2013—2016年中山大學(xué)腫瘤防治中心抗腫瘤抗生素應(yīng)用分析

徐文華，魏 雪，劉基華，陳富欽，何偉佳，劉 韜，黃紅兵

(中山大學(xué)腫瘤防治中心藥學(xué)部，廣東 廣州510060)

隨著人類生存環(huán)境和生活習(xí)慣的改變，惡性腫瘤成為目前人類主要的致死原因之一[1]。惡性腫瘤的治療手段主要有外科切除、放射治療和化學(xué)藥治療，其中，化學(xué)藥治療是最重要的治療手段之一。根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)和來源，可將抗腫瘤化學(xué)藥分為烷化劑、抗代謝藥、抗腫瘤抗生素、激素類抗腫瘤藥、抗腫瘤植物藥和其他?？股氐脑缙诙x是微生物在新陳代謝過程中所產(chǎn)生的次級代謝產(chǎn)物，具有抗病原體活性作用。而對腫瘤細(xì)胞具有毒性作用，對動物腫瘤增殖具有抑制作用的抗生素則稱為抗腫瘤抗生素。近年來，隨著靶向給藥技術(shù)的成熟及臨床應(yīng)用的推廣，抗腫瘤抗生素進(jìn)入了新的階段?，F(xiàn)對中山大學(xué)腫瘤防治中心(下文簡稱“我院”)抗腫瘤抗生素的臨床使用情況進(jìn)行統(tǒng)計分析，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

通過計算機信息系統(tǒng)，提取2013—2016年我院抗抗腫瘤抗生素的使用情況，包括藥品名稱、規(guī)格、用法與用量及銷售金額等。

1.2 方法

統(tǒng)計各種抗腫瘤抗生素的銷售金額、用藥頻度(defined daily dose system，DDDs)、限定日費用(defined daily cost，DDC)及排序比(B/A)。藥品的限定日劑量(defined daily dose，DDD)依據(jù)《新編藥物學(xué)》(17版)[2]、相關(guān)的藥物治療手冊和藥品說明書中主要適應(yīng)證的藥品推薦日用量，并結(jié)合臨床實際情況確定。DDDs=某藥的總用量(g或mg)/該藥的DDD，指以DDD為單位的某藥品消耗量，具有相加性，DDDs與患者對該藥的選擇傾向性具有正相關(guān)性，即DDDs越大，患者對該藥的選擇傾向性越大，反之，則越??；DDC=某藥年銷售金額/該藥的DDDs，指患者應(yīng)用該藥的平均日費用，與患者的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)呈負(fù)相關(guān)性；B/A=藥品銷售金額排序(B)/DDDs排序(A)，反應(yīng)銷售金額與用藥人數(shù)的同步性，B/A越接近1.0，表示兩者同步性越好[3-6]。

2 結(jié)果

2.1 抗腫瘤抗生素的銷售金額及排序

2013—2016年我院抗腫瘤抗生素的銷售金額基本呈增長趨勢，其中，多柔比星脂質(zhì)體、表柔比星及吡柔比星的銷售金額排序連續(xù)4年穩(wěn)居第1、2及3位，且其銷售金額逐年遞增；絲裂霉素的銷售金額呈逐年遞減趨勢，且因已于2015年停產(chǎn)，2016年其銷售金額排序居末位，見表1。

表1 2013—2016年我院抗腫瘤抗生素的銷售金額及排序Tab 1 Consumption sum and ranking of antitumor antibiotics in our hospital during 2013-2016

2.2 抗腫瘤抗生素的DDDs及排序

2013—2016年我院抗腫瘤抗生素的DDDs排序無明顯跳躍性變化，除絲裂霉素的DDDs及排序呈逐年遞減趨勢外，其他藥品的DDDs基本上逐年遞增，且多柔比星脂質(zhì)體、表柔比星的DDDs排序穩(wěn)居第1、2位，見表2。

2.3 抗腫瘤抗生素的DDC及排序、B/A

2013—2016年我院抗腫瘤抗生素的DDC及排序相對穩(wěn)定，其中，多柔比星脂質(zhì)體、吡柔比星及表柔比星的DDC排序連續(xù)4年居前3位；抗腫瘤抗生素的B/A為0.80～1.33，其中，多柔比星脂質(zhì)體、表柔比星及吡柔比星的B/A連續(xù)4年均為1.00，放線菌素D、多柔比星、柔紅霉素及阿柔比星的B/A連續(xù)4年為0.80～1.33，絲裂霉素的B/A連續(xù)4年為1.20～1.33，見表3。

表2 2013—2016年我院抗腫瘤抗生素的DDDs及排序Tab 2 DDDs and ranking of antitumor antibiotics in our hospital during 2013-2016

表3 2013—2016年我院抗腫瘤抗生素的DDC及排序、B/ATab 3 DDC and its ranking，and B/A of antitumor antibiotics in our hospital during 2013-2016

3 討論

3.1 抗腫瘤抗生素的銷售金額、DDDs變化趨勢

抗腫瘤抗生素可分為蒽環(huán)類、絲裂霉素類、博來霉素類、放線菌素類和光輝霉素類藥物。本研究所涉及的以“比星”結(jié)尾的藥物均屬于蒽環(huán)類抗腫瘤藥，可通過破壞DNA雙鏈結(jié)構(gòu)而發(fā)揮作用[7]。蒽環(huán)類抗腫瘤藥常見的不良反應(yīng)主要是心臟毒性、骨髓抑制及消化系統(tǒng)反應(yīng)，其他不良反應(yīng)包括食欲減退、惡心嘔吐及腹瀉等胃腸道反應(yīng)，脫發(fā)、色素沉著、皮疹、頭暈、血尿、皮疹及靜脈炎等，罕見肝腎損傷，使其在臨床上的推廣應(yīng)用受到嚴(yán)重限制[8]。

多柔比星是臨床上常用的抗腫瘤藥，為第1代蒽環(huán)類抗腫瘤藥，抗腫瘤譜廣，療效好，但有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如骨髓抑制、胃腸道毒性、嚴(yán)重的心臟毒性及脫發(fā)等，極大地限制了其在臨床上的應(yīng)用。

從化學(xué)結(jié)構(gòu)分析，吡柔比星是多柔比星的氨基糖部分第4位羥基上增加1個吡喃環(huán)，表柔比星是將多柔比星的4’-位置上的羥基由順位變?yōu)榉次?，這些化學(xué)結(jié)構(gòu)上的改變，使得吡柔比星、表柔比星的心臟毒性顯著降低[9-10]。但表柔比星的價格比吡柔比星便宜，因此，其臨床應(yīng)用更廣泛，其在我院的銷售金額排序及DDDs排序可充分說明這一點。

多柔比星脂質(zhì)體是將多柔比星分子包裹于脂質(zhì)體內(nèi)得到的新劑型[11]。多柔比星脂質(zhì)體具有靶向性、減少心臟毒性等不良反應(yīng)、提高治療指數(shù)、穩(wěn)定性高及藥物溶解性大等優(yōu)點[12-13]。4年來，我院多柔比星脂質(zhì)體的銷售金額排序、DDDs排序均居第1位。

放線菌素D是從土壤中分離的放線菌次生代謝產(chǎn)物中分離而來的多肽類抗生素，是第1種被發(fā)現(xiàn)的抗腫瘤抗生素[14]；其抗惡性腫瘤譜較廣，尤其是對兒童腎母細(xì)胞瘤的治愈率較高[15-16]。我院上述惡性腫瘤患者相對較少，故放線菌素D的銷售金額排序、DDDs排序較靠后。

柔紅霉素與阿柔比星均屬于蒽環(huán)類抗腫瘤藥，主要適用于各種類型的白血病。長期實踐證明，柔紅霉素在體內(nèi)易轉(zhuǎn)化成醇代謝物，不僅會降低其抗腫瘤活性，還易產(chǎn)生心臟毒性。而阿柔比星分子嵌入DNA雙鏈中形成復(fù)合物，影響DNA活性，且不會產(chǎn)生自由基鏈反應(yīng)，較少發(fā)生心臟毒性和細(xì)胞毒性[17]。因此，與柔紅霉素相比，我院阿柔比星的銷售金額排序、DDDs排序均更靠前。

絲裂霉素提取自鏈霉素，主要適用于胃癌、肺癌及乳腺癌，也適用于肝癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌、食管癌、卵巢癌及癌性腔內(nèi)積液。我院絲裂霉素主要用于膀胱腫瘤的治療，但其不良反應(yīng)如骨髓抑制等較嚴(yán)重，患者往往難以耐受，且復(fù)發(fā)率較高。與絲裂霉素相比，吡柔比星膀胱灌注的全身不良反應(yīng)輕，具有較強的膀胱腫瘤組織靶向性分布的特點[18]，故其逐步應(yīng)用于我院膀胱腫瘤患者，而絲裂霉素逐步退出我院抗腫瘤藥平臺。

3.2 抗腫瘤抗生素的DDC及排序

2013—2016年我院抗生素抗腫瘤藥中，除放線菌素D外，其他藥品的DDC較穩(wěn)定。放線菌素D的DDC從2014年開始明顯升高，主要與藥品價格上調(diào)有關(guān)。多柔比星脂質(zhì)體的DDC排序連續(xù)4年居首位，其原因主要是脂質(zhì)體新劑型的研發(fā)投入巨大，其自身市場定價也很高，且非醫(yī)保藥物，患者的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)較大。

3.3 抗腫瘤抗生素的B/A

4年來，多柔比星脂質(zhì)體、表柔比星及吡柔比星的B/A均為1.00，表明上述3藥不僅使用廣泛，而且銷售金額與使用頻率的同步性較好，經(jīng)濟效應(yīng)和社會效應(yīng)均較好；絲裂霉素的B/A均<1.00，表明其銷售金額與使用頻率的同步性較差，原因主要是絲裂霉素在我院主要用于膀胱腫瘤，但由于其膀胱毒性較大，患者的接受程度低，逐步被吡柔比星替代。其他抗生素抗腫瘤藥的B/A均接近1.00。

綜上所述，我院抗腫瘤抗生素的使用基本合理，用藥趨勢基本符合我國目前的藥品消耗總趨勢，符合安全、有效、方便和經(jīng)濟的用藥原則。通過對我院4年來抗生素抗腫瘤的應(yīng)用情況進(jìn)行分析，可結(jié)合患者疾病及經(jīng)濟情況，制訂更合理的用藥方案，切實做到合理有效利用藥物資源。