喬玉蓮 王興玲 湯友苗 杜曉芳 杜明澤

【摘要】 目的：探討卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫（Ovarian endometriosis cyst）對(duì)經(jīng)體外受精-胚胎移植（in vitro fertilization-embryo transfer，IVF-ET）治療的各個(gè)階段及妊娠結(jié)局的影響。方法：選擇行IVF-ET治療的279例卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫合并不孕患者的352個(gè)取卵周期作為研究組；選擇同期行IVF-ET治療的937例單純輸卵管因素不孕患者的1 059個(gè)取卵周期作為對(duì)照組，兩組患者的年齡、體質(zhì)量指數(shù)、不孕年限及促排方案相匹配?；仡櫺苑治龌颊叩呐R床基本資料及妊娠結(jié)局。結(jié)果：研究組取卵周期取消率顯著高于對(duì)照組（P<0.05）；研究組的基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)（AFC）、hCG注射日成熟卵泡數(shù)、獲卵數(shù)、正常受精（2PN）數(shù)、卵裂數(shù)、可移植胚胎數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎率均顯著低于對(duì)照組（P<0.05）；兩組的正常受精率、卵裂率、種植率、生化妊娠率、臨床妊娠率、早期流產(chǎn)率、晚期流產(chǎn)率及活產(chǎn)率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫合并不孕患者卵巢儲(chǔ)備功能下降，且影響卵子成熟及質(zhì)量，但并不影響其正常受精及臨床結(jié)局。

【關(guān)鍵詞】 卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫； 體外受精-胚胎移植； 妊娠結(jié)局

【Abstract】 Objective： To investigate the effects of ovarian endometrioma on various stages of in vitro fertilization-embryo transfer （IVF-ET） and pregnancy outcomes.Method：The 352 oviposition cycles of 279 cases of ovarian endometrioma combined with infertility treated with IVF-ET were selected as the study group；1 059 oviposition cycles of 937 cases of tubal factors infertility treated with IVF-ET were selected. The egg cycle was used as a control group.The age，body mass index，infertility age，and propulsion plan were matched in both groups.Retrospective analysis of the patients clinical data on pregnancy outcomes.Result：The removal rate of the oviductal cycle in the study group was significantly higher than that in the control group （P<0.05）；the basic antral follicle number （AFC），the number of mature follicles at the hCG injection day， the number of oocytes retrieved， the number of normal fertilization（2PN），the number of cleavages， the number of transplantable embryos， the number of good embryos， and the rate of high-quality embryos in the study group were all significantly lower than those in the control group（P<0.05）；normal fertilization rate，cleavage rate，implantation rate， biochemical pregnancy rate，clinical pregnancy rate，and early abortion between the two groups，there were no significant differences in rate，late abortion rate and live birth rate （P>0.05）.Conclusion：Ovarian endometrioma with infertility patients with decreased ovarian reserve，and affect the egg maturity and quality，but does not affect the normal fertilization rate and clinical outcome.

【Key words】 Ovarian endometrioma； In vitro fertilization-embryo transfer； Pregnancy outcome

First-authors address：The Third Affiliated Hospital of Zhengzhou University，Zhengzhou 450052，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.11.003

子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis，EMS）是一種婦科常見(jiàn)的慢性疾病，激素反應(yīng)性子宮內(nèi)膜組織（腺體和間質(zhì)）出現(xiàn)在子宮體以外的部位，累及10%～15%育齡婦女[1]。近年來(lái)發(fā)病率越來(lái)越高，主要臨床表現(xiàn)為盆腔疼痛和不孕。研究顯示，約有35%的不孕婦女患有EMS，且30%～50%的EMS患者伴有不孕[2-3]。EMS按大體病理分型主要分為卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫型、盆底型（宮骶韌帶、直腸子宮陷凹和子宮后壁下段）和盆腔腹膜型，而臨床上最為常見(jiàn)的為卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫型。因其疾病對(duì)生殖過(guò)程包括排卵、精卵結(jié)合及運(yùn)輸、著床等在內(nèi)的各個(gè)環(huán)節(jié)全面性的侵犯。所以對(duì)EMS并發(fā)不孕的患者實(shí)施體外受精-胚胎移植（in vitro fertilization-embryo transfer，IVF-ET）已成為目前最有效治療方法，本研究對(duì)279例最常見(jiàn)的卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫相關(guān)性不孕的試管嬰兒助孕患者與同期單純輸卵管因素不孕患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，旨在探討卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫對(duì)IVF-ET各個(gè)階段及妊娠結(jié)局的影響，為臨床提供指導(dǎo)性意見(jiàn)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2008年1月-2016年7月在河南省鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心接受IVF-ET助孕的不孕女性的臨床資料。按病史分為卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫組（研究組）和單純輸卵管因素不孕組（對(duì)照組）。納入標(biāo)準(zhǔn)：女方進(jìn)入周期前診斷為卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫合并不孕/單純輸卵管因素導(dǎo)致的不孕，研究組：既往接受過(guò)卵巢內(nèi)膜異位囊腫剝除術(shù)未復(fù)發(fā)者；符合納入標(biāo)準(zhǔn)的單純輸卵管因素不孕患者與入選研究組患者的年齡、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、不孕年限及促排方案相匹配者為對(duì)照組。排除標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）女方患有多囊卵巢綜合征（PCOS）；（2）女方患有子宮解剖學(xué)異常疾病或病變；（3）男女雙方或一方患有染色體核型異常疾??；（4）除子宮內(nèi)膜異位癥手術(shù)之外的其他卵巢手術(shù)史者；（5）臨床確證為子宮腺肌?。╝denomyosis，AM）的患者或超聲檢查顯示子宮肌層回聲明顯增粗增強(qiáng)的患者。

1.2 方法

1.2.1 常規(guī)IVF-ET 所有患者根據(jù)月經(jīng)周期第2～3天基礎(chǔ)內(nèi)分泌及基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)評(píng)估卵巢功能，并根據(jù)患者的卵巢功能及年齡，依據(jù)本中心常規(guī)操作選擇不同的促排卵方案促排，包括：超長(zhǎng)方案、長(zhǎng)方案、短方案、拮抗劑方案、微刺激方案、MPA方案和自然周期方案。當(dāng)至少有1個(gè)卵泡直徑≥18 mm時(shí)，當(dāng)晚肌肉注射hCG艾澤250 mg或達(dá)菲林扳機(jī)，36～38 h后在陰道超聲引導(dǎo)下經(jīng)陰道穿刺取卵，穿刺抽吸所有直徑大于10 mm的卵泡。取卵后4～6 h受精，參考Broun Hall Clinic評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行胚胎質(zhì)量評(píng)分。將第1天正常雙原核（2PN）受精且第3天卵裂球數(shù)目≥6個(gè)的Ⅰ、Ⅱ級(jí)胚胎視為優(yōu)質(zhì)胚胎。根據(jù)本中心操作移植1～2枚可利用胚胎，移植后給予黃體支持。

1.2.2 凍融胚胎移植 新鮮周期未移植或移植后未獲活產(chǎn)且有冷凍胚胎者，擇期行冷凍胚胎復(fù)融移植。移植后同新鮮移植亦進(jìn)行黃體支持。

1.2.3 隨訪 移植后14 d查血尿總hCG。生化妊娠：尿hCG陽(yáng)性，血清總hCG>30 IU/L；臨床妊娠：移植后35 d超聲檢查可見(jiàn)孕囊及胎心。宮內(nèi)臨床妊娠孕12周以內(nèi)流產(chǎn)判定為早期流產(chǎn)；發(fā)生在妊娠12周以上且不足28周的流產(chǎn)判定為晚期流產(chǎn)；妊娠滿28周及以上，娩出后的新生兒為活產(chǎn)兒。妊娠及分娩情況均來(lái)自電話隨訪。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察比較兩組的竇卵泡數(shù)（AFC）、hCG注射日成熟卵泡數(shù)、總獲卵數(shù)、正常受精（2PN）數(shù)、可移植胚胎數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)、Gn啟動(dòng)量和Gn總天數(shù)、Gn總量、優(yōu)質(zhì)胚胎率、正常受精率、卵裂率；新鮮移植周期及凍胚移植周期分別的種植率、生化妊娠率、臨床妊娠率、早期流產(chǎn)率、晚期流產(chǎn)率及活產(chǎn)率。（1）正常受精率=正常受精卵數(shù)（2PN）/獲卵總數(shù)×100%；（2）卵裂率=卵裂數(shù)/正常受精卵數(shù)×100%；（3）優(yōu)質(zhì)胚胎率=優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)/形成胚胎總數(shù)×100%；（4）種植率=超聲下見(jiàn)妊娠囊個(gè)數(shù)/總移植胚胎數(shù)×100%；（5）臨床妊娠率=臨床妊娠周期數(shù)/總移植周期數(shù)×100%；（6）早期流產(chǎn)率=早期流產(chǎn)周期數(shù)/總臨床妊娠周期數(shù)×100%；（7）晚期流產(chǎn)率=晚期流產(chǎn)周期數(shù)/總臨床妊娠周期數(shù)×100%；（8）活產(chǎn)率=分娩活胎例數(shù)/總移植周期數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件包處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，組間比較用字2檢驗(yàn)；理論頻數(shù)<1時(shí)，采用Fisher確切概率法，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般情況比較 研究組279例患者352個(gè)取卵周期共357個(gè)移植周期，對(duì)照組937例患者1 059個(gè)取卵周期共1 653個(gè)移植周期，兩組患者的年齡、不孕年限、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、促排卵方案等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表1、2。

2.2 兩組促排卵情況及實(shí)驗(yàn)室情況比較 研究組AFC、hCG注射日成熟卵泡數(shù)、總獲卵數(shù)、2PN數(shù)、可移植胚胎數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎率均顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩組的Gn啟動(dòng)量和Gn總天數(shù)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），而研究組的Gn總量高于對(duì)照組（P<0.05）；兩組的正常受精率、卵裂率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。臨床結(jié)局比較，研究組取卵周期取消率顯著高于對(duì)照組（P<0.05）；兩組不論是新鮮移植還是凍胚移植的種植率、生化妊娠率、臨床妊娠率、早期流產(chǎn)率、晚期流產(chǎn)率及活產(chǎn)率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表3～5。

3 討論

3.1 卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫對(duì)促排卵子及胚胎的影響 本研究顯示研究組基礎(chǔ)AFC、hCG注射日成熟卵泡數(shù)、獲卵數(shù)均顯著低于對(duì)照組（P<0.05），與目前多認(rèn)為的EMS導(dǎo)致不孕或降低生育力的主要原因是EMS引起患者卵巢儲(chǔ)備功能下降（diminished ovarian reserve，DOR）的結(jié)論相符[4]。首先由于卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫的囊壁與卵巢皮質(zhì)界限不清，行囊腫剝除術(shù)時(shí)容易出現(xiàn)機(jī)械性損傷，導(dǎo)致患者卵巢正常皮質(zhì)受損、卵泡丟失[5]。而且文獻(xiàn)[6]研究顯示，卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫組與基線對(duì)照組相比，AFC分別為（14.7±4.1）和（9.7±4.8）（P<0.01），手術(shù)后6個(gè)月AFC分別為（9.7±4.8）和（10.4±4.2）（P=0.63），保持不變。說(shuō)明卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫的本身存在會(huì)使AFC下降，與手術(shù)與否無(wú)關(guān)。本研究顯示，研究組正常受精數(shù)（2PN數(shù)）、卵裂數(shù)、可移植胚胎數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎率均顯著低于對(duì)照組（P<0.05），這與卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫患者的基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)降低外，還與卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫影響了卵子的成熟有關(guān)，一些研究顯示EMS可能與機(jī)體的抗氧化能力下降，從而引起氧化應(yīng)激導(dǎo)致盆腔微環(huán)境的炎癥有關(guān)。氧化應(yīng)激可能通過(guò)影響卵泡液的改變影響卵子的成熟，導(dǎo)致有絲分裂的異常及染色體的不穩(wěn)定性[7]。文獻(xiàn)[8]報(bào)道，EMS不孕患者的卵母細(xì)胞減數(shù)分裂Ⅰ期的滯后可導(dǎo)致卵母細(xì)胞減數(shù)分裂的異常。阻礙卵母細(xì)胞核成熟。并且有學(xué)者研究表明線粒體的數(shù)量或DNA（mtDNA）拷貝數(shù)是影響卵母細(xì)胞成熟、受精和發(fā)育的關(guān)鍵[9]。在合并輕度EMS患者進(jìn)行IVF治療過(guò)程中，用透射電鏡觀察卵母細(xì)胞的結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)，EMS患者卵母細(xì)胞的線粒體結(jié)構(gòu)異常及線粒體數(shù)量減少。而且Hsu等[10]也發(fā)現(xiàn)EMS組ATP含量比對(duì)照組低65%，其與患者的成熟卵子數(shù)呈正相關(guān)。這些都說(shuō)明了EMS導(dǎo)致女性的生育力下降不僅是因?yàn)槠溆绊懥寺殉矁?chǔ)備狀態(tài)，使其獲卵數(shù)下降，也影響了卵子的成熟及卵子的質(zhì)量，值得注意的是本研究還顯示，雖然兩組的Gn啟動(dòng)量和Gn總天數(shù)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但研究組Gn的總量高于對(duì)照組（P<0.05），這也說(shuō)明卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫影響了卵子的成熟。本研究結(jié)果顯示，研究組2PN數(shù)、卵裂數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎率均顯著低于對(duì)照組（P<0.05），而兩組的正常受精率、卵裂率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），分析原因，可能與卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫導(dǎo)致卵巢儲(chǔ)備下降，使獲卵數(shù)下降有關(guān)，故正常受精數(shù)、卵裂數(shù)雖有下降，但是兩組正常受精率、卵裂率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），說(shuō)明卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫對(duì)卵子正常受精和卵裂過(guò)程影響不大。但研究組優(yōu)質(zhì)胚胎率顯著下降，說(shuō)明卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫影響了卵子質(zhì)量，從而導(dǎo)致優(yōu)質(zhì)胚胎減少，與文獻(xiàn)[10]研究結(jié)論一致。

3.2 卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫對(duì)妊娠結(jié)局的影響 卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫對(duì)輔助生殖的妊娠結(jié)局的影響目前還沒(méi)有達(dá)成統(tǒng)一的共識(shí)，既往文獻(xiàn)[11-15]認(rèn)為EMS與女性流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)呈顯著正相關(guān)，此外，文獻(xiàn)[16-17]調(diào)查分析患有EMS的IVF妊娠女性的流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加30%左右。總體而言這些表明EMS與流產(chǎn)呈正相關(guān)的實(shí)驗(yàn)性數(shù)據(jù)顯示EMS患者的子宮內(nèi)膜及子宮的改變?cè)黾恿肆鳟a(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)，這些改變概括為（1）子宮內(nèi)膜抵抗選擇性行為影響孕酮下游靶基因，最終導(dǎo)致蛻膜[18]；（2）炎癥過(guò)程的后果體現(xiàn)在子宮內(nèi)膜水平特別是增加活性氧的釋放；（3）子宮收縮性不足等[19]。而本研究顯示不論是新鮮周期移植抑或凍融周期胚胎移植，卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫組和單純輸卵管組的種植率、生化妊娠率、臨床妊娠率、早期流產(chǎn)率、晚期流產(chǎn)率及活產(chǎn)率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。本結(jié)果表明卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫與單純性輸卵管性不孕相比似乎并不增加IVF助孕的流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。這可能與上述的流行病學(xué)和生物學(xué)的證據(jù)相悖。但是這些增殖、免疫調(diào)制、血管生成、附著力被認(rèn)為參與EMS疾病發(fā)展的過(guò)程也參與了子宮內(nèi)膜接受胚胎的過(guò)程[20-22]，似乎可以這樣推斷，EMS可能只發(fā)生在具有容受性的子宮內(nèi)膜上。而且文獻(xiàn)[23]研究發(fā)現(xiàn)，EMS組與非EMS組之間涉及胚胎植入的分子模式?jīng)]有明顯差異。受EMS疾病影響的女性的子宮內(nèi)膜可能自相矛盾的更適應(yīng)接受胚胎植入和局部修飾，從基因轉(zhuǎn)錄組學(xué)方面研究在EMS患者的胚胎植入窗口期子宮內(nèi)膜的容受性與健康的子宮內(nèi)膜相比沒(méi)有發(fā)生顯著的變化。值得注意的是文獻(xiàn)[24]通過(guò)1∶1病例配對(duì)對(duì)照研究患有子宮內(nèi)膜異位癥（n=313例）和不患有子宮內(nèi)膜異位癥患者（n=313例）的流產(chǎn)數(shù)相似，分別為48例（15%）和60例（19%），這些都與本研究的結(jié)果相符，卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫并沒(méi)有降低妊娠率，亦沒(méi)有增加流產(chǎn)率。而研究組種植率、臨床妊娠率、活產(chǎn)率有下降趨勢(shì)，新鮮周期生化妊娠率較對(duì)照組高，可能與EMS患者雖優(yōu)胚率低，但選擇優(yōu)質(zhì)胚胎進(jìn)行移植，人為提高了EMS患者的胚胎著床率和妊娠率，導(dǎo)致兩組妊娠結(jié)局沒(méi)有差異，也不排除與本研究樣本量非足夠大有關(guān)。

綜上，筆者認(rèn)為卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫患者通過(guò)IVF助孕治療的結(jié)局主要是卵巢儲(chǔ)備功能下降及影響卵子成熟及卵子的質(zhì)量，而對(duì)于妊娠結(jié)局似乎并沒(méi)有太大的影響，也可以說(shuō)卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫獲卵數(shù)的減少可能是繼發(fā)卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫女性的第二大技術(shù)困難，對(duì)于臨床工作者來(lái)說(shuō)幫助卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫患者獲得足夠的卵子，可以大大增加活產(chǎn)率。

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