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(1 開封市中心醫(yī)院心內(nèi)三科，河南 開封 475000；2 衡水市第四人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，河北 衡水 053000)

2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)是嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題，近年來其發(fā)病率呈持續(xù)上升趨勢。T2DM患者的血小板處于活化狀態(tài)，體內(nèi)循環(huán)呈高凝狀態(tài)，其并發(fā)急性心肌梗死(Acute myocardial infarction，AMI)的風(fēng)險也較正常人群高達(dá)數(shù)倍[1]。因此，臨床上治療T2DM并發(fā)AMI患者的原則是強(qiáng)化抗血小板聚集，而目前各項臨床指南主要是予以阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板藥物為主。近年來，臨床研究者提出應(yīng)該予以更強(qiáng)化藥物治療，主張予以阿司匹林、氯吡格雷及替羅非班三聯(lián)抗血小板治療。有研究者認(rèn)為在血管再通治療前早期予以三聯(lián)抗血小板治療效果更佳，但是可能因增加出血性事件風(fēng)險而引起爭議[2]。為此本研究早期給予三聯(lián)抗血小板治療T2DM并發(fā)AMI患者，探討抗血小板藥物最佳用藥時機(jī)。

1 資料與方法

1.1臨床資料 以2015年1月至2016年3月86例在本院就診的AMI合并T2DM患者作為研究對象，其中男性44例，女性42例，平均年齡(64.9±7.8)歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：①T2DM診斷依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會糖尿病分會制定《2型糖尿病診斷和治療建議》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，AMI診斷依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會制定的《急性心肌梗死診斷和治療建議》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②臨床資料齊全且按醫(yī)囑堅持定期隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：①罹患肺、腦、肝、腎等重要臟器功能不全；②近期罹患腦出血、消化道大出血以及血液系統(tǒng)疾?。虎垲净技毙愿腥拘约膊?；④對抗血小板藥物過敏或不能耐受。將86例患者隨機(jī)分為研究組和對照組，各43例。兩組在年齡、性別比、體質(zhì)量指數(shù)、原發(fā)基礎(chǔ)疾病等方面無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，見表1。本研究為前瞻性研究，患者均書面簽訂知情同意書。本研究經(jīng)過本院倫理委員會審核通過。

表1 兩組患者的一般情況比較(n=43)

1.2治療方案 對照組：患者住院即刻予以阿司匹林腸溶片(德國拜耳公司生產(chǎn))300 mg及氯吡格雷片300 mg(杭州賽諾菲民生制藥有限公司生產(chǎn))，經(jīng)急診PCI術(shù)或溶栓后予以阿司匹林腸溶片100 mg/d及氯吡格雷片75 mg/d，同時再予以100 ml替羅非班注射液(遠(yuǎn)大醫(yī)藥有限公司生產(chǎn)，鹽酸替羅非班5 mg與氯化鈉0.9 g)靜滴，起始30 min滴注速率為0.4 μg/(kg·min)，完成后繼續(xù)以0.1 μg/(kg·min)的速率維持滴注。研究組：患者在經(jīng)急診PCI術(shù)或溶栓前即刻予以阿司匹林腸溶片300 mg及氯吡格雷片300 mg，以及替羅非班注射液靜滴(劑量及方法同對照組)；急診PCI術(shù)或溶栓后，再予以阿司匹林腸溶片100 mg/d及氯吡格雷片75 mg/d。兩組患者予以控制血壓、降糖、調(diào)脂、抗凝、改善微循環(huán)等指南要求予以規(guī)范治療藥物。

1.3檢測指標(biāo) 兩組患者治療后均空腹采集靜脈血，檢測兩組患者的血小板計數(shù)(PLT)及血漿蛋白原(FIB)指標(biāo)。采用ELISA法檢測循環(huán)血小板活化因子(PAF)，ELISA試劑盒購自美國BD公司。兩組患者急診PCI術(shù)后24 h采集靜脈血，加入適量6 μmol/L的花生四烯酸誘導(dǎo)血小板聚集，之后采用儀器Chrono-Log Lumi-aggregometer(model 700，美國Chrono-Log 公司)檢測兩組患者各自的血小板最大聚集率，即MARAA。

1.4療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)治療后的癥狀及體征等來評估患者的臨床療效[3]：①顯效：典型的臨床表現(xiàn)，如胸悶、胸痛等癥狀消失，患者的ECG異常表現(xiàn)基本恢復(fù)正常或完全正常；②有效：典型的胸悶、胸痛等臨床表現(xiàn)減輕，并且心絞痛發(fā)作頻率顯著減少，患者ECG中水平下移的ST段幅度減少，改善程度不少于0.05 mV，而治療前平坦T波變成直立；③無效：典型的胸悶、胸痛等臨床表現(xiàn)無改善，ECG中下移的ST段以及平坦T波等改變無變化。

1.5隨訪 出院后兩組患者均按照醫(yī)囑進(jìn)行門診或電話隨訪，隨訪期限為1年，間隔為2月。每次隨訪后均記錄并計算每組患者發(fā)生不良心臟事件(Major adverse cardiac events，MACE)的例數(shù)以及各自的發(fā)生率。MACE定義為患者出院后出現(xiàn)心源性猝死、新近發(fā)生心肌梗死、頑固心絞痛等。隨訪期間同時記錄兩組患者發(fā)生各項出血性事件的例數(shù)，主要包括上消化道出血、泌尿道出血及顱內(nèi)出血等，并計算各自的發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1兩組患者臨床療效的比較 兩組總療效比較有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=6.56，P=0.038 )，研究組優(yōu)于對照組，但總有效率比較尚無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=3.44，P=0.064)。見表2。

2.2兩組患者相關(guān)指標(biāo)的比較 兩組PLT、PAF、FIB以及MARAA比較均有統(tǒng)計學(xué)意義，研究組均顯著低于對照組，見表3。

2.3并發(fā)癥的比較 隨訪1年，研究組并發(fā)癥的總發(fā)生率為32.56%(14/43)，對照組為25.58%(11/43)。兩組比較無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.23，P=0.635)，見表4。

表2 兩組患者臨床療效的比較(n=43)

表4 兩組出血性事件發(fā)生率及預(yù)后指標(biāo)的比較 (n=43)

3 討論

抗血小板治療是急性心肌梗死臨床主要治療措施之一，國內(nèi)外大多數(shù)的臨床指南均推薦使用阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)合抗血小板治療。然而在臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)T2DM患者合并發(fā)生AMI應(yīng)用雙聯(lián)抗血小板治療，臨床療效不佳。病理研究證實T2DM合并AMI患者機(jī)體仍處于高凝狀態(tài)，血液粘稠度較高，血小板活化程度也顯著高于正常人群，因此血小板極易聚集形成血栓，也即發(fā)生冠脈急性事件的概率顯著增加。同時糖尿病患者冠脈內(nèi)斑塊不穩(wěn)定，為易損斑塊，可以通過外源性途徑激活血小板活化過程。目前，研究證實主要血小板表面的GPⅡb/Ⅲa受體被激活，進(jìn)而更導(dǎo)致血小板活化聚集[4]。因此，臨床推薦應(yīng)該對T2DM合并AMI患者應(yīng)用三聯(lián)抗血小板治療，主要包括為阿司匹林、氯吡格雷以及替羅非班。但是，目前對于應(yīng)用具體時機(jī)仍存在爭議，大多數(shù)研究者認(rèn)為應(yīng)該早期使用可更好。為此本研究分析比較本院應(yīng)用三聯(lián)抗血小板藥物聯(lián)用方案，以此治療AMI合并T2DM患者的臨床資料，以此為臨床更加合理的抗血小板治療提供循證依據(jù)。

阿司匹林腸溶片是臨床指南Ⅰ類推薦的抗血小板藥物，其藥理效應(yīng)機(jī)制是通過不可逆地抑制血小板環(huán)氧化酶，阻斷血栓素的生成，以此發(fā)揮抗血小板聚集作用。阿司匹林腸溶片應(yīng)用效果為也已被證實其療效確切可靠，不良反應(yīng)輕[5]。氯吡格雷的藥理機(jī)制為不可逆地與血小板膜表面的ADP受體選擇性結(jié)合，從而腺苷酸環(huán)化酶被阻斷ADP對的活化效應(yīng)，近年來研究也顯示氯吡格雷也能通過誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生氯吡格雷抵抗來減弱抗血小板活性。替羅非班的藥理學(xué)作用機(jī)制是通過競爭性占據(jù)血小板膜表面GPⅡb/Ⅲa受體結(jié)合位點，從而抑制纖維蛋白原對GPⅡb/Ⅲa糖蛋白受體的活化作用，阻斷血小板聚集最后共同通路，抑制多種途徑所誘導(dǎo)的血小板聚集[6-7]。國內(nèi)外臨床試驗均發(fā)現(xiàn)替羅非班對出院后30 d內(nèi)MACE的發(fā)生率能明顯降低[8-9]，但是值得注意的是短期內(nèi)MACE的發(fā)生率則無顯著差異[10]，替羅非班的臨床主要的循證依據(jù)證據(jù)不充分，因此目前臨床治療指南也開始探討替羅非班的臨床應(yīng)用需要在密切觀察患者血小板和凝血功能的情況下進(jìn)行。本研究早期即予以三聯(lián)抗血小板治療，結(jié)果表明，療效優(yōu)于雙重抗血小板治療；隨訪1年的時間內(nèi)，研究組MACE發(fā)生率與對照組比較無統(tǒng)計學(xué)意義，這可能與本研究的樣本含量較小，導(dǎo)致結(jié)果出現(xiàn)偏差等因素有關(guān)；而反映體內(nèi)血小板計數(shù)及凝血功能的指標(biāo)檢測顯示，早期三重抗血小板治療均最佳。

綜上所述，本研究認(rèn)為早期應(yīng)用三聯(lián)抗血小板能有效提高AMI合并T2DM患者的臨床療效，具有較好的安全性和預(yù)后。但是由于本研究受試對象的樣本量偏小，其結(jié)果還需要多中心、大樣本、綜合對照的臨床研究來驗證。