補(bǔ)腎固本方治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的臨床研究

于海洋 汪海燕 徐克武 強(qiáng)勝林 劉濤

1. 甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院， 甘肅 蘭州 730020 2. 甘肅中醫(yī)藥大學(xué)， 甘肅 蘭州 730000

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP) 是臨床常見的慢性疾病，其特征是低骨量和骨質(zhì)量的下降，導(dǎo)致骨脆性和骨折風(fēng)險的增加。骨質(zhì)疏松癥是由世界衛(wèi)生組織(World Health Organization, WHO)定義為通過雙能X線吸收法測定為降低程度≥2.5個標(biāo)準(zhǔn)差、2.5個標(biāo)準(zhǔn)差偏低或低于平均峰值骨量的骨礦物質(zhì)密度(年輕、健康成年人的平均值)。大約30%的絕經(jīng)后婦女在美國和歐洲有骨質(zhì)疏松癥[1]。OP主要癥狀是腰背疼痛、關(guān)節(jié)疼痛，還會伴有下肢無力、下肢痙攣，嚴(yán)重者可有身高縮短和駝背的發(fā)生，直到個體經(jīng)歷骨折。特別是骨質(zhì)疏松的髖部或椎體骨折，增加發(fā)病率和死亡率，影響個人的生活質(zhì)量并帶來嚴(yán)重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前西醫(yī)治療該病一般采用補(bǔ)鈣、非甾體抗炎藥、雙膦酸鹽、激素等，但長期服用經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)大，對胃腸副作用大，甚至?xí)鹱庸賰?nèi)膜痛、乳腺癌、食管癌、腎結(jié)石等[2]。為了探討補(bǔ)腎固本方對治療絕經(jīng)1年以上的骨質(zhì)疏松患者的影響，本文對150例絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者進(jìn)行了觀察研究，現(xiàn)進(jìn)行如下報道。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2015年1月至2016年12月甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院骨科接受診治的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者150例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組75例和對照組75例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①參照世界衛(wèi)生組織(WHO) 在2004年發(fā)布骨質(zhì)疏松的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。同時具備全身疼痛，腰背疼痛作為主要部位，腰膝酸軟無力，癥狀逐漸加重，輕微外傷可致骨折；②年齡45～65歲，自然絕經(jīng)一年以上婦女；③5年內(nèi)未發(fā)現(xiàn)癌癥或接受相關(guān)治療；④未使用影響 BMD 的藥物；⑤無炎性反應(yīng)，無慢性肝病、腎病、腫瘤等疾病史，無運(yùn)動禁忌癥；⑥同意使用補(bǔ)腎固本方，按照醫(yī)囑定期治療，同意簽署知情同意書并積極配合治療，并接受隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：①過早絕經(jīng)(低于40歲)；②繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥；③有心、腎功能異常者；④半年內(nèi)服用過可影響骨代謝的藥物，如維生素 D、雌激素等；⑤拒絕隨訪者，對實驗藥物過敏者；⑥排除骨折患者。

兩組患者的年齡、體重、持續(xù)時間、BMI、骨密度(腰椎、股骨頸、股骨粗隆)等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，詳見表1。

項目治療組(n=75)對照組(n=75)年齡(Y)50.24±5.7249.71±5.85 體重(kg)54.05±6.8653.75±7.86 持續(xù)時間(Y)8.37±4.988.21±4.11 BMI(kg/m2)21.51± 4.2521.84±4.53 BMD(g/cm2) 腰椎0.81±0.140.80±0.13 股骨頸0.62±0.120.61±0.09 股骨粗隆0.52±0.090.53±0.07

1.2 方法

1.2.1治療方法：治療組：補(bǔ)腎固本方，藥物組成：補(bǔ)骨脂20 g、淫羊藿20 g、黃芪10 g、黨參15 g、當(dāng)歸15 g、肉蓯蓉20 g、烏藥9 g、狗脊10 g、甘草6 g。由甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院制劑室水煎濃縮成1∶1濃度煎劑。嚴(yán)格按照制作工藝加工成的膠囊，每粒含藥0.3 g，每次服用4粒，每天兩次。對照組: 給予阿倫磷酸鈉片(石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，批號H20145703)，每天10 mg，每天早餐前30 min空腹口服。兩組患者均治療6個月，并于停藥后進(jìn)行隨訪。

1.2.2觀察指標(biāo)及方法：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則 (試行)》[4]。顯效： 臨床癥狀腰酸、骨痛等癥狀基本消失，骨密度較治療前明顯提高；有效：臨床癥狀有所改善，骨密度較治療前有所提高；無效：臨床癥狀以及骨密度等較治療前未改善。疼痛評價：采用數(shù)字疼痛分級法(VAS)，在治療前、治療后1 個月、治療后6 個月隨訪時各評價1次(具體做法：由0～10共11個數(shù)字構(gòu)成，患者用0～10這些數(shù)字描述疼痛水平，數(shù)字越大，疼痛越重。0分：無痛；10分：最痛)。骨密度測定：采用美國Hologic雙能X線骨密度儀在治療前后對患者的腰椎、左側(cè)股骨頸、股骨粗隆進(jìn)行測量。血清BGP、BALP、MMP-2、CT水平檢測：兩組患者在治療前后晨起空腹于肘部抽取靜脈血5 mL，分離血清，采用ELISA法檢測骨鈣素(BGP)、骨堿性磷酸酶(BALP)、血清基質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2)及降鈣素(CT)水平。安全評價和不良事件：治療前后分別進(jìn)行血常規(guī)、肝腎功能、空腹血糖、尿糖檢測，進(jìn)行安全性評價。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

治療組顯效27例占36%，有效44例占58.67%，無效4例占5.33%，總有效率為94.67%。對照組顯效20例占26.67%，有效41例占54.67%，無效14例占18.67%，總有效率為81.33%，兩組總有效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 兩組治療前后疼痛評價比較

兩組患者在治療前及治療后1 個月、治療后6個 月隨訪疼痛相比較,有顯著性差異(P<0.05)。治療組改善效果顯著優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

2.3 兩組患者治療前后不同部位骨密度對比

在進(jìn)行藥物治療前，兩組患者不同部位的 BMD不存在較大差異，無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。在進(jìn)行藥物治療后，兩組患者不同部位的BMD均有一定提升，差異存在統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，治療組改善效果顯著優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

組別n治療前治療后1個月治療后6個月治療組75 6.21±1.37 4.28±1.76?#1.23±1.35?# 對照組75 6.42±1.455.26±1.89?3.43±1.47?

注：與對照組比較，*P<0.05；與對照組同時間點(diǎn)比較，#P<0.05

表3 兩組治療前后治療前后不同部位骨密度對比Table 3 Bone mineral density at difference sites of the two groups before and after

注：與對照組比較，*P<0.05；與對照組同時間點(diǎn)比較，#P<0.05

2.4 血清BGP、BALP、CT、MMP-2水平檢測

兩組患者在治療前BGP、BALP、CT、MMP-2相比較,有顯著性差異(P<0.05)。治療組與對照組相比較能夠明顯提高BGP、ALP、CT水平，降低MMP-2水平，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組治療前后治療前后不同部位骨密度對比Table 4 Bone mineral density at difference sites of the two groups before and after

注：與對照組比較，*P<0.05；與對照組同時間點(diǎn)比較，#P<0.05

2.5 藥物不良反應(yīng)

治療前后，兩組患者的血常規(guī)、肝腎功能、空腹血糖、尿糖檢測功能無明顯變化(P>0.05)。治療組1例患者出現(xiàn)皮膚過敏，胃燒灼感，不良反應(yīng)發(fā)生率為1.33%；對照組1例患者出現(xiàn)皮膚過敏，1例惡心、納差，不良反應(yīng)發(fā)生率為2.67%，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。停藥后不良反應(yīng)均自行消失。

3 討論

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(postmenopausal osteoporosis, PMOP)是由于婦女絕經(jīng)后，卵巢功能衰退，導(dǎo)致雌激素分泌水平逐漸下降，從而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的患病率增加[5]。從1960年開始，絕經(jīng)和骨質(zhì)疏松癥之間的聯(lián)系首先被發(fā)現(xiàn)，雌激素治療是防止骨質(zhì)流失的標(biāo)準(zhǔn)，但雌激素缺失誘發(fā)骨質(zhì)流失標(biāo)準(zhǔn)及內(nèi)在影響機(jī)制尚不明確。至到2001年初婦女健康倡議(WHI)的研究中，發(fā)現(xiàn)雌激素治療能夠增加心臟病和乳腺癌患病率[6]。盡管風(fēng)險很小，但每年1 500個使用者中就有1例患者。據(jù)估計，絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥影響到全世界2億名婦女，僅歐洲、美國和日本就有7 500萬人[7]。骨質(zhì)疏松性骨折不僅意味著巨大的經(jīng)濟(jì)成本，而且會導(dǎo)致長期后果，如慢性疼痛、畸形、抑郁、殘疾甚至死亡。髖部骨折是骨質(zhì)疏松癥在醫(yī)療系統(tǒng)中的重要負(fù)擔(dān)，但其他骨質(zhì)疏松相關(guān)的骨折，尤其是脊椎骨折，也導(dǎo)致發(fā)病率較高。盡管對骨質(zhì)疏松癥具有有效的預(yù)防和治療方法，但對其診斷和治療仍在更新。骨質(zhì)疏松癥是一個全球性的問題，其發(fā)病率今后50年將進(jìn)一步增加，迫切需要減少這種趨勢[8,9]。中醫(yī)藥在治療PMOP的機(jī)制研究已經(jīng)取得了重大進(jìn)展，能夠通過調(diào)節(jié)內(nèi)分泌、增強(qiáng)細(xì)胞以及體液免疫功能，減少氧自由基的產(chǎn)生，增加骨密度，增強(qiáng)骨抗彎曲以及抗壓縮的能力，促使骨小梁顯微結(jié)構(gòu)破壞得到改善和修復(fù)，能夠整體調(diào)節(jié)，糾正機(jī)體激素失衡，并且還具有毒副作用小等優(yōu)勢，提高臨床治療的效果[10]。

中醫(yī)認(rèn)為：腎為先天之本，主骨藏精生髓。腎中精血虧虛，髓失所養(yǎng)，骨髓化生無源，骨枯髓空，腎虛不能溫運(yùn)脾陽，則氣血乏源，肌肉瘦削，發(fā)為骨痿、虛勞，致骨骼軟弱不堅、腰脊屈曲短縮、下肢難以負(fù)重，故導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。臨床上，OP多以“腎虛-髓失所養(yǎng)-骨枯髓空-骨肉不相親”為病機(jī)特點(diǎn)，認(rèn)為腎虛是引起原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的主要原因，“腎藏精，精生髓，髓生骨，……髓在骨內(nèi)，髓足者則骨強(qiáng)”(《醫(yī)經(jīng)精義》)。補(bǔ)腎固本方是甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院專家依據(jù)“骨枯髓空”、“骨肉不相親”病機(jī)理論指導(dǎo)下擬定的治療OP的臨床經(jīng)驗方[11]。方中補(bǔ)骨脂溫腎助陽，“能暖水臟，陰中生陽，壯火益土”(《本草經(jīng)疏》)；淫羊藿補(bǔ)腎壯陽、強(qiáng)筋健骨，“補(bǔ)腰膝”、“堅筋骨”、“益精氣，強(qiáng)筋骨，補(bǔ)腰膝”(《本草綱目》)，二藥合用，則可溫腎助陽、益精填髓、強(qiáng)腰壯骨；黃芪、黨參、當(dāng)歸益氣健脾，活血通絡(luò)，以增后天氣血生化之源，脾腎互補(bǔ)；肉蓯蓉補(bǔ)腎陽、益精血，燙狗脊補(bǔ)肝腎、強(qiáng)腰膝，烏藥行氣止痛，溫腎散寒，引藥入下元，此既培補(bǔ)后天生化之源以充腎精，又達(dá)到補(bǔ)中寓通，補(bǔ)而不滯之目的。諸藥合用，共取固本增骨、益氣健脾、活血通絡(luò)之功效，標(biāo)本兼顧，有效緩解OP癥狀。

BGP又稱γ-羧基谷氨酸蛋白,主要由成骨細(xì)胞產(chǎn)生和分泌,在新骨形成時,與羥磷灰石的鈣離子蝥合,沉積于骨基質(zhì)中,是骨形成的特異性指標(biāo),可直接反映骨形成的狀況,骨鈣素含量升高,直接反映成骨細(xì)胞的活性。骨源性ALP由成骨細(xì)胞合成,成骨細(xì)胞中含有大量的骨源性ALP,其主要集中在骨化部位,當(dāng)成骨細(xì)胞增生活躍時,成骨細(xì)胞分泌骨源性ALP入血,造成血中ALP活性升高,因此測定ALP活性可準(zhǔn)確反映骨形成的活躍程度。CT是人體甲狀旁腺分泌的一種激素,其生理功能是抑制破骨細(xì)胞的活性,當(dāng)身體CT不足時會出現(xiàn)骨吸收活躍[12]。MMP-2是由成骨細(xì)胞分泌的，在骨重建過程中通過降解骨基質(zhì)，啟動骨吸收與形成，是反映骨吸收與骨形成相互調(diào)節(jié)的偶聯(lián)因子。血清MMP-2與骨形成指標(biāo)、骨吸收指標(biāo)呈正相關(guān)。本研究顯示補(bǔ)腎固本方能明顯提高BGP、ALP、CT水平，降低MMP-2水平?？梢砸种乒俏?又能促進(jìn)骨形成,還可以提高激素水平。本組資料顯示，治療組有效率明顯高于對照組，通過6個月隨訪發(fā)現(xiàn)，中藥補(bǔ)腎固本方能有效改善患者疼痛和增加骨密度，藥物的安全性良好，從而有利于提高患者的生活質(zhì)量。

補(bǔ)腎固本方作為中成藥，成分復(fù)雜，其治療骨質(zhì)疏松是通過抑制骨吸收、促進(jìn)骨生成還是促進(jìn)骨骼礦化，通過單一途徑還是多途徑目前尚不明確，其藥理成分及作用途徑還需進(jìn)一步實驗證實。