鮑彤 肖飛 劉德若 郭永慶 梁朝陽(yáng)

現(xiàn)有觀點(diǎn)認(rèn)為對(duì)特定的局部晚期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）病例，積極手術(shù)治療可能改善患者預(yù)后[1]。NSCLC合并肺靜脈、左房瘤栓的病例相對(duì)少見，文獻(xiàn)中多以病例報(bào)告形式呈現(xiàn)[2-4]。在國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)（International Association for the Study of Lung Cancer, IASLC）第八版TNM分期中，侵犯縱隔、心臟、大血管的NSCLC仍歸為T4期[5]，總體分期在IIIa期以上，預(yù)期生存情況較差，并非傳統(tǒng)意義上適宜接受手術(shù)治療的群體。然而，這些病例又有其特殊性，如不進(jìn)行手術(shù)干預(yù)，瘤栓脫落可能導(dǎo)致急性心衰或體循環(huán)栓塞等嚴(yán)重并發(fā)癥，而同期行原發(fā)灶切除和瘤栓取出，有相當(dāng)大比例可獲得R0切除，配合術(shù)前新輔助或術(shù)后輔助放化療，可能獲得較好的療效。我們總結(jié)了單中心的病例隊(duì)列，匯報(bào)如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料 自2006年8月-2017年7月，就診于中日友好醫(yī)院胸外科，確診為NSCLC合并左房瘤栓，并行手術(shù)治療病例共11例。其中男性7例，女性4例，就診年齡41歲-68歲，平均57.9歲。有癥狀患者9例，其中咳嗽7例，咯血或痰中帶血6例，胸悶憋氣4例，心慌胸骨后疼痛1例，體重明顯下降1例。本項(xiàng)回顧性研究獲中日友好醫(yī)院臨床研究倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者術(shù)前均簽署知情同意，相關(guān)資料可用于醫(yī)學(xué)研究。

1.2 方法

1.2.1 術(shù)前檢查治療 入院后行胸部增強(qiáng)電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography, CT）檢查明確為肺占位性病變伴肺靜脈、左房受累。進(jìn)一步完善實(shí)驗(yàn)室相關(guān)檢查，完善頭顱核磁共振成像（magnetic resonance imaging,MRI）/CT、頸部/鎖骨上區(qū)域B超、腹部B超/CT、骨掃描或全身正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（positron emission tomography/computed tomography, PET-CT）除外遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，行肺功能及血?dú)夥治鰴z查，如實(shí)測(cè)肺功能欠佳，建議行登樓實(shí)驗(yàn)或6分鐘步行實(shí)驗(yàn)。早期常規(guī)行經(jīng)胸壁超聲心動(dòng)圖檢查，評(píng)估瘤栓大小、位置、侵犯程度，近期于術(shù)前及術(shù)中常規(guī)行經(jīng)食道超聲心動(dòng)檢查。術(shù)前常規(guī)行氣管鏡檢查，利于獲得明確病理診斷。對(duì)影像學(xué)檢查疑診為頸部或鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病例術(shù)前均行穿刺活檢排除，對(duì)疑診為縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病例，近期均在術(shù)前行經(jīng)支氣管鏡超聲引導(dǎo)下針吸活檢（endobronchial ultrasound guided transbronchial needle aspiration, EBUSTBNA）或縱隔鏡檢查除外N2轉(zhuǎn)移。

對(duì)一般狀況較好，東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG）評(píng)分0分-1分的患者，術(shù)前獲得明確病理診斷，病理類型對(duì)放化療相對(duì)敏感，且腫瘤負(fù)荷較高、估計(jì)R0切除困難的患者，建議行術(shù)前新輔助放化療。其中鱗癌患者首選化療方案為吉西他濱（1,250 mg/m2, D1, D8）+鉑類（順鉑75 mg/m2，卡鉑按AUC值計(jì)算，D1），腺癌患者首選化療方案為培美曲塞（500 mg/m2, D1）+鉑類（順鉑75 mg/m2，卡鉑按AUC值計(jì)算，D1），兩周期新輔助化療之間間隔3周，視患者耐受情況，新輔助化療后1月安排手術(shù)。術(shù)前放療劑量及與手術(shù)間隔時(shí)間由多學(xué)科討論決定，一般總體劑量不超過60 Gy。

1.2.2 手術(shù)操作及注意事項(xiàng) 術(shù)前需根據(jù)瘤栓大小、位置、侵犯程度決定是否行體外循環(huán)（cardiopulmonary bypass, CPB）或體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation, ECMO）輔助，對(duì)術(shù)前評(píng)估瘤栓剛超過肺靜脈基底部或預(yù)計(jì)心房壁受累小于1/6的病例，亦可選擇側(cè)臥位后外側(cè)切口，或胸腔鏡輔助小切口。

早期主要依據(jù)術(shù)前影像學(xué)檢查除外合并可疑惡性胸腔積液的病例，近期選擇先行患側(cè)胸腔鏡探查，以除外惡性胸腔積液及胸膜轉(zhuǎn)移。無論選擇正中開胸建立CPB，或者后外側(cè)入路進(jìn)胸，均應(yīng)首先打開心包，探查心包內(nèi)上、下腔靜脈、左心耳、左房壁、上、下肺靜脈有無肉眼浸潤(rùn)，判斷所能達(dá)到的切除程度，如預(yù)計(jì)能達(dá)到R0/R1切除，可先行處理肺動(dòng)脈、支氣管，最后處理左房。對(duì)于侵犯左房程度較?。鏊▌偝^肺靜脈基底部或預(yù)計(jì)心房壁受累小于1/6）的病例，可選擇應(yīng)用胸腔鏡Scanlan器械（Harken Clamp或DeBakey Clamp）夾閉左房后，行心房切開并取栓，再用4-0 prolene線對(duì)左房斷面進(jìn)行連續(xù)往返縫合，縫合完畢松開Scanlan鉗，觀察斷面有無滲血或漏血，必要時(shí)用無創(chuàng)縫線八字加固縫合或用紗布?jí)浩戎寡?。?duì)于侵犯左房范圍較廣（預(yù)計(jì)心房壁受累大于1/6）的病例，如有必要，可在CPB或ECMO輔助下，應(yīng)用心臟外科技術(shù)作心房切面，必要時(shí)可用心包補(bǔ)片修補(bǔ)心房。注意避免因?yàn)槊つ侩x斷心房壁而造成瘤栓的不完整切除甚至脫落，切緣應(yīng)遠(yuǎn)離左房頂，避免損傷發(fā)自右冠狀動(dòng)脈的竇房結(jié)動(dòng)脈，導(dǎo)致術(shù)后竇房結(jié)功能障礙進(jìn)而引起心律失常。

移除全肺/肺葉切除及心房壁/肺靜脈瘤栓標(biāo)本后，還應(yīng)常規(guī)行縱隔淋巴結(jié)清掃，以獲得更精確的病理分期，為術(shù)后治療選擇和預(yù)后判斷提供支持。

1.2.3 術(shù)后管理與隨訪 術(shù)后應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血流動(dòng)力學(xué)改變，定期行床旁超聲心動(dòng)或經(jīng)食道超聲心動(dòng)檢查了解心功能情況。術(shù)后宜盡早開始呼吸功能鍛煉。肺癌合并瘤栓患者有明顯的高凝傾向，在無活動(dòng)性出血的條件下，應(yīng)盡早開始低分子肝素抗凝。

根據(jù)患者術(shù)后恢復(fù)情況和病理分期選擇術(shù)后輔助放化療，化療方案較前相同，一般行4個(gè)周期。術(shù)后定期進(jìn)行門診或電話隨訪，如有局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移征象，提請(qǐng)多學(xué)科討論決定是否行放療或其他輔助治療。記錄腫瘤復(fù)發(fā)和患者死亡日期，進(jìn)行生存分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 19.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料采用率（%）表示。

2 結(jié)果

11例患者中，7例氣管鏡下可見病灶并獲得明確病理診斷，2例行術(shù)前CT引導(dǎo)下穿刺獲得病理診斷，2例術(shù)中送冰凍病理明確診斷。共有7例在術(shù)前接受PET-CT檢查，4例疑診縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病例中3例行EBUS-TBNA，1例行縱隔鏡活檢可疑淋巴結(jié)，并除外N2轉(zhuǎn)移。結(jié)合胸部增強(qiáng)CT及超聲心動(dòng)檢查結(jié)果，考慮其中7例患者病變體積較大、侵犯左房程度較重，對(duì)其中身體狀況尚佳的6位行術(shù)前新輔助放化療。按照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST），無完全緩解（complete response, CR）病例，2例獲得部分緩解（partial response, PR），4例病灶略縮小或保持穩(wěn)定（stable disease, SD），無疾病進(jìn)展（progressive disease,PD）病例。

本組患者均順利接受手術(shù)治療，其中行正中開胸CPB下手術(shù)3例，ECMO輔助下側(cè)臥位后外側(cè)切口入路手術(shù)1例，常規(guī)側(cè)臥位后外側(cè)切口入路手術(shù)6例，側(cè)臥位胸腔鏡輔助小切口入路手術(shù)1例。手術(shù)達(dá)R0切除9例，R1切除2例，手術(shù)用時(shí)210 min-380 min，平均292 min，出血量100 mL-1,600 mL，平均436 mL。全組有1例（9.1%）術(shù)后90天內(nèi)死亡病例，患者術(shù)后合并心肺功能不全，插管上機(jī)后因合并嚴(yán)重肺部感染死亡，另有4例（36.4%）出現(xiàn)圍術(shù)期并發(fā)癥，包括心律失常2例，腦梗1例、低氧血癥（可疑肺栓塞）1例，經(jīng)治療好轉(zhuǎn)后均順利出院。術(shù)后病理診斷鱗癌6例，腺癌4例，肉瘤樣癌1例，術(shù)后病理分期pT4N0M0 7例，pT4N1M0 4例。術(shù)后對(duì)9例患者行輔助化療。6例鱗癌患者中，2例術(shù)前新輔助化療獲得PR患者和2例未行新輔助化療患者選擇吉西他濱（1,250 mg/m2, D1、D8）+鉑類（順鉑75 mg/m2，卡鉑按AUC值計(jì)算，D1）方案化療4周期；1例SD患者更換為多西他賽（75 mg/m2,D1）+順鉑（75 mg/m2, D1）方案化療4周期；1例患者因行左全肺切除，選擇吉西他濱（1,250 mg/m2, D1、D8）單藥方案化療。3例腺癌患者選擇培美曲塞（500 mg/m2,D1）+鉑類（順鉑75 mg/m2，卡鉑按AUC值計(jì)算，D1）方案化療4周期后，繼續(xù)培美曲塞（500 mg/m2, D1）單藥化療方案長(zhǎng)期維持。每?jī)芍芷谳o助化療之間間隔3周。隨訪期內(nèi)對(duì)1例局部復(fù)發(fā)和1例腦轉(zhuǎn)移患者行放射治療。

全組病例手術(shù)治療及圍術(shù)期情況見表1。其中病例1術(shù)前、術(shù)后6月隨訪時(shí)CT如圖1、圖2所示。

全組患者術(shù)后定期門診或電話隨訪，隨訪時(shí)間2個(gè)月-53個(gè)月。據(jù)隨訪情況繪制Kaplan-Meier生存曲線（圖3，圖4），得到3年無病生存率（disease-free survival, DFS）為30.7%，中位無病生存期31個(gè)月。3年總體生存率（overall survival, OS）為49.1%，中位總體生存期為33個(gè)月。

3 討論

查閱文獻(xiàn)，NSCLC合并左房受累行手術(shù)治療以個(gè)案報(bào)道為主，少見大宗病例報(bào)道。各類NSCLC均可以瘤栓的形式累及左房，這其中以鱗癌[6]最常見，亦包括腺癌[7]、腺鱗癌[4]、甚至胚胎來源腫瘤[8]等。

疾病分期上，“侵犯縱隔、心臟、大血管”的NSCLC在IASLC第八版TNM分期中仍歸為T4期5，總體分期在IIIa期以上。事實(shí)上，腫瘤直接浸潤(rùn)生長(zhǎng)與通過瘤栓“抵達(dá)”肺靜脈甚至左房在解剖和組織學(xué)上存在差異。該差異在一定程度上反映了腫瘤的生物學(xué)行為，是惡性程度高低的體現(xiàn)，可能對(duì)預(yù)后產(chǎn)生影響。與直接浸潤(rùn)生長(zhǎng)相區(qū)別，瘤栓的延展范圍相對(duì)局限，僅僅在有限空間（如血管腔）內(nèi)增加體積，罕見浸潤(rùn)血管壁、心包等，惡性程度相對(duì)較低。在保證切緣陰性的條件下，通過手術(shù)完整移除可能獲得較好的預(yù)后。現(xiàn)存分期尚不能體現(xiàn)其特殊性，未來在多中心、大樣本、完善隨訪的基礎(chǔ)上可能制定出更合理的T分期。

表1 全組病例術(shù)式選擇及圍術(shù)期情況Tab 1The surgical treatment options andperioperative clinical characteristics

表1 全組病例術(shù)式選擇及圍術(shù)期情況（續(xù)表)Tab 1 The surgical treatment options and perioperative clinical characteristics（Continue)

術(shù)前準(zhǔn)備方面，應(yīng)當(dāng)強(qiáng)調(diào)檢查的完備性。術(shù)前必須完善胸部增強(qiáng)CT和超聲心動(dòng)等檢查，以判斷病灶位置、左房大小及瘤栓侵及的范圍、深度。對(duì)經(jīng)胸壁超聲觀察不清晰的病例，可考慮在術(shù)前、術(shù)中行經(jīng)食道超聲心動(dòng)檢查，后者已被證實(shí)在各類復(fù)雜心臟疾病的診斷和術(shù)中監(jiān)測(cè)、評(píng)價(jià)手術(shù)即刻效果方面有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)[9]，適用于合并有左房瘤栓的肺癌病例的術(shù)前診斷和術(shù)中監(jiān)測(cè)?？紤]到T分期較晚，本中心將縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移設(shè)定為肺癌合并左房瘤栓患者接受手術(shù)治療的排除標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)擬行手術(shù)治療的患者，全部均經(jīng)由多學(xué)科討論，對(duì)一般狀況較好（ECOG評(píng)分0分-1分），已知病理類型對(duì)放化療敏感，且腫瘤負(fù)荷較高、估計(jì)R0切除困難的患者，建議行術(shù)前新輔助放化療。

圖1 病例1術(shù)前胸部增強(qiáng)CTFig 1 Preoperative chest CT image of case No.1

圖2 病例1術(shù)后6月隨訪胸部CTFig 2 Postoperative chest CT image of case No.1 at 6-month follow up

圖3 11例非小細(xì)胞肺癌合并左房瘤栓患者術(shù)后無病生存曲線Fig 3 The disease-free survival curve of 11 cases of surgically treated non-small cell lung cancer with left atrial tumor thrombus

手術(shù)技術(shù)上，應(yīng)合理評(píng)估是否需要CPB輔助。CPB下切除與肺癌合并肺靜脈、左房瘤栓類似的局部晚期肺癌，能有效避免因腫瘤侵犯心臟、大血管所致的意外大出血，保證術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，使得常規(guī)方法不能切除的腫瘤得到完整切除，同時(shí)能減少因反復(fù)探查、剝離壓迫腫瘤而導(dǎo)致的腫瘤血行播散的幾率[10,11]。此外，術(shù)中還可根據(jù)監(jiān)測(cè)情況適時(shí)控制體溫，降低代謝，對(duì)重要臟器有一定保護(hù)作用。需要注意的是，CPB的應(yīng)用有嚴(yán)格的適應(yīng)癥，需以手術(shù)可達(dá)到根治為前提。而有觀點(diǎn)認(rèn)為CPB輔助肺癌根治及心臟、大血管部分切除術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率高，圍術(shù)期死亡率高，預(yù)后欠佳[12]。伴隨體ECMO技術(shù)的成熟，ECMO可取代CBP適用于侵及肺靜脈及左房的局部晚期肺癌[13]。而對(duì)估計(jì)心房壁受侵范圍小于1/6或瘤栓剛超過肺靜脈基底部和心房匯合處的病例，可以考慮不應(yīng)用CPB或ECMO輔助[14]。本單中心病例隊(duì)列中共有3例患者在CPB輔助下完成手術(shù)，2例出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥，其中1例因心功能不全、肺部感染于術(shù)后2個(gè)月死亡。提示CPB輔助可能是預(yù)后較差的危險(xiǎn)因素，但樣本量不足，且不能除外選擇偏倚，如接受CPB輔助的患者病灶體積較大、分期較晚、新輔助化療效果欠佳等。因此尚需大樣本、前瞻性研究來比較CPB輔助下完成手術(shù)與其他術(shù)式，甚至保守治療的療效。

無論有無CPB或ECMO輔助，術(shù)中行心房切開和取栓都是手術(shù)的關(guān)鍵步驟，而應(yīng)用心臟外科技術(shù)作心房切面的處理最為重要。需要避免因?yàn)槊つ康慕Y(jié)扎、離斷心房壁或下肺靜脈而造成瘤栓的不完整切除甚至脫落，進(jìn)而導(dǎo)致體循環(huán)栓塞甚至急性心衰等致死性急癥。需要特別指出的是，伴隨腔鏡技術(shù)的普及和發(fā)展，胸腔鏡的應(yīng)用對(duì)類似病例的診療有積極作用。一方面，對(duì)合并瘤栓的局部晚期肺癌患者，發(fā)生胸膜轉(zhuǎn)移以致惡性心包、胸腔積液的可能性很大，先行胸腔鏡探查有利于早期發(fā)現(xiàn)，從而避免探查性手術(shù)的發(fā)生；另一方面，胸腔鏡對(duì)視野的放大作用有利于術(shù)中對(duì)腫瘤范圍及侵犯程度的判定，避免了傳統(tǒng)單純靠術(shù)者“手摸”的情況，降低了因反復(fù)觸碰腫瘤造成瘤栓脫落的風(fēng)險(xiǎn)。

圍術(shù)期管理上，考慮到手術(shù)操作對(duì)心房結(jié)構(gòu)及血流動(dòng)力學(xué)的擾動(dòng)，術(shù)后應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血流動(dòng)力學(xué)改變，定期行床旁超聲心動(dòng)或經(jīng)食道超聲心動(dòng)檢查了解心功能情況。術(shù)后宜盡早開始呼吸功能鍛煉，加強(qiáng)氣道管理。腫瘤患者存在高凝傾向，可檢索到大量NSCLC患者術(shù)后發(fā)生急性肺栓塞[15]、體循環(huán)栓塞[16]的報(bào)道。即便應(yīng)用預(yù)防性抗凝，對(duì)合并腫瘤瘤栓的病例，手術(shù)切除瘤栓后再發(fā)血栓栓塞的比例亦較高[17]。對(duì)這類患者，應(yīng)著眼于預(yù)防大塊肺栓塞、降低下肢大動(dòng)脈栓塞發(fā)生幾率和處理微小肺栓塞累積造成的肺動(dòng)脈高壓，同時(shí)注意抗凝治療帶來的出血風(fēng)險(xiǎn)。本組有術(shù)后出現(xiàn)新發(fā)腦梗和疑似肺栓塞誘發(fā)低氧血癥的病例，證明類似肺癌合并瘤栓病例術(shù)后出現(xiàn)血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)極高，積累經(jīng)驗(yàn)后必要時(shí)可予更積極處理。

總體預(yù)后上，文獻(xiàn)報(bào)道NSCLC合并肺靜脈、左房瘤栓病例的預(yù)后尚佳。Spaggiari等[18]報(bào)道了15例非CPB下左房部分切除治療NSCLC合并左房受侵病例，術(shù)后3年OS達(dá)到39%。Galvaing等[19]報(bào)道了19例非CPB下手術(shù)病例，其中16例接受術(shù)前新輔助放化療，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為52.6%，術(shù)后30天內(nèi)死亡率10.5%，術(shù)后5年OS為43.7%。Ratto等[20]建議術(shù)前行PET-CT了解N分期，所報(bào)道19例患者中3例N2病例行術(shù)前輔助化療，手術(shù)未達(dá)到R0切除或pN2病例接受術(shù)后放化療，總體5年OS為14%，中位生存期25個(gè)月。本項(xiàng)研究未納入N2病例，且新輔助/輔助放化療選擇由綜合因素決定，得到術(shù)后90天內(nèi)死亡率9.1%，圍術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率36.4%，3年DFS為30.7%，中位無病生存期31個(gè)月，3年OS為49.1%，中位總體生存期為33個(gè)月，提示手術(shù)治療總體預(yù)后尚佳。

本項(xiàng)研究存在一些不足，NSCLC合并肺靜脈、左房瘤栓病例相對(duì)少見，單中心樣本量有限，故難免存在選擇偏倚，且無法進(jìn)一步行危險(xiǎn)因素分層，獲知影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，僅能粗略統(tǒng)計(jì)生存率。盡管所得生存率相對(duì)樂觀，提示對(duì)有選擇的患者而言，包括手術(shù)、新輔助/輔助放化療在內(nèi)的綜合治療可能提供獲益，該結(jié)論仍需要大樣本、多中心的研究結(jié)果加以驗(yàn)證。