凍干重組人腦利鈉肽治療舒張性心力衰竭的臨床療效及其對(duì)血管內(nèi)皮功能、心率變異性的影響研究

陶碩秋，祁宏

舒張性心力衰竭（diastolic heart failure，DHF）主要是由長(zhǎng)期高血壓引起心室壁增厚、舒張期延長(zhǎng)所致，目前臨床常用藥物為利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI），但治療效果不十分理想［1-2］。凍干重組人腦利鈉肽（rhBNP）是采用DNA重組技術(shù)合成的與內(nèi)源性腦利鈉肽（BNP）具有相同氨基酸序列的生物制劑，其生物學(xué)活性及空間結(jié)構(gòu)與內(nèi)源性BNP相似，故具有較好的利尿、利鈉、擴(kuò)張血管作用，目前其已廣泛用于治療心力衰竭、原發(fā)性高血壓等疾?。?-5］。本研究旨在探討rhBNP治療DHF的臨床療效及其對(duì)血管內(nèi)皮功能、心率變異性的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年5月—2017年6月內(nèi)蒙古赤峰學(xué)院附屬醫(yī)院收治的DHF患者90例，均符合《射血分?jǐn)?shù)正常心力衰竭診治的中國(guó)專家共識(shí)》［6］中的DHF診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥50歲；（2）高血壓病程＞5年，且左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≥50%；（3）紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并冠心病、心律失常、心肌病等其他類型心臟病者；（2）合并惡性腫瘤或精神障礙者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為對(duì)照組和觀察組，每組45例。兩組患者性別、年齡、高血壓病程及

NYHA分級(jí)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見(jiàn)表1），具有可比性。本研究經(jīng)內(nèi)蒙古赤峰學(xué)院附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者知情并簽署知情同意書(shū)。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

1.2 治療方法 對(duì)照組患者采用常規(guī)抗心力衰竭治療，包括控制血壓≤130/80 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）、吸氧、臥床休息、β-受體阻滯劑（如美托洛爾）或非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑控制心室率、曲美他嗪緩解心絞痛癥狀、利尿劑（如呋塞米）緩解呼吸困難等，并根據(jù)患者具體情況選擇硝酸酯類藥物及阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌激活藥物以降低左心室充盈壓，對(duì)存在心肌缺血患者考慮行冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建。觀察組患者在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予rhBNP（成都諾迪康生物制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字S20050033）治療，首先以1.5～2.0 μg/kg負(fù)荷劑量3 min內(nèi)靜脈推注完畢，之后以0.008 μg·kg-1·min-1速度持續(xù)靜脈泵注3 d。兩組患者均連續(xù)治療1周，并隨訪1個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) （1）比較兩組患者臨床療效：顯效：NYHA分級(jí)改善2級(jí)以上，心率、體力活動(dòng)均恢復(fù)，無(wú)明顯呼吸困難癥狀，肺部濕啰音消失；有效：NYHA分級(jí)改善1級(jí)，心率明顯改善，體力活動(dòng)輕度受限，呼吸困難、肺部濕啰音減輕；無(wú)效：上述癥狀與體征無(wú)明顯改善甚至出現(xiàn)加重。（2）比較兩組患者治療前、隨訪1個(gè)月后心功能指標(biāo)：采用飛利浦IE33心臟超聲儀檢測(cè)左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、LVEF，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測(cè)血清N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）水平。（3）比較兩組患者治療前、隨訪1個(gè)月后血管內(nèi)皮功能指標(biāo)：采用ELISA檢測(cè)血清一氧化氮（NO）、內(nèi)皮素1（ET-1）水平；采用LOGIQ 400MR3型高分辨率彩色多普勒超聲診斷系統(tǒng)及7.0 MHz高頻超聲探頭探測(cè)右臂肘上5～15 cm處肱動(dòng)脈縱切面，患者仰臥位休息10 min測(cè)量肱動(dòng)脈舒張末期內(nèi)徑基礎(chǔ)值（D0），后行反應(yīng)性充氣試驗(yàn)，測(cè)定1～2 min內(nèi)肱動(dòng)脈內(nèi)徑（D1），均測(cè)量3次取平均值，內(nèi)皮依賴性血管舒張功能（FMD）=（D1-D0）/D0。（4）比較兩組患者治療前、隨訪1個(gè)月后心率變異性：采用BM公司生產(chǎn)的動(dòng)態(tài)心電圖儀檢測(cè)頻域功率、24 h內(nèi)每5 min竇性RR間期平均值的標(biāo)準(zhǔn)差（SDANN）、相鄰NN之差＞50 ms的個(gè)數(shù)占總竇性心搏個(gè)數(shù)的百分比（PNN50）。（5）觀察兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，年齡、高血壓病程、LVEDD、LVEF、NT-proBNP、NO、ET-1、FMD、頻域功率、SDANN、PNN50為計(jì)量資料，以（x ±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；性別、NYHA分級(jí)、不良反應(yīng)為計(jì)數(shù)資料，兩組比較采用χ2檢驗(yàn)；臨床療效為等級(jí)資料，兩組比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 對(duì)照組患者顯效12例（26.7%），有效20例（44.4%），無(wú)效13例（28.9%）；觀察組患者顯效23例（51.1%），有效16例（35.6%），無(wú)效6例（13.3%）。觀察組患者臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=6.481，P=0.039）。

2.2 心功能指標(biāo) 治療前兩組患者LVEDD、LVEF及血清NT-proBNP水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；隨訪1個(gè)月后觀察組患者LVEDD小于對(duì)照組，LVEF高于對(duì)照組，血清NT-proBNP水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表2）。

2.3 血管內(nèi)皮功能指標(biāo) 治療前兩組患者血清NO、ET-1水平及FMD比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；隨訪1個(gè)月后觀察組患者血清NO水平高于對(duì)照組，血清ET-1水平低于對(duì)照組，F(xiàn)MD優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表3）。

2.4 心率變異性 治療前兩組患者頻域功率、SDANN、PNN50比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；隨訪1個(gè)月后觀察組患者頻域功率、SDANN大于對(duì)照組，PNN50高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表4）。

2.5 不良反應(yīng) 兩組患者治療期間均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討論

DHF好發(fā)于老年人，其發(fā)病人數(shù)約占心力衰竭患者總數(shù)的50%，近年來(lái)其發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升趨勢(shì)，病死率與收縮性心力衰竭（SHF）相當(dāng)。與SHF相比，DHF患者LVEF常在參考范圍，且缺乏典型臨床癥狀、體征［7-9］。既往研究表明，長(zhǎng)期高血壓、肥厚型心肌病導(dǎo)致的心臟負(fù)荷過(guò)重是引發(fā)DHF的主要原因，心室壓力及容積異常增大可導(dǎo)致心室舒張期充盈受損、舒張末期壓力升高等，繼而引起血管內(nèi)皮功能損傷、心功能損傷及心率變異性下降等［10］。目前，臨床上治療DHF以控制血壓、利尿、治療基礎(chǔ)疾病為主，但由于DHF以心臟充盈不足為主，故改善心功能對(duì)提高DHF患者預(yù)后具有重要意義［11］。BNP參與心力衰竭的發(fā)生發(fā)展，而rhBNP屬于人工合成的內(nèi)肽激素，具有與內(nèi)源性BNP相同的生物活性及作用機(jī)制，具有擴(kuò)張血管、利鈉、利尿、減輕心臟前后負(fù)荷、抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）與交感神經(jīng)系統(tǒng)激活等作用［12］。

表2 兩組患者治療前、隨訪1個(gè)月后心功能指標(biāo)比較（x±s）Table 2 Comparison of index of cardiac function between the two groups before treatment and 1 month after follow up

表3 兩組患者治療前、隨訪1個(gè)月后血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較（x ±s）Table 3 Comparison of index of vascular endothelial function between the two groups before treatment and 1 month after follow up

表4 兩組患者治療前、隨訪1個(gè)月后心率變異性指標(biāo)比較（x±s）Table 4 Comparison of index of heart rate variability between the two groups before treatment and 1 month after follow up

本研究旨在探討rhBNP治療DHF的臨床療效及其對(duì)血管內(nèi)皮功能、心率變異性的影響，結(jié)果顯示，觀察組患者臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，與洪浩敏等［13］研究結(jié)果相似，提示在常規(guī)抗心力衰竭治療基礎(chǔ)上給予rhBNP治療DHF的臨床療效確切。LVEDD和LVEF是評(píng)估心功能的常用臨床指標(biāo)，NT-proBNP是心肌損傷標(biāo)志物，其代謝t1/2較BNP長(zhǎng)，生物活性較低，故常用于評(píng)價(jià)心功能［14］。本研究結(jié)果顯示，隨訪1個(gè)月后觀察組患者LVEDD小于對(duì)照組，LVEF高于對(duì)照組，血清NT-proBNP水平低于對(duì)照組，提示在常規(guī)抗心力衰竭治療基礎(chǔ)上給予rhBNP能有效改善DHF患者心功能，分析其原因主要如下：（1）rhBNP可通過(guò)降低交感神經(jīng)活性、拮抗RAAS而發(fā)揮排鈉利尿作用，進(jìn)而保護(hù)纖維原細(xì)胞、延緩心肌肥厚及纖維化［15］；（2）rhBNP可與血管平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞上鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶耦聯(lián)受體結(jié)合，提高細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷含量，進(jìn)而舒張血管平滑肌細(xì)胞［16］。

血管內(nèi)皮屬于代謝較活躍的組織，可分泌包括免疫因子、炎性因子等在內(nèi)的多種因子。FMD是反映血管內(nèi)皮功能的重要指標(biāo)；NO可參與血管內(nèi)皮細(xì)胞合成，具有催化作用；ET-1可反映血管內(nèi)皮損傷程度。本研究結(jié)果顯示，隨訪1個(gè)月后觀察組患者血清NO水平高于對(duì)照組，血清ET-1水平低于對(duì)照組，F(xiàn)MD優(yōu)于對(duì)照組，提示在常規(guī)抗心力衰竭治療基礎(chǔ)上給予rhBNP能有效改善DHF患者血管內(nèi)皮功能，與董勁等［17］研究結(jié)果相符，究其原因可能為BNP屬于血管內(nèi)皮分泌的一種激素，激素分泌過(guò)多可影響心肌細(xì)胞代謝，進(jìn)而導(dǎo)致心肌纖維化，而rhBNP可有效抑制激素過(guò)度分泌，其通過(guò)促進(jìn)NO分泌、減少ET-1生成而改善血管內(nèi)皮功能。既往研究結(jié)果顯示，DHF患者存在心肌結(jié)構(gòu)及功能改變，心率變異性及室顫閾值降低，而SDANN可反映交感神經(jīng)敏感性，提示心率變化程度；PNN50則可反映迷走神經(jīng)張力及交感神經(jīng)活性［18］。本研究結(jié)果顯示，隨訪1個(gè)月后觀察組患者頻域功率、SDANN大于對(duì)照組，PNN50高于對(duì)照組，提示在常規(guī)抗心力衰竭治療基礎(chǔ)上給予rhBNP能有效提高DHF患者心率變異性，究其原因可能與rhBNP減輕心臟容量負(fù)荷、擴(kuò)張外周血管、增強(qiáng)心肌收縮力、減少內(nèi)源性多肽分泌及拮抗內(nèi)源性多肽對(duì)靶器官的作用有關(guān)。本研究結(jié)果還顯示，兩組患者治療期間均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，提示在常規(guī)抗心力衰竭治療基礎(chǔ)上給予rhBNP治療DHF的安全性較高。

綜上所述，在常規(guī)抗心力衰竭治療基礎(chǔ)上給予rhBNP治療DHF的臨床療效確切，能有效改善患者心功能、血管內(nèi)皮功能，提高心率變異性，且安全性較高，值得臨床推廣應(yīng)用。但本研究樣本量較小，且未觀察rhBNP治療DHF的遠(yuǎn)期療效，故仍需進(jìn)一步研究探討。