李艷華 廖雪蓮 蔣莎義 蔣 慧

1 病例資料

女，9 歲，2016 年4月 2日因“發(fā)熱 1月余伴臀部軟組織腫脹”于上海市兒童醫(yī)院(我院)住院治療?；純旱闹匾R床信息見(jiàn)圖1。

圖1 本文病例重要臨床信息時(shí)間軸圖

患兒 1 個(gè)月前出現(xiàn)發(fā)熱，呈持續(xù)高熱，熱峰>39℃，并出現(xiàn)臀部軟組織腫脹，皮膚呈青紫狀，腫脹范圍漸擴(kuò)大，中間皮膚破潰，無(wú)滲液，無(wú)觸痛，無(wú)髖關(guān)節(jié)活動(dòng)障礙。外院曾予阿米卡星、磷霉素、病毒唑和地塞米松等，仍發(fā)熱，臀部皮損擴(kuò)大?；純杭韧w健，生長(zhǎng)發(fā)育正常，否認(rèn)家族遺傳病史。

體格檢查：體溫40℃，心率 122·min-1，呼吸 21·min-1，血壓 94/68 mmHg。體重 38 kg(P90)，身高 144 cm(P90)。神志清，反應(yīng)可。雙肺聽(tīng)診無(wú)異常。臀部皮膚紅腫，皮溫高，中間皮膚破潰，周圍青紫硬腫(圖 2A)。右側(cè)腹股溝處觸及 1 枚腫大淋巴結(jié)，質(zhì)地軟。心肺未見(jiàn)異常，肝脾肋下未及。四肢肌力、肌張力可，關(guān)節(jié)無(wú)畸形、壓痛，病理反射未引出。

輔助檢查：血常規(guī) WBC 1.51×109·L-1， Hb 86 g·L-1， PLT 79×109·L-1，CRP 6 mg·L-1。血生化檢查顯示，膽紅素正常，ALT 正常，AST 130 U·L-1，LDH 1 714 U·L-1，白蛋白32.8 g·L-1，TG 4.5 mmol·L-1，鐵蛋白 4 943 ng·mL-1。骨髓細(xì)胞學(xué)檢查顯示，噬血細(xì)胞現(xiàn)象明顯。胸部CT兩肺未見(jiàn)明顯異常。顱腦MRI 和胸部 CT 未見(jiàn)異常。腹部 CT顯示，脾臟增大，腰臀部皮下軟組織彌漫性腫脹。我院病理報(bào)告(2016 年 4 月 7 日)：右側(cè)臀部皮膚活檢(圖3)，鏡下見(jiàn)皮膚附件周圍及皮下脂肪組織中大量淋巴細(xì)胞和組織細(xì)胞浸潤(rùn)，可見(jiàn)核碎屑，呈脂膜炎樣改變，需除外脂膜炎樣 T 細(xì)胞淋巴瘤；免疫組化Vim+，CD3+，CD20少量表達(dá)，CD1a-，S100少量表達(dá)， CD21-，ALK-，CD30部分表達(dá)，CD15-， Ki-67+80%，CD8+，TIA-1 部分表達(dá)。腹股溝淋巴結(jié)活檢，鏡下見(jiàn)淋巴竇內(nèi)大量組織細(xì)胞樣細(xì)胞增生，淋巴結(jié)副皮質(zhì)區(qū)增生，以中小淋巴細(xì)胞和組織細(xì)胞增生為主，考慮淋巴組織反應(yīng)性增生，需除外淋巴瘤。TCR基因重排結(jié)果α/β+。2016 年 4 月 23 日復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院病理科臀部皮膚活檢提示，結(jié)合形態(tài)、免疫組化和原位雜交結(jié)果，符合脂膜炎樣 T 細(xì)胞淋巴瘤；免 疫 組 化 ( HI16-6540 ) ： 腫 瘤 細(xì) 胞CD3+，CD7+，CD56-，granzymeB 部 分+，perforin+，CD20-，CD30-，Ki-67+70%，組織細(xì)胞 kpl+。原位雜交：EB病毒陽(yáng)性。腹股溝淋巴結(jié)淋巴組織增生，竇組織細(xì)胞增生；免疫組化(HI16-6540)：生發(fā)中心 CD20+， 副皮質(zhì)區(qū)小淋巴細(xì)胞 CD3+，組織細(xì)胞 kpl+，CD30-。

結(jié)合患兒的臨床表現(xiàn)及病理結(jié)果，診斷為皮下脂膜炎樣 T 細(xì)胞淋巴瘤(SPTCL)合并噬血細(xì)胞綜合征。2016 年 4 月 27 日至5 月 29 日予 CCCG-ALL2015 方案誘導(dǎo)化療[長(zhǎng)春地辛(VDS)+醋酸潑尼松片(Pred)+柔紅霉素(DNR)+門冬酰胺酶(L-ASP)，33 d)]，同時(shí)予對(duì)癥治療?；純喝苑磸?fù)發(fā)熱，病變部位皮膚破潰面積增大，皮損部位反復(fù)感染。2016 年 6 月 6 日調(diào)整化療方案為 CCCG-BNHL-2015(A-B-A-B-A-B ，A：長(zhǎng)春地辛、潑尼松、環(huán)磷酰胺、表柔比星、阿糖胞苷；B： 長(zhǎng)春地辛、潑尼松、異環(huán)磷酰胺、依托泊苷、甲氨喋呤)，每個(gè)療程間隔3周左右。完成2 個(gè)療程后體溫正常，臀背部皮膚創(chuàng)面逐漸愈合。2016 年 7 月 28 日全身 PET-CT 檢查報(bào)告“全身未見(jiàn)腫大淋巴結(jié)，F(xiàn)DG 代謝未見(jiàn)異常，右側(cè)腹股溝軟組織腫脹，考慮穿刺后改變，腦 FDG 代謝未見(jiàn)異?！薄；? 個(gè)療程后，臀背部皮膚創(chuàng)面完全愈合(圖 2B)。2017 年 3 月 13 日全身 PET-CT 檢查報(bào)告“鼻咽部、咽周淋巴環(huán)、頸部淋巴結(jié) FDG 代謝升高，建議密切隨訪除外淋巴瘤侵犯， 余未見(jiàn)明顯異?！薄?017年3 月 20 日五官科行鼻咽部活檢病理示炎性改變。停藥隨訪 15 個(gè)月， 處于完全緩解狀態(tài)。

圖2 患兒治療前后皮損表現(xiàn)

注 A ：治療前，臀部及腰部皮膚紅腫，皮溫高， 中間質(zhì)地軟、皮膚破潰，周圍青紫硬腫；B：治療后，臀部及腰部皮膚無(wú)紅腫、創(chuàng)面愈合

圖3 患兒臀部皮膚活檢病理表現(xiàn)

注 A：HE，×100，異型的大小不一的腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)脂肪組織和附屬器周邊，腫瘤細(xì)胞在單個(gè)脂肪細(xì)胞周邊圍繞，可見(jiàn)核碎屑；B：IHC，×100，腫瘤細(xì)胞表達(dá) CD3，細(xì)胞漿著色

2 討論

SPTCL是指主要累及皮下脂肪組織且與脂膜炎相似的一種原發(fā)于皮膚的外周 T 細(xì)胞淋巴瘤，是近年來(lái)確定的一種皮膚原發(fā)淋巴瘤的新亞型[1]，占所有外周 T 細(xì)胞淋巴瘤的 0.5%～0.9%[2]，主要見(jiàn)于成人，兒童少見(jiàn)。SPTCL 以皮損和皮下結(jié)節(jié)為主要表現(xiàn)，好發(fā)于肢體，其次為軀干，也可累及面、頸、踝、腋窩、腹股溝和臀部，呈多部位發(fā)生的黃褐色、皮下無(wú)痛性結(jié)節(jié)或斑塊，亦有似蜂窩組織炎樣改變[3]；早期可無(wú)明顯淋巴結(jié)受累；可累及多系統(tǒng)，合并噬血細(xì)胞綜合征[4]。本文患兒臀部皮損經(jīng)病理檢查明確診斷為SPTCL，并繼發(fā)噬血細(xì)胞綜合征。

以“Subcutaneous panniculitis like T cell lymphoma”為關(guān)鍵詞檢索PubMed和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間為建庫(kù)至 2018 年3月1日，共檢索到37篇文獻(xiàn)報(bào)告45例SPTCL患者，國(guó)內(nèi)11例，國(guó)外34例，與本病例合并后共46例，平均發(fā)病年齡為28歲。其中兒童 14 例(30%)，發(fā)病年齡8個(gè)月至17歲(中位年齡10.5 歲)。46 例SPTCL均出現(xiàn)皮損、結(jié)節(jié)，1 例表現(xiàn)為眼眶蜂窩組織炎(2%)，14 例有臟器浸潤(rùn)(30%)，18 例繼發(fā)噬血細(xì)胞綜合征(39%)。本文患兒發(fā)病年齡 9 歲，主要表現(xiàn)為臀背部皮損，繼發(fā)噬血細(xì)胞綜合征，無(wú)臟器累及。

SPTCL 臨床表現(xiàn)差異較大，診斷主要依靠活組織病理檢查，表現(xiàn)為腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)局限于皮下組織，極少侵犯真皮深部，腫瘤細(xì)胞多形、核大、形態(tài)不規(guī)則、染色質(zhì)致密，浸潤(rùn)于脂肪細(xì)胞之間，呈花邊樣方式，常見(jiàn)脂肪細(xì)胞壞死、核碎裂，病變嚴(yán)重時(shí)脂肪細(xì)胞可廣泛壞死。脂肪壞死常導(dǎo)致組織細(xì)胞反應(yīng)，包括多核巨細(xì)胞或肉芽腫，巨噬細(xì)胞單個(gè)散布于腫瘤細(xì)胞之間，與腫瘤細(xì)胞相混合，常吞噬紅細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血小板或核碎片。有時(shí)部分區(qū)域可見(jiàn)出血。雖可見(jiàn)血管浸潤(rùn)，但無(wú)血管中心侵襲或破壞[5]。免疫組化和流式細(xì)胞檢測(cè)均顯示表達(dá)異常的 T 細(xì)胞亞群 CD2、CD3、CD5、CD7、CD8 陽(yáng)性和 CD20、CD34 陰性，不表達(dá) B 細(xì)胞相關(guān)抗原，大部分病例的皮損中可檢測(cè)到TCR基因重排，檢測(cè)不到免疫球蛋白重或輕鏈基因重排，說(shuō)明腫瘤細(xì)胞來(lái)源于 T 細(xì)胞[6]。根據(jù)TCR基因重排，SPTCL 被分為α/β亞型和γ/δ亞型，兩種亞型的臨床表現(xiàn)、治療和預(yù)后均不同[6]。α/β亞型患者病變多局限于皮下組織，通常 CD8 陽(yáng)性、CD56陰性，臨床病程相對(duì)緩和，預(yù)后較好。文獻(xiàn)復(fù)習(xí)的46 例患者均經(jīng)病理檢查診斷為 SPTCL，其中 24 例檢測(cè)到α/βTCR基因重排(52%)，16 例基因重排情況不詳(34.7%)。γ/δ亞型腫瘤細(xì)胞多表達(dá) CD56，合并噬血細(xì)胞綜合征，患者病情進(jìn)展迅速，多在短時(shí)間內(nèi)死亡，預(yù)后極差，2018 年歐洲癌癥組織(WHO-EORTC)將其定義為皮膚γ/δT 細(xì)胞淋巴瘤(PCGD-TCL)。本文患兒中，腫瘤細(xì)胞表達(dá) CD3和CD8，α/βTCR基因重排陽(yáng)性。

SPTCL缺乏特異性臨床表現(xiàn)、病理特征和統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，早期診斷困難，易誤診、誤治，有文獻(xiàn)報(bào)道，SPTCL發(fā)病至確診平均時(shí)間 28.6 個(gè)月[7]，文獻(xiàn)復(fù)習(xí)的46 例患者的平均診斷時(shí)間為 10 個(gè)月。WHO-EORTC統(tǒng)計(jì)，SPTCL的5 年生存率為 82%，15%～20%患者合并噬血細(xì)胞綜合征，5 年生存率降至50%[8]。46 例中死亡10 例(21.7%)，其中 5 例繼發(fā)噬血細(xì)胞綜合征，1 例存在骨髓浸潤(rùn)，3 例腫瘤細(xì)胞表達(dá) CD56+。18 例繼發(fā)噬血細(xì)胞綜合征患者中，6例緩解(44.4%)，4例失訪(22.2%)，5例死亡(16.7%)，3例(16.7%)化療后復(fù)發(fā)，行造血干細(xì)胞移植后緩解。目前認(rèn)為，繼發(fā)噬血細(xì)胞綜合征、腫瘤細(xì)胞 CD56陽(yáng)性和多臟器受累為SPTCL的預(yù)后不良因素[9]。

國(guó)內(nèi)外對(duì) SPTCL 治療方案迄今尚未達(dá)成一致，既往文獻(xiàn)報(bào)道中多采用聯(lián)合化療，以 CHOP 方案為主[10-12]。46 例中2 例(4.3%)臨床表現(xiàn)為皮損、未繼發(fā)噬血細(xì)胞綜合征、CD56陰性，未經(jīng)治療存活；8例(17.4%)以口服環(huán)孢素治療為主；16 例(34.8%)予 CHOP方案化療，9 例緩解，7 例疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)，7例中的4例患者行造血干細(xì)胞移植后緩解；5例(11%)放棄治療，5例化療方案不詳(11%)，1例(2%)SMILE方案化療，2例(4.3%)羅米地辛化療，余7例(15%)為環(huán)磷酰胺、阿糖胞苷、依托泊苷化療。目前認(rèn)為，造血干細(xì)胞移植對(duì)化療無(wú)效的α/β SPTCL 患者有重要治療價(jià)值[13-15]。本文患兒病初即合并噬血細(xì)胞綜合征，存在預(yù)后不良高危因素，予 CCCG-BNHL-2015 方案化療后，疾病完全緩解。

綜上所述，SPTCL的臨床表現(xiàn)差異大，容易誤診，診斷須以病理學(xué)檢查為基礎(chǔ)。SPTCL 患者合并噬血細(xì)胞綜合征，提示預(yù)后不良，本文病例予 CCCG-BNHL-2015 方案化療后疾病完全緩解，為 SPTCL 治療提供了新的參考方案，但本病例診斷時(shí)無(wú)臟器受累，且腫瘤細(xì)胞 CD56陰性，這些因素可能與良好預(yù)后相關(guān)。