李曉燁， 張均睿， 吳 薇

復旦大學附屬中山醫(yī)院藥劑科，上海 200032

頭孢曲松是目前廣泛應(yīng)用的三代、長效類廣譜抗生素，臨床主要應(yīng)用于革蘭陽性菌和革蘭陰性菌感染[1]。頭孢曲松可腹瀉、粒細胞缺乏等，發(fā)生率約為2%[2]。研究[3-5]認為，抗生素是非對乙酰氨基酚類藥物中引起肝臟損害比例最高的藥物，其中以阿莫西林克拉維酸鉀及抗結(jié)核類藥物(異煙肼和利福平等)為主。目前，關(guān)于頭孢類藥物尤其是頭孢曲松引起的藥物性肝臟損害(drug-induced liver injury, DILI)少有報道，且頭孢曲松相關(guān)的DILI未引起臨床重視。DILI的危險因素主要包括給藥劑量、藥物親脂性及基礎(chǔ)肝代謝水平等[3]。因此，本研究對應(yīng)用頭孢曲松過程中發(fā)生的肝臟損害進行危險因素分析，以期為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015年1月至2016年12月于復旦大學附屬中山醫(yī)院使用頭孢曲松注射液的成年患者384例。其中，男性251例，女性133例；年齡28～87歲，平均(60.0±16.2)歲；體質(zhì)量45～103 kg，平均(63.2±9.8)kg。入選標準：(1)年齡≥18歲；(2)連續(xù)使用頭孢曲松注射液3 d以上；(3)尿路、膽道、腹腔、盆腔以及心內(nèi)膜、腦膜感染等。排除標準：(1)年齡<18歲；(2)住院期間3 d內(nèi)停止或者更換頭孢曲松；(3)使用頭孢曲松前后未行肝功能檢查。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準，患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2 分 組 依據(jù)頭孢曲松使用劑量，將384例患者分為低劑量(≤2 g/d)組和高劑量(>2 g/d)組，分別為318例、66例。當診斷為感染性腦膜炎或心內(nèi)膜炎時，推薦使用劑量為4 g/d，對存在嚴重肝功能不全的患者，需調(diào)整藥物治療劑量。384例患者使用頭孢曲松3～19 d，平均(6.1±3.7)d。

1.3 評價指標 通過醫(yī)院信息管理系統(tǒng)收集患者資料。其中，基本信息包括姓名、性別、年齡、身高、體質(zhì)量、入院時間和出院時間。臨床資料包括感染診斷(如嚴重膿毒癥及感染性休克等)、感染部位及其他合并癥(包括肝硬化、膽囊炎、肝炎、惡性腫瘤、高血壓病、高脂血癥、糖尿病以及慢性腎功能不全等)。臨床化驗指標包括：(1)用藥前后肝功能指標，如丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase, ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase, AST)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP)和總膽紅素(total bilirubin, TB)，其正常值上限分別為40 U/L、35 U/L、125 U/L和20.4 μmol/L；(2)腎功能指標，如血清肌酐(Scr)、尿酸(UA)及腎小球濾過率(GFR)。合并用藥包括：質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors, PPIs)、非甾體抗炎藥(non-steroid anti-inflammatory drugs, NSAIDs)、降糖藥物、降壓藥物、降脂藥物以及其他抗生素(包括大環(huán)內(nèi)酯、克林霉素及抗結(jié)核類藥物)。

1.4 肝功能評價方法 參照目前國際DILI指南[6]，滿足下列任何1項可定義為DILI：(1)≥5倍ALT的正常值上限(upper limits of normal, ULN)；(2)≥2倍ALP的ULN；(3)≥3倍ALT的ULN并伴有≥2倍ALP的ULN。對于在應(yīng)用頭孢曲松前已合并肝功能不全的患者，入院時其肝功能指標已經(jīng)高于ULN，應(yīng)用R值，即ALT活性[ALT/ALT(ULN)]和ALP活性[ALP/ALP(ULN)]的比值，評估其入院時的肝功能異常水平。結(jié)果判讀：(1)R≥5為肝細胞性損傷；(2) 2

次級評價指標包括接受頭孢曲松治療期間導致的輕度肝臟損害，參照目前的國際醫(yī)學組織標準委員會(Council for International Organizations of Medical Sciences, CIOMS)制定的DILI分類鑒別診斷標準，滿足其中任何1項即可定義為輕度DILI：(1)≥2倍ALT的ULN；(2)AST、ALP或者TB中的任何1項超過2倍的ULN[7]。

2 結(jié) 果

2.1 低劑量組與高劑量組肝功能損害比較 結(jié)果(表1)顯示：384例患者中，12例(3.1%)在使用頭孢曲松期間發(fā)生DILI，其中高劑量組發(fā)生率高于低劑量組(13.6%vs0.9%；OR=16.58，95%CI 4.35～63.11，P<0.001)；44例(11.4%)發(fā)生輕度肝臟損害，其中高劑量組發(fā)生率高于低劑量組(25.8%vs8.5%；OR=3.74，95%CI 1.90～7.37，P<0.001)。

2.2 頭孢曲松相關(guān)性肝臟損害單因素分析 結(jié)果(表2)顯示：384例患者中12例發(fā)生DILI，臨床應(yīng)用高劑量(>2 g/d)頭孢曲松增加DILI發(fā)生的風險(OR=16.58，95%CI 4.36～63.11，P<0.001)。

表1 低劑量組和高劑量組基線比較 n(%)，

HIV：人類免疫缺陷病毒；ICU：重癥監(jiān)護室；CNS：中樞神經(jīng)系統(tǒng)；PPIs：質(zhì)子泵抑制劑；NSAIDs：非甾體抗炎藥物；AST：天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶；ALT：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶；ALP：堿性磷酸酶；TB：總膽紅素；DILI：藥物性肝臟損害

表2 肝損害組和肝未損害組相關(guān)危險因素比較 n(%)，

HIV：人類免疫缺陷病毒；ICU：重癥監(jiān)護室；CNS：中樞神經(jīng)系統(tǒng)；PPIs：質(zhì)子泵抑制劑；NSAIDs：非甾體抗炎藥物；AST：天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶；ALT：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶；ALP：堿性磷酸酶；TB：總膽紅素

3 討 論

頭孢曲松主要通過肝臟代謝，隨著劑量的增加，其導致肝臟損害的比例增加。頭孢曲松導致肝臟損害的系統(tǒng)臨床研究相對較少，此類不良反應(yīng)多見于病例報道。研究[8]發(fā)現(xiàn)，對于接受高劑量頭孢曲松治療(4 g/d)的患者較低劑量治療(2 g/d)患者易發(fā)生DILI，且前者輕度肝功能異常的發(fā)生率較高。本研究中，高劑量組13.6%的患者發(fā)生了DILI，高于低劑量組，與文獻[8]報道結(jié)果基本一致。

成年患者使用頭孢曲松注射液的過程中，常出現(xiàn)多種不良反應(yīng)，主要包括：胃腸道不適、胰腺炎、頭孢曲松鈉-鈣沉淀、變態(tài)反應(yīng)、白細胞和中性粒細胞計數(shù)下降及肝酶升高[2]。研究[9]顯示，頭孢曲松可導致肝酶升高(包括ALT、AST、ALP、TB)，發(fā)生率為3.3%。然而，頭孢曲松使用劑量與肝臟損害的臨床聯(lián)系目前尚無定論。一項評估氨芐西林聯(lián)合頭孢曲松治療糞腸球菌感染心內(nèi)膜炎有效性和不良反應(yīng)的前瞻性研究[10]顯示，其中氨芐西林聯(lián)合頭孢曲松(4 g/d)組主要不良反應(yīng)為潮紅、低熱(0.6%)及白細胞減少(0.6%)，而未發(fā)生DILI。一項納入471例使用頭孢曲松注射液患者的回顧性研究[8]中，有3.2%的患者發(fā)生了DILI。本研究結(jié)果與之相似。但本研究沒有明確感染病原菌及具體感染部位，同時患者合并各種病癥，這些因素都會影響肝功能指標；單因素分析結(jié)果顯示高劑量的頭孢曲松(>2 g/d)是導致肝臟損害的危險因素之一。研究[11]顯示，隨著口服藥物使用劑量的增加，DILI的發(fā)生增加，進而導致肝臟衰竭甚至患者死亡。研究[12]發(fā)現(xiàn)，在頭孢曲松每日劑量超過100 mg時，其較高的親脂性可導致DILI發(fā)生率升高。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示，高劑量頭孢曲松是導致DILI的危險因素之一。因此，在患者應(yīng)用高劑量頭孢曲松過程中，應(yīng)密切關(guān)注患者肝功能指標的變化。本研究的不足之處為：混雜因素較多；在病例的選擇上存在偏倚性；納入樣本量不足，缺乏隨訪數(shù)據(jù)；評估肝臟損害指標主要采用肝酶的變化，未能排除患者基礎(chǔ)肝功能水平。今后將通過排除上述影響因素、增加樣本量等驗證頭孢曲松對肝功能的影響。