>100 mmHg，心臟指數(shù)>2.5L/(min·m2)；NYHA心功能分級(jí)≤Ⅲ級(jí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：長(zhǎng)時(shí)間使用地高辛；伴有心功能不全；心動(dòng)圖顯示左心房?jī)?nèi)徑超過60 mm；永久性房顫；最近6個(gè)月內(nèi)有心力衰竭或心絞痛或心臟手術(shù)史，有心肌梗死史；伴有肝、肺、腎等重要臟器嚴(yán)重疾?。贿^敏體質(zhì)，對(duì)研究所用藥物過敏。

2 治療方法 給予所有患者相同常規(guī)綜合治療：囑咐患者低脂、低鹽飲食。術(shù)后當(dāng)日進(jìn)行抗血小板聚集治療，給予患者阿司匹林腸溶片，用藥方法：口服1次/d，100 mg/次；給予患者華法林鈉片，用藥方法：口服1次/d，2.5 mg/d，連續(xù)服藥3 d后，根據(jù)患者實(shí)際病情合理調(diào)整藥物劑量，使INR(國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值)能夠維持在2.0～2.5，實(shí)現(xiàn)抗凝治療。再給予患者胺碘酮治療，用藥方法：靜滴1次/d，持續(xù)用藥10 d。在靜注藥物第3天開始口服200 mg胺碘酮，2次/d?？诜幬? d后將調(diào)整為1 次/d，200 mg/次。持續(xù)服藥1周后，逐漸將劑量減少，最小劑量為100 mg，1次/d，并維持該劑量。對(duì)照組治療：在上述常規(guī)綜合治療基礎(chǔ)上給予對(duì)照組患者穩(wěn)心顆粒治療，用藥方法：口服3次/d，1袋/次。

研究組：在上述常規(guī)綜合治療基礎(chǔ)上給予研究組患者生脈散合桂枝甘草龍骨牡蠣湯加減治療。組方：黃芪30 g，龍骨、牡蠣各20 g，麥冬、丹參、酸棗仁各15 g，川芎12 g，五味子、桂枝各10 g，人參9 g，炙甘草6 g。用藥方法：將藥物浸泡于300 ml水中25～30 min，然后進(jìn)行20 min煎煮，濾出250 ml，再將200 ml水加入，煮沸15 min后將150 ml煎液濾出?；旌蟽纱嗡幰汉罂诜?劑/d，早、晚各服1次。兩組患者治療療程均為10周。在治療過程中，密切觀察患者血壓、心率、肝腎功能等變化情況；復(fù)查心電圖1次/周，密切監(jiān)測(cè)凝血變化情況。

3 療效標(biāo)準(zhǔn) 觀察患者心臟結(jié)構(gòu)變化情況：測(cè)定指標(biāo)具體為左房舒張末期直徑(LAD)、右室內(nèi)徑(RVD)、右房?jī)?nèi)徑(RAD)、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左室舒張末期內(nèi)徑、(LVEDD)。觀察血血小板(PLT)計(jì)數(shù)、黏附因子、纖維蛋白原(FIB)水平變化情況。測(cè)定可溶性細(xì)胞間黏附分子-1(s-ICAM-1)、可溶性血管細(xì)胞間黏附分子-1(s-VCAM-1)。觀察基質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2)及MMP-9、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(TGF-β1)、金屬蛋白酶組織抑制因子-2(TIMP-2)等指標(biāo)水平變化情況。通過酶聯(lián)免疫吸附法實(shí)施相關(guān)指標(biāo)水平檢測(cè)。觀察竇律維持狀況及不良反應(yīng)。治療后給予所有患者12個(gè)月跟蹤隨訪，經(jīng)心電圖檢查證實(shí)有心房撲動(dòng)、房顫存在，且持續(xù)時(shí)間超過10 min判定為房顫復(fù)發(fā)，觀察患者1年內(nèi)竇律維持率。同時(shí)觀察房顫轉(zhuǎn)復(fù)率及術(shù)后ICU監(jiān)護(hù)時(shí)間、住院時(shí)間，相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況。

結(jié) 果

1 兩組心臟結(jié)構(gòu)變化情況比較 兩組患者接受治療前心臟結(jié)構(gòu)相關(guān)指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。經(jīng)治療兩組患者RVD、LAD、RAD、LVEDD幾項(xiàng)指標(biāo)水平均明顯降低，LVEF水平明顯上升，較治療前差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后比較，研究組LVEF水平高于對(duì)照組(t=4.137，P<0.05)，其他幾項(xiàng)指標(biāo)水平低于對(duì)照組，組間對(duì)比差異有顯著性(t=4.137、4.018、3.707、2.855、3.468，P<0.05)，見表1。

表1 兩組心臟結(jié)構(gòu)相關(guān)指標(biāo)變化情況對(duì)比

2 兩組MMP-2、MMP-9及TIMP-2、TGF-β1水平比較 與治療前比較，兩組患者治療后TIMP-2水平有明顯升高，TGF-β1及MMP-2、MMP-9水平均明顯降低，但研究組相關(guān)指標(biāo)水平下降、升高幅度均明顯大于對(duì)照組，治療后組間對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=4.041、3.730、3.275、3.679，P<0.05)，見表2。

表2 兩組MMP-2、MMP-9水平及TIMP-2、TGF-β1水平對(duì)比(μg/L)

3 兩組黏附因子及FIB、PLT水平比較 兩組患者治療前相關(guān)指標(biāo)水平對(duì)比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。經(jīng)治療，兩組患者s-VCAM-1、s-ICAM-1及FIB、PLT水平均有明顯降低，且對(duì)比對(duì)照組，研究組的下降程度明顯更大，組間對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=5.545、6.763、2.367、5.206，P<0.05)，見表3。

表3 兩組黏附因子及FIB、PLT水平對(duì)比

4 兩組竇律維持狀況及不良反應(yīng)比較 兩組患者接受1個(gè)療程治療后，研究組房顫轉(zhuǎn)復(fù)率、竇性心律維持率均明顯高于對(duì)照組(χ2=6.340、3.881，P<0.05)，患者平均ICU看護(hù)時(shí)間、住院天數(shù)均短于對(duì)照組(t=3.333、7.954，P<0.05)，見表4。治療期間兩組均無患者出現(xiàn)Q-T間期延長(zhǎng)、心動(dòng)過緩及其他嚴(yán)重不良反應(yīng)，所有患者均順利完成1個(gè)療程的治療。

表4 兩組治療臨床效果比較

討 論

術(shù)后房顫的發(fā)生可使患者圍術(shù)期出現(xiàn)血流動(dòng)力學(xué)紊亂，嚴(yán)重者可出現(xiàn)心源性休克，大大增加心力衰竭、腦卒中、死亡等。因此，給予風(fēng)心病患者瓣膜置換術(shù)治療時(shí)需高度重視術(shù)后房顫預(yù)防及治療。既往研究表明，胺碘酮應(yīng)用在術(shù)后并發(fā)房顫風(fēng)心病患者臨床治療中發(fā)揮獨(dú)特作用，可使房顫恢復(fù)竇性心律得到有效逆轉(zhuǎn)，但1年內(nèi)竇律維持率相對(duì)較低，僅為50%，且可引發(fā)嚴(yán)重心動(dòng)過緩、低血壓、房室傳導(dǎo)阻滯等并發(fā)癥，療效欠佳[7-8]。因此，目前研究者不斷加強(qiáng)從中醫(yī)學(xué)角度對(duì)風(fēng)心病瓣膜置換術(shù)治療后出現(xiàn)持續(xù)性房顫患者的有效預(yù)防及治療措施進(jìn)行深入研究。本研究將生脈散合桂枝甘草龍骨牡蠣湯應(yīng)用于該類患者治療后，在心功能改善、心肌重構(gòu)改善、炎性因子降低等方面均發(fā)揮重要作用，總療效較為理想。

在中醫(yī)學(xué)中，房顫被歸納于“心悸”范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，風(fēng)心病心房顫動(dòng)發(fā)生機(jī)制主要體現(xiàn)為機(jī)體遭受風(fēng)濕之邪侵襲，邪氣經(jīng)血入絡(luò)，進(jìn)而進(jìn)入心臟，使心陽(yáng)遭受損傷[9]。在人體中，心為陽(yáng)中之陽(yáng)，心陽(yáng)受損導(dǎo)致機(jī)體陽(yáng)氣不足，進(jìn)而引發(fā)鼓動(dòng)無力，最終導(dǎo)致血行、心脈受阻，表現(xiàn)為陽(yáng)虛血瘀證。陽(yáng)氣虧虛是導(dǎo)致風(fēng)心病患者術(shù)后并發(fā)癥房顫的根本病機(jī)。因此，從中醫(yī)學(xué)角度給予該類患者治療須堅(jiān)持活血行血、補(bǔ)陰養(yǎng)心、益氣溫陽(yáng)等原則。本研究選用生脈散合桂枝甘草龍骨牡蠣湯，川芎、丹參、酸棗仁均具有良好活血化瘀、寧心安神功效；黃芪具有補(bǔ)氣固表功效；人參可補(bǔ)元?dú)猓S芪有益肺補(bǔ)脾功效，可滋養(yǎng)后天之氣，機(jī)體氣足便可使陽(yáng)氣得化；五味子、麥冬具有陰中求陽(yáng)、補(bǔ)陰養(yǎng)心功效，與丹參同用發(fā)揮清心除煩、活血祛瘀、止痛功效；川芎具有補(bǔ)不留瘀、活血行血功效；酸棗仁具有寧心安神、養(yǎng)心補(bǔ)肝、斂汗生津等功效；牡蠣、龍骨有重鎮(zhèn)安神、滋陰潛陽(yáng)功效；桂枝有溫陽(yáng)利水功效；炙甘草可有效調(diào)和諸藥[10-11]。因此，該種湯劑應(yīng)用于術(shù)后并發(fā)持續(xù)性房顫風(fēng)心病患者治療發(fā)揮良好活血養(yǎng)陰、益氣溫陽(yáng)、祛瘀止悸等功效[12]。此外，生脈散發(fā)揮益氣生津功效，增強(qiáng)湯劑潛陽(yáng)鎮(zhèn)驚、補(bǔ)心安神功效?，F(xiàn)代藥理研究表明，人參中所含人參皂苷可使冠脈循環(huán)獲得良好改善，可更好保護(hù)缺氧心肌，使心肌耐受缺氧狀態(tài)；麥冬具有抗心律失常、抗心肌缺血作用；黃芪中所含多糖、黃酮等均有抗心律失常、強(qiáng)心作用；五味子具有改善睡眠、寧心鎮(zhèn)靜、心臟保護(hù)作用[13-14]。諸藥聯(lián)合使用發(fā)揮活血養(yǎng)陰、益氣溫陽(yáng)、祛瘀止悸等作用。本研究中，給予研究組患者生脈散合桂枝甘草龍骨牡蠣湯治療后，該組患者LAD、RAD、RVD、LVEDD均明顯降低，LVEF明顯升高，且降低及升高程度顯著大于對(duì)照組。該結(jié)果表明，應(yīng)用于研究組治療方式可使患者電重構(gòu)及心臟結(jié)構(gòu)重構(gòu)獲得有效逆轉(zhuǎn)，同時(shí)還可促進(jìn)射血分?jǐn)?shù)有效增加，使患者心功能獲得更大程度改善，發(fā)揮良好房顫預(yù)防作用。心房間質(zhì)纖維化是導(dǎo)致房顫發(fā)生的病理基礎(chǔ)。在諸多種炎癥因子共同作用下，風(fēng)心病患者膠原蛋白的合成不斷增加，導(dǎo)致間質(zhì)膠原重構(gòu)發(fā)生，引起心肌纖維化，最終引發(fā)房重構(gòu)。本研究中，研究組患者接受治療后，血漿可溶性s-ICAM-1、s-VCAM-1水平以及TGF-β1及MMP-2、MMP-9水平均有明顯降低，TIMP-2水平明顯升高，PLT、FIB水平明顯降低，且升高或降低較常規(guī)組均更為顯著。該結(jié)果表明，生脈散合桂枝甘草龍骨牡蠣湯的使用可使低黏附因子水平顯著降低，有效下調(diào)MMP-9、MMP-2及TGF-β1水平，上調(diào)TIMP-2水平，使 MMPs/TIMPs系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)恢復(fù)平衡，促進(jìn)心肌纖維化程度明顯減輕，進(jìn)而促進(jìn)機(jī)體心肌重構(gòu)得到進(jìn)一步改善，同時(shí)可使血栓栓塞性疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯降低，保證患者手術(shù)治療獲得更好效果。

綜上所述，給予風(fēng)心病瓣膜置換術(shù)后持續(xù)性房顫患者生脈散合桂枝甘草龍骨牡蠣湯治療，可促進(jìn)患者心功能、心肌重構(gòu)獲得更大程度改善，減輕心肌纖維化，提高總療效，且不會(huì)引發(fā)嚴(yán)重不良反應(yīng)。