劉娟，姜麗麗，王友蓮

木村?。↘imura's disease，KD），也可稱為嗜酸粒細胞增生性淋巴肉芽腫、軟組織嗜酸性肉芽腫、金氏病等，首先由金顯宅等在1937年發(fā)表的病例報道中以“嗜酸粒細胞增生性淋巴肉芽腫”出現(xiàn)，1948年日本學者木村（Kimura）等對該病進行了較為詳細的描述后被稱為KD［1］，是一種臨床罕見的、病因不明的慢性自身免疫性疾病，容易被漏診、誤診。本文報道江西省人民醫(yī)院明確診斷的KD 4例，并復習相關文獻，旨在提高對該病的認識，為早期診治提供參考。

1 病例簡介

1.1 一般資料 收集2014年2月—2017年4月在江西省人民醫(yī)院經(jīng)組織病理檢查確診的4例KD患者的臨床資料，其中，男3例，女1例；發(fā)病年齡為15～61歲，平均發(fā)病年齡為40.5歲；病程為3～30年，平均病程為12.5年。

1.2 臨床表現(xiàn) 4例患者均表現(xiàn)為局部包塊，質韌，呈多發(fā)性；2例患者伴包塊處皮膚瘙癢，1例患者伴全身皮膚瘙癢，1例患者伴包塊紅腫；4例患者均無疼痛、壓痛、壓迫癥狀等不適；1例患者頭暈、頭痛、口干、耳鳴不適；4例患者初發(fā)癥狀均為頭頸部局部腫塊，腫塊直徑以2.0～3.5 cm居多，1例患者伴雙側腹股溝、雙側腋窩腫塊，2例患者累及唾液腺（腮腺），1例患者查體可觸及局部淺表淋巴結腫大；4例患者既往均體健。

1.3 輔助檢查 4例患者血常規(guī)示外周血嗜酸粒細胞分數(shù)0.20～0.34（參考范圍：≤0.05），嗜酸粒細胞絕對值為（2.0～3.1）×109/L（參考范圍：≤0.5×109/L）；3例患者檢測血清免疫球蛋白E（IgE）水平為2 420～10 500 U/ml（參考范圍：≤156 U/ml）；1例患者血肌酐為116 μmol/L（參考范圍：41～73 μmol/L）。1例患者尿常規(guī)結果為尿蛋白陽性，24 h尿蛋白定量為1.60 g（參考范圍：＜0.15 g）。2例患者行骨髓穿刺檢查，結果顯示嗜酸粒細胞分數(shù)分別為0.16、0.12（參考范圍：0.03±0.02），2例患者未行該項檢查。4例患者影像學表現(xiàn)均顯示頭頸部或腹股溝淋巴結增大。4例患者的一般資料及實驗室檢查結果見表1。

1.4 病理 4例患者均行組織切除活組織病理檢查，其中局部軟組織包塊2例，淋巴結2例；病理檢查鏡下均表現(xiàn)為大量嗜酸粒細胞浸潤，伴淋巴細胞、纖維組織增生，并淋巴小結形成。

1.5 治療及轉歸 2例患者在外院多次行手術包塊切除治療，1例患者在外院行單純放療；3例患者均有復發(fā)病史（于治療后1～5年內(nèi)復發(fā)）?；颊?拒絕進一步治療?；颊?入院后予口服潑尼松30 mg、1次/d（隨診減量），口服來氟米特10 mg、1次/d；隨診1年局部腫塊逐漸減小，病情穩(wěn)定，未復發(fā)?；颊?出院后予口服潑尼松40 mg、1次/d（隨診減量），口服霉酚酸酯50 mg、2次/d，隨診3個月局部腫塊明顯減小，病情穩(wěn)定，未復發(fā)。患者4于2014-05-22、2014-05-29靜脈滴注環(huán)磷酰胺800 mg、1次/d，口服潑尼松15 mg、1次/d（隨診減量）；于2014-06-16予靜脈注射長春新堿2 mg、吡柔比星60 mg化療，間隔21 d為1周期，共5個周期；于2014-06-30予靜脈滴注環(huán)磷酰胺800 mg、吡柔比星50 mg化療1次；于2014-07-30予放療總劑量36個Gy，分18次給予；住院治療期間局部腫塊明顯縮小，嗜酸粒細胞分數(shù)下降至參考范圍；隨訪1年，病情平穩(wěn)。

2 討論

KD是一種病因不明的、罕見的自身免疫性疾病，有明顯的地域性，病例報道主要集中在亞洲地區(qū)，好發(fā)于中青年男性，男女比例為（3～6）∶1［2］。KD發(fā)展緩慢，常需要數(shù)年時間，據(jù)報道從影像學檢查發(fā)現(xiàn)小結節(jié)到觸及腫塊的時間達1～10年［3］。本文4例患者的發(fā)病人群性別差異、年齡、病程均與文獻報道［2-3］相符。

2.1 臨床表現(xiàn) KD以頭頸部無痛性、伴或不伴瘙癢、單個或多個皮下軟組織腫物為特點，起病隱匿、長期存在、反復發(fā)作，常累及頭頸部淋巴結及唾液腺體［4］，易與頸部的淋巴結結核、腫瘤等混淆；累及眼瞼、眼眶、口腔、軀干、四肢等部位的KD也可見報道［5］；研究認為腫塊的大小與嗜酸粒細胞分數(shù)升高程度相關［6］。KD可出現(xiàn)其他臟器受累，合并結締組織?。?］、腎損害［3］、哮喘［8］、潰瘍性結腸炎［9］、血栓閉塞性脈管炎［10-11］、心肌炎［12］等的病例報道均可見，其中以腎損害最為常見［3］，LEE等［13］研究指出，10%～60%的KD患者可出現(xiàn)腎損害，其中2/3的患者可表現(xiàn)為腎病綜合征，甚至部分患者腎損害可達終末期腎病，需要透析治療［14］。

2.2 輔助檢查 實驗室檢查結果顯示，KD患者外周血嗜酸粒細胞分數(shù)及IgE特異性升高，諸多文獻報道均可見該特點［15-16］；影像學檢查如超聲、CT、磁共振成像（MRI）可以幫助明確疾病累及范圍和進展程度；但有研究認為KD影像學檢查結果缺乏特異性［6］，影像學表現(xiàn)以不規(guī)則局部組織腫塊和唾液腺腫大為特點，邊界不清晰；MRI可以觀察到病變的浸潤范圍和脂肪組織的彌漫性萎縮［17］。KD需要活組織病理檢查最終確診，但影像學檢查對排除惡性病變有一定幫助。病理檢查是KD診斷的主要依據(jù)，其病理特點為淋巴結正常結構保存、生發(fā)中心活躍增生、大量嗜酸粒細胞浸潤，多形成嗜酸微膿腫，并可見血管增生樣反應［18］。

2.3 發(fā)病機制 KD的病因與發(fā)病機制不明，但過敏、特異性反應、自身免疫和感染被認為是可能的危險因素［15］。目前多認為KD發(fā)病與上述危險因素的觸發(fā)導致T細胞免疫調節(jié)改變，引起以IgE介導的Ⅰ型超敏反應相關［19］，同時，輔助性T細胞2的活化可釋放多種細胞因子〔如粒細胞巨噬細胞刺激因子（GM-CSF）、白介素（IL）-4、IL-5、IL-13等〕，并促進嗜酸粒細胞的增生和血清IgE的生成。

2.4 診斷過程 4例患者在入院后均進行詳細病史詢問（主訴、現(xiàn)病史、既往史、過敏史、個人史及家族史，并仔細詢問局部腫塊首次出現(xiàn)的時間及位置，癥狀持續(xù)時間，是否進行性增大，有無伴隨紅腫、瘙癢、破潰等及其他系統(tǒng)伴隨癥狀）；體格檢查包括基本生命體征（體溫、脈搏、血壓、呼吸）以及全身各組織器官相關檢查，重視局部腫塊及淋巴結觸診（包括部位、大小、數(shù)目、硬度、活動度、粘連、壓痛、皮溫等）。輔助檢查：（1）實驗室檢查：血、尿、便常規(guī)、生化（肝腎功能、電解質、心肌酶譜、空腹血糖、血脂）、免疫系列〔抗核抗體、抗可溶性抗原抗體（ENA）譜、抗瓜氨酸肽抗體、免疫球蛋白、紅細胞沉降率、C反應蛋白〕、甲狀腺功能、腫瘤標志物；（2）影像學及其他檢查：心電圖、胸部正側位X線片、心臟彩超、局部腫塊或淋巴結彩超、CT或MRI檢查；必要時請相關科室會診，積極處理。

4例患者完善相關檢查后，初步排除感染、腫瘤、結締組織病、內(nèi)分泌代謝等疾病；同時發(fā)現(xiàn)，4例患者主要臨床表現(xiàn)均為頭頸部局部緩慢增長的皮下軟組織腫塊，血常規(guī)結果顯示4例患者嗜酸粒細胞分數(shù)及絕對值均異常升高，3例患者血清IgE水平顯著升高，2例患者出現(xiàn)腎臟受累（表現(xiàn)為血肌酐或尿蛋白異常升高）；影像學檢查顯示4例患者均有淋巴結受累，2例患者累及雙側腮腺。4例患者在完善上述無創(chuàng)性檢查后診斷仍不明確的情況下，臨床醫(yī)生均選擇了取局部腫大組織或淋巴結行活組織病理檢查，4例病理檢查報告均提及大量增生的淋巴細胞及纖維組織，并淋巴小結形成，周圍大量嗜酸粒細胞浸潤，提示KD。4例患者的臨床表現(xiàn)、實驗室檢查特征、病理檢查結果基本與文獻報道［4，15-16，18］的KD一致。

表1 4例患者一般資料及輔助檢查結果Table 1 General data and auxiliary examination results of 4 patients

2.5 鑒別診斷 KD較為罕見，目前缺乏統(tǒng)一的診斷標準，對于中青年男性出現(xiàn)頭頸部皮下結節(jié)伴嗜酸粒細胞、血清IgE升高時，應高度警惕此病，確診主要依據(jù)為活組織病理檢查。在鑒別診斷方面，對于淋巴結腫大患者應注意區(qū)分病因，包括感染（致病微生物引起的急慢性炎癥如急性蜂窩織炎、化膿性扁桃體炎、結核）、腫瘤（淋巴瘤、急慢性白血病、漿細胞腫瘤、轉移瘤）、反應性增生（壞死性增生性淋巴結病、血清病及血清病樣反應、結締組織?。⒓毎x異常（朗格罕組織細胞增生癥、脂質沉積病、結節(jié)?。┑?。其中血管淋巴樣增生伴嗜酸粒細胞增多癥（angiolymphoidhyperp-lasia with eosinophilia，ALHE）與KD有許多相似之處，容易誤診。目前對于KD與ALHE是同一疾病的不同階段、還是兩個獨立的疾病仍存在爭議。有研究認為兩者是不同的疾病，KD代表淋巴組織增生性疾病，ALHE是血管內(nèi)皮細胞的腫瘤性疾病，伴有繼發(fā)性炎性反應［15］。兩者具有某些重疊的臨床和組織學特征，均表現(xiàn)為好發(fā)于頭頸部的皮下腫塊，有復發(fā)傾向；實驗室檢查均可見血嗜酸粒細胞增多，病理學上均有小血管增生，淋巴細胞、嗜酸粒細胞浸潤。但ALHE好發(fā)于中青年女性，臨床表現(xiàn)通常是邊界清楚的丘疹，或是紅、紫、棕色的結節(jié)，可出現(xiàn)結節(jié)或皮膚紅斑狀丘疹，而KD多為深部結節(jié)，邊界不清，可覆蓋皮膚變化；ALHE組織病理表現(xiàn)為血管增生明顯，較少出現(xiàn)纖維化，而KD以淋巴小結增生為主，同時伴豐富的嗜酸粒細胞浸潤，病變組織通常發(fā)生纖維化。此外，嗜酸粒細胞分數(shù)、血清IgE水平明顯升高、淋巴結腫大、唾液腺受累更多見于KD［16］。文獻報道KD可伴隨有血清IgG4水平的升高［20］，提示應重視KD與IgG4相關的皮膚病變鑒別；1篇關于25例KD患者的回顧性多中心研究提出，KD與IgG4相關性疾病有一些共同的臨床病例特征：淋巴結腫大、外周血嗜酸粒細胞增多、血清IgE水平增高［21］。也有研究提出了鑒別點：（1）KD患病人群較年輕，而IgG4相關性疾病多見于中老年男性；（2）IgG4相關性疾病可有全身多個器官和組織的累及，表現(xiàn)為器官腫大；（3）IgG4相關性疾病的實驗室檢查可見血清IgG4水平顯著升高，且在組織病理上可見漿細胞組織浸潤，淋巴濾泡形成，并常導致組織增生纖維化和硬化，可見特征性的席紋狀纖維化或閉塞性靜脈炎［15］，上述特點均可與KD相鑒別。

2.6 治療 目前關于KD的治療仍無統(tǒng)一的方案，手術切除、單獨或聯(lián)合藥物治療（糖皮質激素、免疫抑制劑）、化療、局部放療、IgE抗體治療均有病例報道［2，22-24］。大多數(shù)病例對治療有良好的初始反應，但復發(fā)率高達60%～100%［15］；本文3例患者既往經(jīng)歷了局部手術切除或局部放療后，均出現(xiàn)了復發(fā)。一項包括22篇文獻、570例KD患者的薈萃分析中，對3種治療方法（手術切除、放療、手術切除聯(lián)合術后放療）的局部復發(fā)率進行了分析，指出手術切除聯(lián)合術后放療的局部復發(fā)率最低［25］。有報道指出臨床上對于小的、單發(fā)的、部位易切除的病變，主張手術治療；對于多發(fā)、界限不清或局部浸潤以及術后復發(fā)的病例主張首選放射治療［2］。NAKAHARA等［26］報道，皮質激素治療可以控制KD患者的皮下病變和淋巴結病變，但局部復發(fā)常發(fā)生在皮質激素逐漸減量的時期，表明僅使用皮質激素治療并不能治愈KD，因此，在權衡復發(fā)和不良反應的風險時，可采用皮質激素治療作為二線治療；但SAKAMOTO等［27］認為對于KD最適合的治療方法應該是口服皮質類固醇，因為該類激素可以減少血清嗜酸粒細胞而不降低血清IgE水平，而高水平的血清IgE對預防面部腫脹和發(fā)熱起重要作用。在免疫抑制劑方面，環(huán)孢素、霉酚酸酯均對該病有效［15］。

2.7 預后 KD屬于良性疾病，目前關于該病有惡性增殖趨勢的文獻報道尚不多見，但其復發(fā)率高，復發(fā)通常出現(xiàn)在手術、放療、藥物治療后或者甚至是在腫塊減小的藥物治療期間。CHEN等［3］認為該病發(fā)病年齡小，高嗜酸粒細胞計數(shù)與復發(fā)相關，且嗜酸粒細胞計數(shù)與腫塊的大小及治療反應相關。有研究提出外周血嗜酸粒細胞計數(shù)升高達到白細胞計數(shù)的50%以上，血清IgE＞10 000 U/ml及唾液腺外出現(xiàn)多個病灶是KD復發(fā)的危險因素［28］；DENG等［29］對40例術后KD患者進行長期隨訪，發(fā)現(xiàn)治療后復發(fā)KD患者的Ki-67及Notch-1水平較高。有研究認為，IL-21和磷酸化細胞外信號調節(jié)激酶1/2表達與疾病的預后相關，其高表達與疾病低復發(fā)率相關［30］。KD是一種罕見的、自身免疫相關的慢性炎性疾病，對于臨床上頭頸部無痛性皮下腫物或者局部淋巴結腫大的患者（尤其是亞洲青年男性），出現(xiàn)周圍血嗜酸粒細胞分數(shù)或者血清IgE水平升高時，應考慮KD，并積極進行腫大的局部組織或淋巴結活組織病理檢查以明確診斷，防止漏診、誤診；目前未統(tǒng)一該病的治療首選方案，手術切除、放化療、激素及免疫抑制劑治療均是一線治療方案；KD復發(fā)率較高，診斷及治療后需長期隨訪。

作者貢獻：劉娟、姜麗麗進行文章的構思與設計；姜麗麗、王友蓮進行文章的可行性分析，論文的修訂，負責文章的質量控制及審校；劉娟進行文獻/資料收集與整理，撰寫論文，對文章整體負責，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。