肺葉與亞肺葉切除治療60歲以上Ia期小細(xì)胞肺癌的預(yù)后比較分析

曾海康 劉洋 夏曉君 李謹(jǐn) 何建行

小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）是肺癌中一類(lèi)特殊的惡性實(shí)體瘤，約占肺癌總數(shù)的10%-15%，發(fā)病與長(zhǎng)期吸煙有關(guān)[1]。SCLC的特點(diǎn)是侵襲性強(qiáng)、增長(zhǎng)迅速、早期易轉(zhuǎn)移、具有癌旁?xún)?nèi)分泌特性，對(duì)放療、化療治療較敏感[1,2]，因此，目前的治療多以化療或放療為主[3]。近年來(lái)，研究顯示早期SCLC患者如病變僅局限于肺實(shí)質(zhì)內(nèi)，最初治療方案考慮以手術(shù)治療為主[4,5]，最新的美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network,NCCN）指南表明，對(duì)于明確無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的I期（T1-2N0）SCLC患者，推薦行手術(shù)治療[6]。

目前指南已強(qiáng)烈推薦，電視輔助胸腔鏡（video assisted thoracic surgery, VATS）微創(chuàng)手術(shù)治療肺癌，標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式為肺葉切除術(shù)。對(duì)于早期小肺癌（≤3 cm），亞肺葉切除（楔形/肺段）術(shù)式可在完整切除腫瘤的基礎(chǔ)上、最大限度地保護(hù)了患者肺功能，現(xiàn)已較普遍應(yīng)用于早期肺癌的外科治療[7,8]。已有多項(xiàng)研究證實(shí)，亞肺葉切除術(shù)式治療對(duì)各年齡段、早期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的生存預(yù)后結(jié)果中，取得了與肺葉切除治療類(lèi)似的術(shù)后預(yù)后[9-13]。

有術(shù)者考慮到亞肺葉（楔形/肺段）切除治療的優(yōu)勢(shì)和SCLC快速生長(zhǎng)、對(duì)化放療敏感等特性，認(rèn)為亞肺葉切除或可作為SCLC的姑息性手術(shù)治療方案之一，尤其是針對(duì)心肺功能衰退的老年SCLC患者。然而，目前關(guān)于亞肺葉切除治療IaA期SCLC、以及與肺葉切除的對(duì)比研究及預(yù)后報(bào)道較少，早期SCLC的手術(shù)治療方式（肺葉/亞肺葉切除）和選擇僅為NCCN專(zhuān)家組的傾向意見(jiàn)，缺少有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。

鑒于此，本研究通過(guò)選擇年齡≥60歲的T1N0M0（≤3 cm）SCLC患者，進(jìn)行回顧性研究和統(tǒng)計(jì)分析，旨在探索肺葉切除與亞肺葉切除治療早期SCLC生存預(yù)后的對(duì)比，以及影響術(shù)后預(yù)后的相關(guān)臨床病理因素。

1 資料和方法

1.1 資料 通過(guò)美國(guó)國(guó)立癌癥研究所“監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和結(jié)果數(shù)據(jù)庫(kù)（Surveillance, Epidemiology and End Results database, SEER）”數(shù)據(jù)庫(kù)，使用SEER*Stat8.3.4軟件檢索該數(shù)據(jù)庫(kù)，獲取SCLC的臨床病理特征資料及相關(guān)預(yù)后信息。本研究最終納入1992年1月-2010年12月，共515例SCLC患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）病理證實(shí)T1N0 SCLC（≤3 cm）；（2）年齡≥60歲；（3）存在一個(gè)原發(fā)性惡性病變[按照國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)（International Association for the Study of Lung Cancer, IASLC）第7版TNM分期標(biāo)準(zhǔn)，pT1N0M0]。

根據(jù)SEER數(shù)據(jù)庫(kù)，獲取了以下信息：患者基本信息（年齡、性別、種族）、腫瘤相關(guān)特征（大小及位置）、淋巴結(jié)檢查、放化療、外科手術(shù)治療及預(yù)后情況?？傟?duì)列中，將患者分為肺葉切除（Lob）、亞肺葉切除（Sub）和非手術(shù)隊(duì)列（Non-surgical）。在手術(shù)（肺葉+亞肺葉切除）隊(duì)列中，首先根據(jù)是否行淋巴結(jié)采樣/清掃分為2個(gè)亞組（是：n=99；否：n=43）；然后根據(jù)術(shù)后有無(wú)放化療分為4個(gè)亞組：肺葉切除加放化療組（Lob+CR,n=59）、單獨(dú)行肺葉切除組（Lob,n=51）、亞肺葉切除加放化療組（Sub+CR,n=35）、單獨(dú)行亞肺葉切除組（Sub,n=22）。

1.2 研究結(jié)果及隨訪 本研究的終止日期為2013年12月31日，總生存期（overall survival, OS）定義為從確診SCLC開(kāi)始，至因任何原因引起死亡的時(shí)間間隔；失訪或研究終止日期仍存活定義為刪失。肺癌特異性生存期（lung cancer specific survival, LCSS）定義為確診SCLC至肺癌致死的時(shí)間間隔；失訪或其他死亡原因致死或研究終止日期仍存活則定義為刪失。該研究總隊(duì)列的平均隨訪時(shí)間（median follow-up time, MFT）為36（范圍0-120）個(gè)月。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（Mean±SD）表示，計(jì)數(shù)資料用百分比（%）表示。Kaplan-Meier法（Log-rank檢驗(yàn)）比較生存曲線及統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。用Kaplan-Meier法單因素分析得出有意義的臨床病理因素納入Cox回歸模型進(jìn)行多因素分析。所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。生存曲線使用GraphPad Prism 5.01軟件作圖。檢驗(yàn)水準(zhǔn)：P＜0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般結(jié)果 本研究納入1992年1月-2010年12月，共515例≥60歲T1N0M0 SCLC。其中167例（33%）接受手術(shù)切除（94例接受術(shù)后化療、22例接受術(shù)后放療、73例僅手術(shù)治療）；348例（68%）接受非手術(shù)治療。整個(gè)隊(duì)列的平均年齡為72歲（60歲-95歲），平均腫瘤大小為2.1（范圍0.4 cm-3 cm）cm，平均隨訪時(shí)間為36（范圍1個(gè)月-120個(gè)月）個(gè)月。在肺葉切除組（110例）中，78例（71%）患者接受了淋巴結(jié)采樣及病理檢查；亞肺葉切除組中（57例）中，21例（37%）患者接受了淋巴結(jié)采樣及病理檢查。亞肺葉切除手術(shù)方式為:楔形切除23例、部分/楔形/節(jié)段切除27例（1992年-1997年）、肺段切除4例（表1）。

2.2 總隊(duì)列的OS及LCSS 本研究中肺葉切除組、亞肺葉切除組、和非手術(shù)治療組的中位OS分別為45個(gè)月、23個(gè)月和16個(gè)月，該三組相應(yīng)的5年OS分別為44%、30%和14%（LobvsSub，χ2=4.851，P=0.028；Subvsnon-surgical，χ2=6.529，P=0.011；圖1A）。中位LCSS在肺葉切除組、亞肺葉切除組、和非手術(shù)治療組中分別為65個(gè)月、29個(gè)月和18個(gè)月，該三組相應(yīng)的5年LCSS分別為55%、41%和21%（LobvsSub，χ2=2.694，P=0.101；Subvsnon-surgical，χ2=8.617，P=0.003；圖1B）。

2.3 手術(shù)隊(duì)列的OS和LCSS 在淋巴結(jié)采樣/清掃檢查精確計(jì)數(shù)的手術(shù)隊(duì)列中（n=142），有淋巴結(jié)檢查（n=99）和無(wú)淋巴結(jié)檢查（n=43）的患者中位OS分別為42個(gè)月和23個(gè)月，其相應(yīng)的中位LCSS分別為64個(gè)月和24個(gè)月。有無(wú)淋巴結(jié)檢查患者的5年OS分別為42%和31%（有vs無(wú)，χ2=2.600，P=0.107；圖2A），相應(yīng)的5年LCSS分別為52%和41%（有vs無(wú)，χ2=0.275，P=0.600；圖2B）。

2.4 術(shù)后聯(lián)合放化療（CR）比較 總共167例患者被分為以下幾組：肺葉切除+放化療組（Lob+CR,n=59）、單獨(dú)肺葉切除組（Lob,n=51）、亞肺葉切除+放化療組（Sub+CR,n=35）、單獨(dú)亞肺葉切除組（Sub,n=22）。該四組的中位OS分別為未定義、29個(gè)月、25個(gè)月和19.5個(gè)月；該四組5年OS分別為：50%、36%、37%和17%（Lob+CRvsLob，χ2=4.210，P=0.040；LobvsSub+CR，χ2=0.094，P=0.759；Sub+CRvsSub，χ2=4.091，P=0.043；圖3A）。中位LCSS在肺葉切除+放化療組、單獨(dú)肺葉切除組、亞肺葉切除+放化療組及單獨(dú)亞肺葉切除組中分別為122個(gè)月、62個(gè)月、111個(gè)月和19.5個(gè)月；四組5年LCSS分別為57%、52%、50%和20%（Lob + CRvsLob，χ2=2.674，P=0.102；LobvsSub+CR，χ2=0.466，P=0.495；Sub+CRvsSub，χ2=4.936，P=0.026；圖3B）。

表1 515例Ia期SCLC患者的臨床特征[n(%)]Tab 1 Clinical characteristics of 515 patients with stage Ia SCLC[n(%)]

圖1 Ia期SCLC患者肺葉切除組、亞肺葉切除組及非手術(shù)組的生存曲線.A：OS曲線（Lob vs Sub, χ2=4.851, P=0.028; Sub vs non-surgical, χ2=6.529,P=0.011)；B：LCSS曲線（Lob vs Sub, χ2=2.694, P=0.101; Sub vs non-surgical, χ2=8.617, P=0.003)。Fig 1 Kaplan-Meier survival curves between stage Ia SCLC patients with Lob, Sub and non-surgical cohort.A: OS curve (Lob vs Sub, χ2=4.851,P=0.028; Sub vs non-surgical, χ2=6.529, P=0.011); B: LCSS curve (Lob vs Sub, χ2=2.694, P=0.101; Sub vs non-surgical, χ2=8.617, P=0.003).

圖2 手術(shù)隊(duì)列中淋巴結(jié)檢查組與對(duì)照組的生存曲線。A：OS曲線（有 vs 無(wú),χ2=2.600,P=0.107)；B：LCSS曲線（有 vs 無(wú), χ2=0.275, P=0.600)。Fig 2 Kaplan-Meier survival curves between stage Ia SCLC patients with and without ELN in the surgery cohort.A: OS curve (with vs without,χ2=2.600, P=0.107); B: LCSS curve (with vs without, χ2=0.275, P=0.600).

圖3 Ia期SCLC患者肺葉切除+放化療組、單獨(dú)肺葉切除組、亞肺葉切除+放化療組及單獨(dú)亞肺葉切除組的生存曲線。A：OS曲線（Lob+CR vs Lob, χ2=4.210,P=0.040; Lob vs Sub+CR, χ2=0.094, P=0.759; Sub+CR vs Sub, χ2=4.091, P=0.043)；B: LCSS曲線（Lob+CR vs Lob, χ2=2.674, P=0.102; Lob vs Sub+CR, χ2=0.466, P=0.495; Sub+CR vs Sub, χ2=4.936, P=0.02)。Fig 3 Kaplan-Meier survival curves between stage Ia SCLC patients with Lob+CR, Lob, Sub+CR and Sub cohort.A: OS curve (Lob+CR vs Lob,χ2=4.210, P=0.040; Lob vs Sub+CR, χ2=0.094, P =0.759; Sub+CR vs Sub, χ2=4.091, P=0.043); B: LCSS curve (Lob+CR vs Lob, χ2=2.674, P=0.102; Lob vs Sub+CR, χ2=0.466, P=0.495; Sub+CR vs Sub, χ2=4.936, P=0.02).

表2 Ia期SCLC患者總生存和肺癌特異性生存的單變量分析Tab 2 Univariate analysis of overall survival and lung cancer specific survival for Ia SCLC

表3 Ia期SCLC患者總生存和肺癌特異性生存的多變量分析Tab 3 Multivariate analysis of overall survival and lung cancer specific survival for Ia SCLC

2.5 單因素和多因素統(tǒng)計(jì)分析 通過(guò)Kaplan-Meier法單因素分析顯示（表2）：有意義的臨床病理因素為年齡、腫瘤大小、淋巴結(jié)檢查計(jì)數(shù)、是否手術(shù)、放療、化療（P＜0.05）。Cox多因素分析表明（表3）：淋巴結(jié)檢查、手術(shù)（肺葉切除/亞肺葉切除）、放化療是獨(dú)立的預(yù)測(cè)預(yù)后因素。與亞葉切除術(shù)相比，肺葉切除術(shù)可改善患者的OS（LobvsSub, HR=0.645, 95%CI: 0.433-0.961,P=0.031），但對(duì)LCSS并無(wú)明顯差異（LobvsSub,HR=0.703, 95%CI: 0.459-1.078,P=0.106）。

3 討論

眾所周知，SCLC對(duì)放化療敏感，但最終大多數(shù)會(huì)復(fù)發(fā)、其預(yù)后較其他類(lèi)型肺癌差。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對(duì)于年齡≥60歲T1N0M0的SCLC患者，肺葉切除的術(shù)后生存率明顯高于亞肺葉切除（5年OS分別為44%和30%，P=0.028）。在總隊(duì)列中，手術(shù)治療隊(duì)列相較于非手術(shù)隊(duì)列能帶來(lái)更好的預(yù)后（非手術(shù)隊(duì)列5年OS僅為：14%）。此外，肺葉切除+輔助放化療聯(lián)合的患者生存率最高（5年OS為50%）。結(jié)果證實(shí)，肺葉切除聯(lián)合術(shù)后放化療治療年齡≥60歲、腫瘤大小≤3 cm的SCLC患者的優(yōu)勢(shì)顯著，而Ia期SCLC手術(shù)方案的選擇上行亞肺葉切除并不能得到令人滿(mǎn)意的結(jié)果，其預(yù)后較肺葉切除更差（中位OS分別為23個(gè)月和45個(gè)月，5年OS為30%和44%，P=0.028）。

Weksler等[14]的回顧性研究報(bào)道了3,566例I期或II期SCLC患者，其結(jié)果顯示手術(shù)患者的術(shù)后中位生存期（34個(gè)月）明顯高于非手術(shù)患者（16個(gè)月，P＜0.001）；肺葉切除或全肺切除組術(shù)后的中位生存期為39個(gè)月，明顯優(yōu)于楔形切除組患者（28個(gè)月，P=0.001），該研究結(jié)果與本研究類(lèi)似。我們認(rèn)為，亞肺葉切除相較于肺葉切除治療早期SCLC效果差，主要與SCLC惡性程度高、早期容易轉(zhuǎn)移的特性相關(guān)；選擇亞肺葉切除術(shù)式，雖然能更好地保護(hù)患者的肺功能，但可能對(duì)腫瘤所在肺葉內(nèi)的潛在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移控制欠佳。針對(duì)SCLC侵襲強(qiáng)和早期易轉(zhuǎn)移等特性，選擇肺葉切除治療切除范圍更大，盡管較大程度損害了肺功能，但保證了病灶肺葉的完整切除，降低了潛在復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)患者遠(yuǎn)期生存更有益。

本研究結(jié)果顯示，亞肺葉切除+術(shù)后放化療組相較于單純肺葉切除組患者的生存預(yù)后，結(jié)果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.759），故亞肺葉切除+輔助放化療是否可改善生存還需進(jìn)一步驗(yàn)證。有研究證實(shí)NSCLC患者行肺葉切除術(shù)+淋巴結(jié)采樣/清掃檢查，可改善患者的生存預(yù)后[15]，但本研究的SCLC手術(shù)隊(duì)列中，行淋巴結(jié)采樣/清掃檢查與無(wú)淋巴結(jié)采樣/清掃檢查患者相比，預(yù)后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.107）；但Cox多變量分析結(jié)果卻顯示，淋巴結(jié)檢查是OS和LCSS有益的的獨(dú)立預(yù)后因素（OS:HR=0.516,P＜0.001; LCSS: HR=0.564,P＜0.001）。造成單因素分析無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的原因，可能在于樣本量少及潛在的選擇性偏倚有關(guān)。

最新NCCN指南推薦I期SCLC的治療方式為手術(shù)+輔助化療[6]，但SCLC選擇手術(shù)治療的現(xiàn)狀卻不盡人意。Wakeam等[16]研究納入的9,740例T1-2期SCLC患者的手術(shù)率僅為（23%），其中2/3可手術(shù)患者（即符合手術(shù)條件患者）未選擇手術(shù)治療。這與本研究納入的Ia期老年SCLC患者的手術(shù)治療率（32%）類(lèi)似。因此，早期SCLC患者手術(shù)治療率還有較大提升空間。Naidoo等[17]綜述道，胸外科的VATS手術(shù)正在高速發(fā)展，新技術(shù)對(duì)比傳統(tǒng)開(kāi)胸手術(shù)有更多優(yōu)點(diǎn)：術(shù)后疼痛減輕、住院時(shí)間縮短、氣體漏出減少、肺炎和房性心律失常降低，同時(shí)炎癥介質(zhì)的釋放也較開(kāi)胸手術(shù)少，且VATS較于傳統(tǒng)開(kāi)胸手術(shù)的無(wú)病生存率和整體生存率是相當(dāng)?shù)摹Ｎ?chuàng)胸外科的發(fā)展，增加了患者手術(shù)機(jī)會(huì)，手術(shù)可選擇的術(shù)式也隨之增加。所以，我們相信未來(lái)對(duì)于早期SCLC的手術(shù)治療及術(shù)式的選擇會(huì)有更多的關(guān)注與改進(jìn)。

本研究中，T1N0M0 SCLC（≤3 cm）在接受肺葉切除術(shù)+輔助放化療的患者5年OS最高（50%），這說(shuō)明，即使Ia期SCLC，輔助放化療對(duì)其預(yù)后也至關(guān)重要。這與NSCLC不同，Liang等[18]在其綜述中總結(jié)道：NSCLC在Ia期術(shù)后進(jìn)行化療對(duì)于生存率無(wú)明顯改善，Ib期是否行輔助化療仍有爭(zhēng)議，故一般在可切除的Ia期NSCLC患者術(shù)后不推薦行輔助化療，而輔助放療在NSCLC中的價(jià)值有待證實(shí)[19]。邵為朋等[20]在對(duì)SCLC治療策略的綜述中提到：目前針對(duì)SCLC的治療仍然是延續(xù)近30年傳統(tǒng)的放化療為基礎(chǔ)的治療，并展望未來(lái)多方式綜合治療（放化療+靶向治療+免疫治療）或許能給SCLC患者帶來(lái)一線生機(jī)。因此，不管Ia期SCLC切除術(shù)式如何選擇，其術(shù)后放化療的效果也不可忽視。我們期待未來(lái)在手術(shù)治療SCLC的基礎(chǔ)上，搭配放化療+靶向治療+免疫治療等綜合治療能給患者帶來(lái)更好的治療效果。

然而，本研究仍存在以下局限。第一，回顧性分析的研究性質(zhì)；第二，雖然本研究納入了SEER數(shù)據(jù)庫(kù)共515例Ia期SCLC患者，選擇亞肺葉切除治療的這部分早期患者仍存在一定的選擇性偏倚；且可能造成此偏倚患者的肺功能、伴隨的心血管疾病等信息在SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中無(wú)法獲得。第三，本研究納入的Ia期SCLC患者病例數(shù)量仍偏少、術(shù)后隨訪時(shí)間較短。

總之，本研究通過(guò)對(duì)比肺葉切除和亞肺葉切除治療Ia期SCLC的預(yù)后分析，結(jié)果證實(shí)Ia期患者行亞肺葉切除治療預(yù)后較肺葉切除差。針對(duì)年齡≥60歲的T1N0M0（≤3 cm）可手術(shù)切除SCLC患者，我們建議首選解剖性肺葉切除+輔助放化療治療。在新技術(shù)快速發(fā)展及其帶來(lái)許多優(yōu)勢(shì)前提下，本研究結(jié)果的科學(xué)性和普遍性還需將來(lái)多中心、大樣本及前瞻性的臨床研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)和完善。