黨世杰 王曉霓 劉彬彬 張建保

(西安交通大學(xué)生物醫(yī)學(xué)信息工程教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，西安 710049)

引言

腦和心臟之間通過眾多的神經(jīng)、激素和生物物理學(xué)機(jī)制進(jìn)行實(shí)時(shí)交流以確保心臟的生理穩(wěn)態(tài)，同時(shí)對(duì)各種外在刺激做出復(fù)雜的心血管和系統(tǒng)響應(yīng)[1-3]?；诰o密的耦合關(guān)系，一方面腦功能病變會(huì)引起心臟活動(dòng)失調(diào)，另一方面心臟活動(dòng)異常也會(huì)導(dǎo)致腦功能障礙。例如，腦中風(fēng)、癲癇等疾病通常與嚴(yán)重心律不齊有關(guān)，而心房纖顫等疾病與認(rèn)知功能障礙緊密聯(lián)系[4]。研究腦-心耦合，有助于理解機(jī)體最重要的兩大器官間的生理聯(lián)系，更好地認(rèn)識(shí)心臟相關(guān)疾病機(jī)理及其內(nèi)在聯(lián)系，從而制定出更有效的預(yù)防和治療策略。

自主神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)心臟活動(dòng)的調(diào)控是典型的腦-心交流通路。一般認(rèn)為，心血管神經(jīng)調(diào)控的基本中樞在腦干的延髓，但腦干調(diào)控通路也接受許多皮層及皮層下腦區(qū)的調(diào)控，高級(jí)中樞與心臟之間的關(guān)系受到了越來越多的關(guān)注。新皮質(zhì)、小腦以及邊緣系統(tǒng)已被證實(shí)，它們?cè)谡{(diào)節(jié)心血管活動(dòng)中扮演重要角色。前額葉皮層、前扣帶皮層、腦島、丘腦、下丘腦、杏仁核、中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)、臂旁核和藍(lán)斑等部分通過直接或間接的相互連接，形成被稱為“中樞自主神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)”(central autonomic network,CAN)的功能環(huán)路，從而進(jìn)行著心血管活動(dòng)“輸入流-輸出流”的整合管理[5-6]。中樞自主神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)通過自主神經(jīng)系統(tǒng)介導(dǎo)實(shí)現(xiàn)心血管活動(dòng)的調(diào)控，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)更精細(xì)復(fù)雜的腦-心交流。

此外已經(jīng)發(fā)現(xiàn)：在下行傳出方向上(腦→心)，起源于扣帶回及其附近腦區(qū)的～0.1 Hz振蕩信號(hào)對(duì)心跳產(chǎn)生有重要作用[7]，島葉皮層通過丘腦核與孤束核相互連接調(diào)節(jié)心臟活動(dòng)[8]；在上行傳入方向上(心→腦)，心跳活動(dòng)會(huì)在皮層腦區(qū)產(chǎn)生心跳誘發(fā)電位[9]，心血管系統(tǒng)傳入能夠影響藍(lán)斑和運(yùn)動(dòng)皮層椎體束細(xì)胞的活動(dòng)[10]，與CO2相關(guān)的血管活動(dòng)會(huì)影響靜息狀態(tài)的腦功能連接[11]等。

上述研究為理解腦-心耦合關(guān)系提供了重要信息，但也存在不足。首先，以往研究對(duì)自主神經(jīng)活動(dòng)的處理不夠精細(xì)，一般采用靜態(tài)估計(jì)或時(shí)間平均估計(jì)，或?qū)⑿奶g隔序列作為一個(gè)整體來處理而沒有選擇性地研究交感/副交感活動(dòng)對(duì)自主輸出流的貢獻(xiàn)。其次，根據(jù)Beissner等的研究，腦中樞對(duì)自主功能的調(diào)控不僅涉及多個(gè)功能腦區(qū)的參與，而且還表現(xiàn)出任務(wù)特異性[12]，即不同的任務(wù)選擇性激活不同的“中樞自主神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)”的子網(wǎng)絡(luò)做出特異性的響應(yīng)。再者，許多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果還需要在人體實(shí)驗(yàn)中加以驗(yàn)證。

直立傾斜實(shí)驗(yàn)是一類重要的應(yīng)激試驗(yàn)，最初是由于Kenny等報(bào)道了其在暈厥病理研究中的價(jià)值而逐漸獲得關(guān)注[13]。傾斜實(shí)驗(yàn)在臨床自主功能評(píng)價(jià)、宇航員立位耐力訓(xùn)練以及腦血管相關(guān)疾病研究中有著重要應(yīng)用[14]，主要是克服體位變化引起的重力效應(yīng)，保持合適的系統(tǒng)功能，尤其是心血管功能以及腦功能，是一種典型的腦心相互作用過程。

本課題探究了70°直立傾斜實(shí)驗(yàn)中的心、腦響應(yīng)。通過時(shí)頻分析、相關(guān)分析、格蘭杰因果分析等方法，揭示了自主神經(jīng)系統(tǒng)交感/副交感輸出流的實(shí)時(shí)響應(yīng)模式，闡釋了前額葉皮層活動(dòng)與自主系統(tǒng)輸出流之間的緊密聯(lián)系以及前額葉皮層活動(dòng)與心臟活動(dòng)間的方向性的耦合關(guān)系。通過實(shí)驗(yàn)，為深入理解傾斜過程中的響應(yīng)機(jī)制及腦心交流特征提供了重要信息。

1 方法

1.1 實(shí)驗(yàn)方案

27名被試參與了實(shí)驗(yàn)，均為健康的在校男性大學(xué)生，年齡為(23.8±2.8)歲，身高(172.0±5.4)cm，體重(65.7±8.6)kg，身體質(zhì)量指數(shù)(22.2±2.7)kg/m2。實(shí)驗(yàn)開始前，被試填寫個(gè)人基本信息及實(shí)驗(yàn)知情同意書，該實(shí)驗(yàn)得到西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的核準(zhǔn)認(rèn)可。要求被試身體健康，無(wú)心腦血管疾病及各類急慢性疾病，無(wú)直立性低血壓癥狀，無(wú)心血管自主功能障礙、糖尿病，實(shí)驗(yàn)前未服用對(duì)心腦血管系統(tǒng)有影響的藥物。被試被提前告知，禁止在實(shí)驗(yàn)開始前12 h內(nèi)劇烈運(yùn)動(dòng)、喝咖啡等。試驗(yàn)在每日18:00～22:00期間進(jìn)行，實(shí)驗(yàn)室溫度保持在25℃左右。3名被試的記錄信號(hào)中存在嚴(yán)重的信號(hào)失真，因此后續(xù)分析和統(tǒng)計(jì)中只處理了其余24名被試的數(shù)據(jù)。

被試仰臥(supine, S)在傾斜床(電杠桿驅(qū)動(dòng))上保持靜息狀態(tài)5 min，然后開始緩慢升高床的角度至70 °，35 s末升床過程結(jié)束(end time of tilting, EOT)，之后保持在該傾斜(tilted, T)狀態(tài)持續(xù)至5 min。實(shí)驗(yàn)結(jié)束后將床下放至水平位置，整個(gè)實(shí)驗(yàn)過程中連續(xù)同步記錄被試的心電(標(biāo)準(zhǔn)II導(dǎo)聯(lián))與胸阻抗(多通道電生理記錄儀MP150，美國(guó)Biopac公司生產(chǎn))、血壓(連續(xù)血壓監(jiān)測(cè)儀Finometer MIDI，荷蘭FMS公司生產(chǎn))、近紅外光譜(NIRS多參數(shù)記錄儀，西安交通大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程研究所)信號(hào)。NIRS記錄儀可測(cè)量氧合血紅蛋白(oxy-hemoglobin, HbO2)、脫氧血紅蛋白(deoxy-hemoglobin, HHb)以及總血紅蛋白(total hemoglobin concentration, tHB)濃度變化信號(hào)。實(shí)驗(yàn)過程中，近紅外光譜儀的探頭貼置于前額，并用黑色綁帶進(jìn)行覆蓋及固定。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1心率變異性

檢測(cè)心電R波之前，先用小波方法去除高頻噪聲和基線漂移，采用小波變換模極大值法檢測(cè)心電R波波峰，該算法平均準(zhǔn)確率為99.85%[15]。在P波幅值較高且比較尖銳或者其他一些特殊情況下，該算法可能會(huì)出現(xiàn)檢測(cè)錯(cuò)誤，因此算法檢測(cè)完畢后對(duì)結(jié)果進(jìn)行人工復(fù)檢并修正錯(cuò)誤。據(jù)此得到RR間期(RRI)序列，并重采樣至2 Hz。

心率變異性(heart rate variability, HRV)的頻域參數(shù)能夠提供自主神經(jīng)系統(tǒng)輸出流的量化指標(biāo)。在HRV的頻譜中有兩個(gè)主要成分：低頻成分(low frequency, LF: 0.04～0.15 Hz)和高頻成分(high frequency, HF: 0.15～0.4 Hz)。其中，高頻成分被認(rèn)為反映副交感活性，歸一化的低頻成分(normalized low frequency, nLF)定義為L(zhǎng)F*100/(LF+HF)，被認(rèn)為反映交感活性。低頻和高頻成分的比值LF/HF被用來反映交感-迷走平衡。

傳統(tǒng)的頻譜分析方法包括快速傅里葉變換和自回歸算法等，但在此類方法中頻譜成分是由功率譜密度函數(shù)在特定頻帶范圍積分所得，反映的是在整個(gè)時(shí)間段內(nèi)自主神經(jīng)對(duì)心臟活動(dòng)調(diào)節(jié)的總體效應(yīng)。但事實(shí)上，更關(guān)注的是在特定的實(shí)驗(yàn)狀態(tài)下HRV的時(shí)變特性，時(shí)頻分析恰好解決了這一問題。Morlet小波變換是一種經(jīng)典的時(shí)頻分析方法，已經(jīng)被用于分析人體生理信號(hào)，而且被證明是一種有效評(píng)價(jià)HRV的方法[16]。

本研究Morlet小波變換的母小波選用cmor3-1。對(duì)上述RR間期序列進(jìn)行Morlet小波變換，得到復(fù)解析信號(hào)yk(t,f)，其中k是用于計(jì)算的RR間期序列所屬的被試編號(hào)(k=1,2,…，24)。由此得到的時(shí)變功率譜定義為

(1)

為了消除個(gè)體間HRV絕對(duì)值的差異，進(jìn)行如下線性歸一化處理，有

(2)

將24位被試(K=24)的時(shí)變功率譜做疊加平均，有

(3)

由此可得時(shí)變功率譜的低頻成分與高頻成分，即

(4)

(5)

低頻成分被歸一化為

(6)

此外，計(jì)算交感-迷走平衡指標(biāo)為

Bal=LF/HF

(7)

1.2.2胸阻抗信號(hào)分析

心輸出量(cardiac output, CO)的獲取依賴于非侵入生物阻抗監(jiān)測(cè)技術(shù)，可基于心電、血壓和胸阻抗等信號(hào)來計(jì)算。先利用小波方法去除胸阻抗信號(hào)中的噪聲，然后在其微分信號(hào)中定位B點(diǎn)(主動(dòng)脈瓣打開)、C點(diǎn)(最大左心室流)和X點(diǎn)(主動(dòng)脈瓣關(guān)閉)這幾個(gè)關(guān)鍵特征點(diǎn)，進(jìn)而采用Sramek估計(jì)法獲得心輸出量[17]。

1.2.3格蘭杰因果關(guān)系

格蘭杰因果關(guān)系(Granger causality, GC)是一種基于多變量自回歸模型的預(yù)測(cè)方法，它能夠揭示變量間方向性的耦合關(guān)系，已被廣泛應(yīng)用于時(shí)間序列的功能連接分析。特別地，格蘭杰因果分析已被成功應(yīng)用到腦功能活動(dòng)相關(guān)的多種信號(hào)中[18-20]。由于心血管自主活動(dòng)和腦功能活動(dòng)信號(hào)中不同頻帶信號(hào)具有特定的生理意義，本研究采用頻域格蘭杰因果分析方法。

1.2.3.1時(shí)域格蘭杰因果關(guān)系

GC是基于時(shí)間序列的向量自回歸(vector autoregressive, VAR)模型理論來實(shí)現(xiàn)的。對(duì)單變量隨機(jī)過程Xt，其p階向量自回歸模型如下：

(Σ≡cov(εt))

(8)

式中，p是模型階數(shù)，Ak是回歸系數(shù)，εt是殘差。

假定有另一隨機(jī)過程Yt，考慮Xt和Yt雙變量過程，根據(jù)回歸模型，Xt可以表示為

根據(jù)式(16)所建立的二人零和博弈問題,可求得混合策略Nash均衡解λ1=0.666 7, λ2=0.333 3。

(Σxx≡cov(εx,t))

(9)

式中，Axx,k和Axy,k為回歸系數(shù)，εx,t為殘差。

可以看到，X的當(dāng)前值依賴于Y過去的值，體現(xiàn)為系數(shù)Axy,k。在特殊情況下，即對(duì)k=1,2,…,p都有Axy,k=0時(shí)，X的值不再依賴于Y過去的值，這稱為“簡(jiǎn)化”回歸(reduced regression)，可以表示為

(10)

基于最大似然理論，定義Y→X方向的格蘭杰因果關(guān)系為

(11)

按照以上推導(dǎo)過程，同理可得X→Y方向的格蘭杰因果關(guān)系為

(12)

1.2.3.2頻域格蘭杰因果關(guān)系

GC的一個(gè)重要特征是它可以分解到頻域上，頻域GC在全頻段的積分即是時(shí)域GC。對(duì)Xt自協(xié)方差序列Γm作傅里葉變換，可得功率譜密度為

(13)

S(ω)有譜分解特性[21]，即

S(ω)=H(ω)ΣH(ω)*

(14)

與時(shí)域GC類似，當(dāng)考慮Xt和Yt的雙變量過程時(shí)，功率譜密度S(ω)可以分解為

(15)

轉(zhuǎn)移函數(shù)H(ω)可以分解為

(16)

式中，Sxx(ω)是雙變量過程中Xt的功率譜密度，根據(jù)式(14)可以分解為

(17)

當(dāng)Σxy=0時(shí)，有

Sxx(ω)=Hxx(ω)ΣxxHxx(ω)*+

Hxy(ω)ΣyyHxy(ω)*

(18)

此時(shí)，過程Xt的功率譜密度包括“固有”部分和由過程Yt產(chǎn)生的“因果”部分，由此可得Y→X方向的頻域GC定義為

(19)

同理，可得X→Y方向的頻域GC為

(20)

本研究以tHB序列和RRI序列作為上述X和Y，分別計(jì)算出RRI→tHB方向的格蘭杰因果指標(biāo)GCRRI→tHB和tHB→RRI方向的格蘭杰因果指標(biāo)GCtHB→RRI來進(jìn)行分析,從而對(duì)前額葉皮層活動(dòng)與RRI方向性的耦合關(guān)系進(jìn)行探討。

1.2.4統(tǒng)計(jì)方法

在仰臥靜息狀態(tài)到直立傾斜過程中，心血管參數(shù)的變化以及心率變異性(HRV)的改變等均采用配對(duì)t檢驗(yàn)進(jìn)行分析，使用的是IBM SPSS Statistics 20軟件。

2 結(jié)果

2.1 基本生理參數(shù)

2.1.1基本心血管參數(shù)

圖1 傾斜實(shí)驗(yàn)中基本心血管參數(shù)變化曲線((b)、(d)、(f)和(h)中的垂直虛線表示傾斜過程結(jié)束時(shí)刻(EOT))。(a)COS；(b)COT；(c)HRS；(d)HRT；(e)SBPS；(f)SBPT；(g)DBPS；(h)DBPTFig.1 Response of cardiovascular variables during head-up tilt test (Vertical dashed lines in (b), (d), (f) and (h) indicate the end time of tilting (EOT)). (a) COS; (b) COT; (c) HRS; (d) HRT; (e) SBPS; (f) SBPT; (g)DBPS; (h) DBPT

在傾斜實(shí)驗(yàn)中，基本心血管參數(shù)的變化如圖1所示?？梢钥吹剑c仰臥靜息狀態(tài)(S)相比，傾斜過程(T)中心血管參數(shù)變化明顯,心輸出量(CO)持續(xù)降低，心率(HR)持續(xù)增加，收縮壓(SBP)和舒張壓(DBP)降低。傾斜實(shí)驗(yàn)結(jié)束后，后期心血管參數(shù)處于較為穩(wěn)定的狀態(tài)。如表1所示，與仰臥靜息狀態(tài)相比，平均心輸出量減少24%(5.44±1.48vs4.14±1.22，P<0.001)，心率增加35%(66.61±6.96vs89.83±8.83，P<0.001)，收縮壓與靜息狀態(tài)相比基本保持不變(112.60±6.50vs112.33±6.42，P>0.05)，舒張壓升高7%(72.23±5.31vs77.27±4.87，P<0.001)。該過程的基本血流動(dòng)力學(xué)機(jī)理不難理解：隨著體位變化，因重力作用使得血液從胸腔向下肢轉(zhuǎn)移，造成靜脈回心血量減少，進(jìn)而減少心臟舒張末期心室血液充盈量，從而導(dǎo)致每搏量減少(Frank-starling機(jī)制)。位于主動(dòng)脈弓和頸動(dòng)脈竇的壓力感受器感知到心臟充盈壓和動(dòng)脈血壓的降低，反射性引起心率加快和血管收縮。值得注意的是，傾斜過程中皮層活動(dòng)與自主神經(jīng)系統(tǒng)輸出流以及和RRI的關(guān)系尚不清楚，本研究重點(diǎn)探討該問題。

表1傾斜實(shí)驗(yàn)中心血管參數(shù)的變化(n=24)

Tab.1Changesofcardiovascularvariablesduringhead-uptilttest(n=24)

基線(S)直立傾斜(T)心率/(beat/min)66.61±6.9689.83±8.83??心輸出量/(L/min)5.44±1.484.14±1.22??收縮壓/mmHg112.60±6.50112.33±6.42舒張壓/mmHg72.23±5.3177.27±4.87??

注：數(shù)值用平均值±標(biāo)準(zhǔn)差的形式給出，統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性表示為**P<0.001。

Note： values are represented as mean±SD;**P<0.001.

2.1.2前額葉皮層血流量變化

圖3 傾斜實(shí)驗(yàn)中HRV響應(yīng)過程曲線((b)、(d)和(f)中的垂直虛線表示傾斜過程結(jié)束時(shí)刻(EOT))。(a)nLFS；(b)nLFT；(c)HFS；(d)HFT；(e)(LF/HF)S；(f)(LF/HF)TFig.3 Response of heart rate variability during head-up tilt test (vertical dashed lines in (b), (d) and (f) indicate the end time of tilting (EOT)). (a)nLFS; (b)nLFT; (c)HFS;(d) HFT;(e) (LF/HF)S;(f) (LF/HF)T

HUT中前額葉皮層總血紅蛋白濃度(tHB)的響應(yīng)過程如圖2所示。由于tHB與腦區(qū)局部血流量(cerebral blood volume，CBV)之間存在線性關(guān)系，因此常被用來表征皮層局部血流量的變化?？梢钥吹?，傾斜過程中前額葉皮層血流量持續(xù)降低，達(dá)到最低點(diǎn)，隨后逐漸恢復(fù)，這是由心輸出量的減少引起的。皮層對(duì)血流量的變化極其敏感，前額葉皮層血流量的持續(xù)降低必然與其功能活性變化有著密切關(guān)系。近紅外光譜信號(hào)中存在很強(qiáng)的自發(fā)性低頻振蕩信號(hào)，主要包括主頻率～0.1 Hz的低頻信號(hào)和～0.3 Hz的高頻信號(hào)。這些振蕩信號(hào)被認(rèn)為能反映腦功能系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)間的交互耦合關(guān)系，下面將重點(diǎn)探討它們與腦心交流的關(guān)系及其意義。

圖2 直立傾斜實(shí)驗(yàn)中tHB的響應(yīng)曲線。(a)tHBS；(b)tHBT(垂直虛線表示傾斜過程結(jié)束時(shí)刻(EOT))Fig.2 Response of the total hemoglobin concentration during head-up tilt test. (a)tHBS; (b)tHBT (The vertical dashed line indicates the end time of tilting (EOT))

2.2 心率變異性

傾斜實(shí)驗(yàn)中心率變異性(HRV)分析結(jié)果如圖3所示。傾斜過程中，交感輸出流(nLF)持續(xù)增強(qiáng)，之后處于明顯高于靜息狀態(tài)的穩(wěn)定水平；副交感輸出流(HF)不斷減弱，之后處于明顯低于靜息狀態(tài)的平穩(wěn)水平。交感-迷走平衡(LF/HF)的變化與交感輸出流的變化趨勢(shì)類似， 傾斜過程中自主神經(jīng)系統(tǒng)輸出流的交感分支逐漸獲得優(yōu)勢(shì)，并在之后的平穩(wěn)期處于絕對(duì)高于副交感的水平。由圖4中的統(tǒng)計(jì)結(jié)果也可以看出，交感活性增強(qiáng)51.3%(38.75±9.25vs58.62±8.58，P<0.001)，副交感活性減弱28%(1.11±0.76vs0.80±0.48，P<0.05)，交感-迷走平衡變化體現(xiàn)了傾斜過程中交感分支獲得絕對(duì)優(yōu)勢(shì)(0.71±0.28vs1.67±0.64，P<0.001)。由此可見，HUT實(shí)驗(yàn)中顯著的心血管變化主要由交感和副交感輸出流的上述變化模式所調(diào)節(jié)。

圖4 傾斜實(shí)驗(yàn)中HRV參數(shù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果(* P<0.05，**P <0.001)。(a)nLF；(b)HF；(c)LF/HFFig.4 Statistical results of HRV during head-up tilt test (*P<0.05,** P<0.001). (a) nLF; (b) HF; (c) LF/HF

2.3 前額葉與心血管系統(tǒng)的耦合關(guān)系

2.3.1相關(guān)分析

為了探究?jī)A斜過程中前額葉皮層(MPFC)活動(dòng)與自主神經(jīng)系統(tǒng)輸出流之間的關(guān)系，對(duì)皮層腦血流量(tHB)與實(shí)時(shí)HRV(交感和副交感輸出流)做相關(guān)分析，結(jié)果如表2所示?？梢钥吹?，HRV的低頻和高頻成分均與tHB存在很強(qiáng)的相關(guān)性(相關(guān)系數(shù)分別為0.58和0.66)。這說明，MPFC活動(dòng)與自主神經(jīng)系統(tǒng)輸出流有密切聯(lián)系，表明MPFC可能參與HUT過程的心血管調(diào)控。

2.3.2格蘭杰因果關(guān)系

采用貝葉斯信息準(zhǔn)則(Bayesian information criterion, BIC)確定最佳模型階數(shù)，傾斜過程中格蘭杰因果關(guān)系的分析結(jié)果如圖5所示，統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果如圖6所示?？梢钥吹剑裉m杰因果關(guān)系存在明顯的頻段特異性，在低頻段(主頻～0.1 Hz)表現(xiàn)為tHB→RRI (P<0.05),而在高頻段(主頻～0.3 Hz)表現(xiàn)為RRI→tHB (P<0.001)。兩個(gè)不同方向的因果性分別體現(xiàn)了從心血管終端向高級(jí)心血管控制中樞(皮層區(qū)域)的反饋輸入,以及從皮層到基本心血管中樞的控制輸出。根據(jù)“中樞自主神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)”的連接特性，前額葉皮層通過杏仁核(尤其是杏仁核的中央核)與延髓和孤束核形成功能連接，從而可以調(diào)控交感和副交感活性[10]。

表2 tHB與HRV相關(guān)分析結(jié)果(n=24)Tab.2 Correlation analysis of tHB and HRV(n=24)

注：Cor[tHB, HRV_HF]表示tHB與HRV高頻成分的相關(guān)系數(shù)；Cor[tHB, HRV_LF]表示tHB與HRV低頻成分的相關(guān)系數(shù)。

Note： Cor[tHB, HRV_HF] represents the correlation coefficients between tHB and high frequency component of HRV; Cor[tHB, HRV_LF] represents the correlation coefficients between tHB and low frequency component of HRV.

圖5 傾斜過程中GC分析結(jié)果。 (a)GCRRI→tHB；(b)GCtHB→RRIFig.5 Granger causality results during head-up tilt test. (a) GCRRI→tHB; (b) GCtHB→RRI

圖6 傾斜實(shí)驗(yàn)中GC分析統(tǒng)計(jì)結(jié)果(統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性表示為* P <0.05，**P<0.001)Fig.6 Statistical results of Granger causality analysis during head-up tilt test(Statistical significance is represented as * P<0.05，**P<0.001)

3 討論

3.1 傾斜實(shí)驗(yàn)中的心腦響應(yīng)

本研究結(jié)果顯示：在HUT實(shí)驗(yàn)過程中，心輸出量持續(xù)降低，平均減少24%(P<0.001)；心率持續(xù)增加，平均增加35%(P<0.001)；舒張壓變化不明顯，平均升高7%(P<0.001)；收縮壓持續(xù)降低(平均無(wú)明顯變化)；交感輸出流逐漸增強(qiáng)，副交感輸出流逐漸減弱，隨后兩者分別保持高于靜息(38.75±9.25vs58.62±8.58，P<0.001)和低于靜息狀態(tài)(1.11±0.76vs0.80±0.48，P<0.05)的穩(wěn)定水平。這說明，本研究的70°HUT引起了顯著的心血管效應(yīng)，且由自主輸出流的變化模式直接調(diào)節(jié)。該過程基本的血液動(dòng)力學(xué)機(jī)理前面已提及，這里不再贅述。另外，在傾斜過程中，前額葉皮層血流量持續(xù)降低，之后又緩慢恢復(fù)(見圖2)。MPFC血流量與交感和副交感的輸出流均呈現(xiàn)相關(guān)關(guān)系，相關(guān)系數(shù)分別為0.58和0.66，表明前額葉皮層活動(dòng)與心血管調(diào)控緊密聯(lián)系，MPFC可能參與了HUT過程中的調(diào)控。由于傾斜過程中血流量的持續(xù)減少，前額葉皮層可能因此而發(fā)生去激活。根據(jù)Thayer等的研究[10]，這將通過相關(guān)的腦功能連接通路，使得自主輸出流中交感分支活性增強(qiáng)而副交感活性減弱，進(jìn)而引起心率加快、血管收縮等效應(yīng)。

3.2 近紅外光譜信號(hào)與腦功能活動(dòng)

近紅外光譜技術(shù)(NIRS)是一種非侵入式的利用腦組織近紅外光吸收變化來測(cè)量腦活動(dòng)的方法，不僅可以直接測(cè)量與神經(jīng)激活相關(guān)的血氧水平變化，而且具有很高的時(shí)間分辨率，這使得NIRS成為腦功能研究的重要方法。據(jù)Pfurtscheller等的觀察，到靜息態(tài)時(shí)前額葉氧合(脫氧)血紅蛋白濃度與中樞EEG的alpha/beta能量波動(dòng)存在耦合[22]。Nikulin等發(fā)現(xiàn)，～0.1 Hz EEG信號(hào)的相對(duì)能量與NIRS信號(hào)顯著相關(guān)(相關(guān)系數(shù)R=0.82)，且EEG信號(hào)與NIRS信號(hào)在～0.1 Hz存在很強(qiáng)的相干性[23]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)指出，～0.1 Hz血液動(dòng)力學(xué)振蕩信號(hào)與皮層電活動(dòng)有重要聯(lián)系[24]。以上研究表明，NIRS信號(hào)與腦功能活動(dòng)密切相關(guān)，尤其是～0.1 Hz信號(hào)很大程度反映神經(jīng)活動(dòng)的變化。

3.3 前額葉皮層與腦-心耦合

本研究中，格蘭杰因果分析顯示頻段特異性：在0.04～0.15 Hz(主頻～0.1 Hz)頻段，因果關(guān)系為“腦→心”；而在0.15～0.4 Hz(主頻～0.3 Hz)頻段，因果關(guān)系為“心→腦”。該結(jié)果表明：前額葉皮層參與了傾斜過程中心血管響應(yīng)，且由～0.1 Hz低頻振蕩信號(hào)介導(dǎo)了其與自主輸出流的聯(lián)系。

前額葉皮層在以往的腦心相關(guān)研究中已獲得相當(dāng)程度的重視。Wong等的fMRI研究表明，握力實(shí)驗(yàn)中心率響應(yīng)與前額葉皮層腹內(nèi)側(cè)區(qū)的去激活有關(guān)[25]；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，前額葉皮層腹內(nèi)側(cè)區(qū)影響減壓反射活動(dòng)[26-27]，表明前額葉皮層與基本心血管中樞之間的功能聯(lián)系。其他研究亦證明，前額葉皮層與自主活動(dòng)控制中心之間存在直接或間接的連接[28-29]。據(jù)此，Thayer等推測(cè)前額葉皮層可能通過“前額葉皮層-扣帶皮層/腦島-杏仁核-腦干”通路調(diào)控心血管活動(dòng)[10]。本研究中，MPFC血流量與交感和副交感輸出流的強(qiáng)相關(guān)性表明兩者之間存在緊密聯(lián)系，而GC分析則表明～0.1 Hz振蕩作為載體介導(dǎo)了這種聯(lián)系，從而實(shí)現(xiàn)“腦→心”方向的下行調(diào)控。事實(shí)上，關(guān)于～0.1 Hz振蕩介導(dǎo)腦→心調(diào)控已有相關(guān)報(bào)道。例如，快速手指運(yùn)動(dòng)實(shí)驗(yàn)中受高級(jí)皮層調(diào)控的減壓反射環(huán)路的“本征頻率”(～0.1 Hz)與心血管響應(yīng)有直接聯(lián)系，高本征頻率能引起更大的心率和血壓響應(yīng)[30]。此外，Pfurtscheller等在扣帶皮層記錄到～0.1 Hz振蕩，發(fā)現(xiàn)其與心率變化存在相位耦合[7]，并推測(cè)皮層存在“中樞起搏器”調(diào)節(jié)著心率和HRV。結(jié)合本研究結(jié)果，提示～0.1 Hz振蕩可能在皮層廣泛存在，并在腦區(qū)間的功能聯(lián)系中充當(dāng)“信使”。據(jù)此推測(cè)HUT實(shí)驗(yàn)中～0.1 Hz振蕩介導(dǎo)的“前額葉皮層-扣帶皮層-杏仁核-腦干”通路是MPFC調(diào)節(jié)心血管活動(dòng)的基礎(chǔ)。同步性分析顯示，MPFC和杏仁核的～0.1 Hz振蕩存在相位耦合[31]，這支持了該推測(cè)。

另外，GC分析結(jié)果顯示～0.3 Hz存在“心→腦”的因果性，表明存在心血管終端對(duì)高級(jí)心血管控制中樞的反饋輸入。心跳誘發(fā)電位(HEP)已被證實(shí)是心跳傳入反饋的結(jié)果[9]，研究發(fā)現(xiàn)心跳感知能力強(qiáng)的人比心跳感知能力弱的人有更大的HEP幅值，尤其在前額葉皮層最為顯著[32]，表明心跳活動(dòng)能夠調(diào)節(jié)前額葉皮層活動(dòng)。Mather等指出，心率振蕩能夠調(diào)節(jié)前額葉皮層、扣帶皮層、腦島等與情緒管理有關(guān)腦區(qū)的功能連接，心跳活動(dòng)可以通過體液-神經(jīng)途徑改變腦區(qū)對(duì)感覺輸入的敏感性[33]。據(jù)此，本研究0.15～0.4 Hz頻段“心→腦”的因果性表明，HUT過程中心率振蕩的高頻分量(～0.3 Hz)可能是調(diào)節(jié)前額葉皮層活動(dòng)的一種方式。類似地，F(xiàn)aes等發(fā)現(xiàn)，在視覺情感誘發(fā)實(shí)驗(yàn)中，心跳動(dòng)力學(xué)信號(hào)與前額葉皮層EEG信號(hào)gamma頻段存在“心→腦”耦合關(guān)系[34]，提示特定頻段的心率振蕩和MPFC活動(dòng)振蕩間的交互是腦心交流的重要途徑。

在腦-心耦合機(jī)制中，“腦→心”的調(diào)控輸出和“心→腦”的反饋輸入是不可分割的，兩者構(gòu)成了一個(gè)閉環(huán)結(jié)構(gòu)以維持系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)。有研究表明，皮層對(duì)心臟活動(dòng)的影響程度可以通過訓(xùn)練增強(qiáng)個(gè)體對(duì)心跳的感知程度來加以調(diào)節(jié)[32]，說明心臟反饋輸入對(duì)皮層調(diào)控輸出有影響。本研究的HUT過程中，0.04～0.15 Hz頻段和0.15～0.4 Hz頻段相對(duì)方向的因果性體現(xiàn)了機(jī)體整合上行傳入信息和下行傳出信息，以更好地對(duì)直立應(yīng)激做出響應(yīng)。

3.4 研究意義和局限

當(dāng)前，臨床和研究實(shí)踐中對(duì)腦功能系統(tǒng)-心血管系統(tǒng)耦合特性尚缺乏重視。究其原因，一是缺乏簡(jiǎn)單有效的能夠同時(shí)揭示腦-心動(dòng)力學(xué)的方法工具，二是缺乏對(duì)腦功能活動(dòng)與自主神經(jīng)活性和心血管活動(dòng)間精確關(guān)系的理解。針對(duì)這兩方面不足，本研究利用高時(shí)間分辨率的NIRS測(cè)量信號(hào)，采用時(shí)頻分析獲得的交感和副交感輸出流數(shù)據(jù)，研究了在HUT這種典型的腦心相互作用過程中MPFC血流量與交感/副交感實(shí)時(shí)輸出流和RRI的耦合關(guān)系。實(shí)驗(yàn)結(jié)果為腦-心交流提供了新素材，獲得了健康男性在直立應(yīng)激過程中的腦-心耦合特征。另外，研究獲得交感/副交感輸出流的響應(yīng)模式以及MPFC與自主輸出流和RRI的交互關(guān)系，為深入理解HUT的響應(yīng)機(jī)制提供了思路，也為推動(dòng)HUT在臨床及研究中更廣泛的應(yīng)用提供了依據(jù)。

盡管如此，本研究也還存在一些不足。首先，由于本研究使用的升桿床存在一定程度的噪聲，在啟動(dòng)升高時(shí)可能影響血壓的穩(wěn)定性，因此連續(xù)血壓測(cè)量的結(jié)果不甚理想，后續(xù)將進(jìn)行相關(guān)的改進(jìn)研究。此外，實(shí)驗(yàn)中如果能聯(lián)合其他的腦功能活動(dòng)檢測(cè)技術(shù)(如腦電)進(jìn)行分析，則能夠?yàn)槔斫庀嚓P(guān)機(jī)制提供更多的信息，這也是本研究接下來的工作計(jì)劃。

4 結(jié)論

本研究結(jié)果顯示，傾斜過程中心血管響應(yīng)明顯，這是血流動(dòng)力學(xué)與腦心交流的結(jié)果。傾斜過程中會(huì)造成前額葉皮層血流量降低，進(jìn)而使交感活性增強(qiáng)、副交感活性減弱，并導(dǎo)致相關(guān)心血管響應(yīng)；格蘭杰因果分析顯示，～0.1 Hz頻段存在“腦→心”因果性，這強(qiáng)調(diào)了前額葉皮層參與傾斜響應(yīng)過程，且～0.1 Hz振蕩信號(hào)在介導(dǎo)其與自主輸出流的聯(lián)系中發(fā)揮重要作用?？傊?，皮層與自主中樞的交互調(diào)控著傾斜過程中的心血管響應(yīng)。