王曉朦 陳槿 姚佳琪 郭人花

在世界范圍內(nèi)，肺癌的發(fā)病率和死亡率均居惡性腫瘤的前列。非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）約占所有肺癌病例的85%[1]，其中表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）敏感突變的NSCLC是肺癌的一個(gè)重要亞型。隨著基礎(chǔ)研究及藥物研發(fā)的進(jìn)展，近10年來(lái)，靶向治療已成為晚期NSCLC的重要治療模式之一。對(duì)于晚期NSCLC合并EGFR突變的患者，EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs）是首選的治療方案，如吉非替尼和厄洛替尼能明顯改善這類患者的療效和生活質(zhì)量[2,3]。

心包積液（pericardial effusion）大多是由惡性腫瘤轉(zhuǎn)移所致，肺癌是這些惡性腫瘤中最常見(jiàn)的類型,占到28%-31%[4-6]。惡性心包積液（malignant pericardial effusion,MPCE）可導(dǎo)致心包填塞和難治性心力衰竭，并影響患者呼吸、循環(huán)系統(tǒng)的功能和生活質(zhì)量。同時(shí)，有MPCE的晚期NSCLC患者的預(yù)后很差，是晚期肺癌死亡的一個(gè)重要原因。

既往研究表明，心包穿刺和心包腔灌注藥物是對(duì)合并MPCE的惡性癌癥的首選治療方法。心包腔穿刺可引流心包內(nèi)積液，引流后心包腔藥物灌注治療可起到局部抗腫瘤治療且防止心包內(nèi)積液復(fù)發(fā)的作用。這是一種有效、方便、安全的治療措施。順鉑作為常見(jiàn)的抗腫瘤化療藥，通過(guò)心包內(nèi)灌注的方法廣泛地應(yīng)用于治療肺癌合并的MPCE[7,8]，但因其嚴(yán)重的消化道反應(yīng)、心肌損傷或心律失常等不良反應(yīng)，往往導(dǎo)致患者無(wú)法耐受[9]。因此在臨床工作中我們迫切需要尋找高效低毒的心包腔灌注藥物。羥基喜樹(shù)堿（hydroxycamptothecine, HCPT）對(duì)許多惡性腫瘤有很好的療效，如胃癌、結(jié)腸癌、頭頸部腫瘤和肝癌[10-13]。既往研究[14,15]表明，胸腹腔灌注HCPT是治療胸腹水比較有效的方法，且未觀察到明顯的不良反應(yīng)。

因此我們收集了我院腫瘤科近年來(lái)確診EGFR突變合并MPCE的晚期NSCLC患者的臨床資料，對(duì)他們的治療情況進(jìn)行回顧性分析，了解EGFR突變合并MPCE的NSCLC患者的治療狀況、MPCE的控制情況及生存情況，為臨床醫(yī)生提供治療思路。

1 資料與方法

1.1 入組患者 選擇2010年1月1日-2016年12月31日期間南京醫(yī)科大學(xué)第一家附屬醫(yī)院腫瘤科收治的644例晚期NSCLC患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：①初診有EGFR敏感突變:18、19或21外顯子突變。患者的EGFR突變類型的檢測(cè)均由我院病理科運(yùn)用擴(kuò)增阻滯突變系統(tǒng)（Amplification Refractory Mutation System, ARMS）法進(jìn)行檢測(cè)。②中度至大量的MPCE，經(jīng)計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography, CT）、心超或核磁共振成像證實(shí)，且經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)診斷證實(shí)為肺癌細(xì)胞。MPCE的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：按Weitzman等[16]提出的方法劃分心包腔內(nèi)最大舒張期暗區(qū)＜10 mm時(shí)為少量積液，10 mm-19 mm為中量積液，＞20 mm 為大量積液，本次研究中入選患者均合并中到大量MPCE。

記錄患者的臨床資料，包括性別、年齡、吸煙狀況、美國(guó)東部協(xié)作腫瘤組體力活動(dòng)狀態(tài)（Eastern Cooperative Oncology Group performance status, ECOG PS）評(píng)分、分期、組織學(xué)類型、治療情況及轉(zhuǎn)歸等。腫瘤-淋巴結(jié)-轉(zhuǎn)移（tumor-node-metastasis, TNM）分期以美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)（American Joint Commitee for Cancer, AJCC）第七版分期系統(tǒng)為標(biāo)準(zhǔn)。本研究涉及的所有步驟均符合南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院機(jī)構(gòu)研究委員會(huì)的倫理標(biāo)準(zhǔn)，并符合1964年《赫爾辛基宣言》及其后修正案。對(duì)于這種類型的研究（回顧性數(shù)據(jù)分析），不需要簽署正式的患者知情同意書。

1.2 治療方案 具體分三組：①吉非替尼/HCPT組（9例）：口服吉非替尼（250 mg，每日一次，阿斯利康公司），心包灌注羥基喜樹(shù)堿（10 mg/次，3周一次）；②化療/HCPT組（8例）：靜脈滴注培美曲塞（500 mg/m2，第一天），或多西他賽（75 mg/m2，第一天），聯(lián)合卡鉑（AUC4-6，第一天）化療，21天為1療程，心包灌注羥基喜樹(shù)堿（10 mg/次，3周一次）；③吉非替尼單藥組（6例）：口服吉非替尼（250 mg，每天一次）。

如有明顯藥物相關(guān)不良反應(yīng)導(dǎo)致患者無(wú)法耐受，可酌情減量?；熓』颊叨€均接受吉非替尼治療。

其中心包腔穿刺的方法為：經(jīng)B超定位后穿刺點(diǎn)取左側(cè)劍肋角下方?；颊呷《俗换虬肱P位，常規(guī)消毒皮膚，鋪無(wú)菌洞巾，以2%利多卡因行穿刺點(diǎn)局部浸潤(rùn)麻醉。進(jìn)針同時(shí)回抽，抽出積液證實(shí)進(jìn)入心包腔后，經(jīng)穿刺針尾端緩慢植入導(dǎo)絲，拔穿刺針，擴(kuò)張管沿導(dǎo)絲擴(kuò)張皮膚及皮下組織，中心靜脈導(dǎo)管沿導(dǎo)絲進(jìn)入心包腔內(nèi)10 cm-15 cm，退出導(dǎo)絲，固定中心靜脈導(dǎo)管。外接無(wú)菌引流袋緩慢引流，膠布固定導(dǎo)管。

1.3 療效評(píng)價(jià) 心包積液：客觀療效判斷采用世界衛(wèi)生組織制定的漿膜腔積液療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST）1.1版非靶病灶評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[17]，具體如下：完全緩解（complete response, CR），心包積液完全消失，至少維持4周；部分緩解（partial response, PR），心包積液量減少≥50%，至少維持4周；無(wú)效（no response, NR），心包積液無(wú)變化，或積液量減少＜50%。心包腔灌注后2周內(nèi)復(fù)查心臟彩超，與治療前對(duì)比評(píng)價(jià)療效。4周后再次復(fù)查確認(rèn)療效。

實(shí)體瘤：療效評(píng)價(jià)采用RECIST 1.1版[18]。療效判定包括CR、PR、疾病穩(wěn)定（stable disease, SD）及疾病進(jìn)展（progressive disease, PD）?？陀^緩解率（objective response rate, ORR）包括CR和PR，疾病控制率（disease control rate,DCR）包括CR、PR和SD。初始治療1個(gè)月后進(jìn)行肺部病灶的療效評(píng)價(jià)，之后每2個(gè)月隨訪一次。

1.4 不良反應(yīng)的評(píng)估 評(píng)估患者的血液系統(tǒng)不良反應(yīng)（白細(xì)胞減少癥、貧血和血小板減少癥等）、非血液系統(tǒng)不良反應(yīng)（皮疹、肝腎功能障礙和腹瀉等）。所有的不良反應(yīng)都是根據(jù)國(guó)家癌癥研究所的常見(jiàn)毒性標(biāo)準(zhǔn)3.0（National Cancer Institute Common Toxicity Criteria version 3.0, CTC 3.0）[19]來(lái)評(píng)估的。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 心包內(nèi)無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（progression free survival, PFS）為一線治療開(kāi)始至MPCE進(jìn)展或死亡的時(shí)間，全組隨訪日期截止至2016年12月31日。采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 24.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。PFS采用Kaplan-Meier法計(jì)算，組間差異采用Log-rank分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P值均采用雙側(cè)檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 在273例EGFR敏感突變的晚期NSCLC患者中，23例（8.42%）合并中等到大量MPCE患者納入分析。中位年齡55歲，女性15例，不吸煙18例。23例患者的一般情況見(jiàn)表1。

2.2 療效及預(yù)后

2.2.1 惡性心包積液 23例患者經(jīng)過(guò)治療，有5例獲得CR，13例PR。截至2016年12月31日隨訪結(jié)束，23例患者中18例（78.2%）進(jìn)展，5例（21.7%）未進(jìn)展，中位心包內(nèi)PFS為247天（95%CI: 129-364）。分析顯示，患者的臨床特征，包括性別、年齡分組（＜55歲與≥55歲）與心包內(nèi)PFS無(wú)相關(guān)性，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。因PS評(píng)分、吸煙狀態(tài)、病理類型、分期及EGFR突變位點(diǎn)等各亞組例數(shù)不均衡，未做統(tǒng)計(jì)學(xué)處理（表2）。

吉非替尼/HCPT組患者PFS（460天，95%CI:209-711）優(yōu)于化療/ HCPT組患者（94天，95%CI:11-177；P=0.008）（圖1）；吉非替尼/HCPT組患者的PFS優(yōu)于吉非替尼單藥組患者（131天，95%CI: 58-203；P=0.032）（圖2），差別均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。上述結(jié)果顯示吉非替尼/HCPT組較吉非替尼單藥組及化療/HCPT組在延長(zhǎng)心包PFS方面更具優(yōu)勢(shì)。

2.2.2 實(shí)體瘤 對(duì)23例入組患者進(jìn)行肺部原發(fā)灶療效的評(píng)價(jià)，1例CR，5例PR，12例SD，5例PD。吉非替尼/HCPT組患者療效優(yōu)于化療/HCPT組患者（DCR：86.7%vs62.5%；ORR：33.3%vs12.5%）。吉非替尼/HCPT組與吉非替尼單藥組的患者，肺部腫瘤療效ORR無(wú)差異：33.3%（3/9）vs33.3%（2/6）；DCR稍增加：88.9%（8/9）vs83.3%（5/6）。

2.3 不良反應(yīng) 研究中沒(méi)有觀察到治療相關(guān)的死亡、過(guò)敏反應(yīng)以及肝和腎功能障礙。吉非替尼/HCPT組及吉非替尼單藥組的主要毒性為皮疹（20.0%, 3/15）。而化療/HCPT組的不良反應(yīng)主要包括III級(jí)/IV級(jí)白細(xì)胞減少癥（37.5%, 3/8）、貧血（12.5%, 1/8）和血小板減少癥（37.5%, 3/8）?；?HCPT組其他的毒性主要是惡心嘔吐（37.5%, 3/8）。

3 討論

吉非替尼是對(duì)EGFR敏感突變的NSCLC患者的有效治療方法。First-Signal[20]研究中亞洲未接受過(guò)化療、非吸煙的肺腺癌患者一線使用TKI治療，中位PFS為6.1個(gè)月，OS達(dá)21.3個(gè)月。西班牙的一項(xiàng)回顧性研究350例EGFR敏感突變且使用EGFR-TKI治療的肺癌患者，ORR為71%，中位PFS 14個(gè)月，中位OS達(dá)到27個(gè)月[21]。本研究對(duì)入組患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，中位心包內(nèi)PFS為247天。一線接受吉非替尼治療的患者PFS優(yōu)于接受化療的患者（P=0.008）。臺(tái)灣Wu等[22]研究發(fā)現(xiàn)伴發(fā)MPCE的肺腺癌使用TKI治療的患者中位OS明顯長(zhǎng)于未使用者（16.8個(gè)月vs6.8個(gè)月），也證實(shí)了吉非替尼對(duì)全身疾病和惡性心包積液的控制均優(yōu)于化療。

表1 患者的一般情況Tab 1 Patient characteristics (n=23)

圖1 一線接受心包灌注HCPT聯(lián)合吉非替尼或靜脈化療患者的心包內(nèi)PFSFig 1 Pericardium PFS for patients according to first-line gefitinib/HCPT or chemotherapy/HCPT therapy.HCPT: hydroxycamptotheci;PFS: progression free time.

圖2 一線接受吉非替尼是否聯(lián)合心包灌注HCPT局部治療患者的心包內(nèi)PFSFig 2 Pericardium PFS for patients according to first-line gefitinib/HCPT or gefitinib therapy

表2 患者心包內(nèi)PFSTab 2 Pericardium PFS for patients

本研究共入組23例為EGFR敏感突變的晚期NSCLC患者初診合并MPCE，臨床特征分析顯示中位年齡55歲，多見(jiàn)于腺癌、不吸煙患者。273例晚期EGFR敏感突變的NSCLC患者中，23例含有中到大量MPCE，心包轉(zhuǎn)移發(fā)生率為8.42%。既往研究表明惡性心包積液絕大多數(shù)由惡性腫瘤心包轉(zhuǎn)移引起，尸檢結(jié)果顯示腫瘤患者心臟的心包受侵率為5%-12%[23]，這與我們此次的研究結(jié)果相符。同時(shí)我們研究發(fā)現(xiàn)一線吉非替尼聯(lián)合局部心包灌注羥基喜樹(shù)堿的中位心包內(nèi)PFS為460天，而單純吉非替尼治療的PFS僅為131天，兩者有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.032）。心包積液的治療可分為全身治療和局部治療兩種。前者適用于化療效果好的疾病，如小細(xì)胞肺癌、惡性淋巴瘤等，而全身化療對(duì)惡性心包積液療效只有34.5%[24]，因此大量心包積液，必須做局部治療。目前，穿刺引流、心包腔內(nèi)給藥及處理原發(fā)腫瘤均為惡性心包積液的主要治療手段，而單純引流積液不能有效控制心包積液，因此需積極抗腫瘤治療[8]。Martinoni等[9]認(rèn)為，心包腔灌注藥物的局部治療可以達(dá)到70%-90%的有效率。以往的研究表明，硫酸博萊霉素、四環(huán)素、順鉑、絲裂霉素C和卡鉑能有效的控制惡性心包積液[7,25-29]，但這些藥物往往會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的消化道反應(yīng)、心肌損傷和心律失常，致使患者無(wú)法耐受。因此我們迫切的需要尋找高效低毒的心包灌注藥物。HCPT是喜樹(shù)堿的衍生物，它是從中國(guó)的喜樹(shù)中被分離出來(lái)的化合物。HCPT是一種拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，能夠干擾DNA的復(fù)制，從而發(fā)揮其抗腫瘤的作用[30]。既往研究表明羥基喜樹(shù)堿常用于惡性漿膜腔積液的治療，療效較好且不良反應(yīng)輕微[14,15]。本研究中羥基喜樹(shù)堿心包灌注后未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)，其中年齡最大的一例患者為81歲，應(yīng)用羥基喜樹(shù)堿后也未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)，提示對(duì)年老體弱和不能耐受強(qiáng)烈化療藥物的晚期患者，羥基喜樹(shù)堿不失為局部治療惡性心包積液的良好藥物，值得臨床上進(jìn)一步應(yīng)用。

與此同時(shí)，我們對(duì)患者的肺部原發(fā)灶療效也進(jìn)行了評(píng)估，吉非替尼/HCPT組患者療效優(yōu)于化療/HCPT組的患者，且不良反應(yīng)少，該結(jié)果與局部MPCE控制情況一致。吉非替尼/HCPT組患者與吉非替尼單藥組患者肺部原發(fā)灶的療效無(wú)明顯差別，該結(jié)果提示局部治療作為MPCE重要的控制手段，如何與全身治療配合，從而增加患者的生存獲益是目前臨床醫(yī)生面臨的重要挑戰(zhàn)。

綜上所述，吉非替尼聯(lián)合心包灌注HCPT治療可使EGFR突變合并MPCE的晚期NSCLC患者獲得良好的心包內(nèi)疾病控制。本文的不足在于例數(shù)偏少，治療不統(tǒng)一，尚不能做OS分析，我們將對(duì)全組患者繼續(xù)隨訪。為探索最佳的治療模式，今后有必要開(kāi)展多中心的前瞻性對(duì)照研究，以靶向治療為基礎(chǔ)，權(quán)衡靶向治療與局部治療的合理順序，做好患者的全程管理，使得患者生存獲益最大化。