韓彥峰　鄒淑偉　王寶華

[摘要] 目的 探討雙模（超聲造影結(jié)合彩色多普勒超聲）在評(píng)估乳腺癌新輔助化療（NAC）中的應(yīng)用價(jià)值。 方法 選取2016年3月～2017年3月臺(tái)州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院收治的65例乳腺癌患者作為觀察對(duì)象。所有患者術(shù)前均接受NAC，于NAC前后進(jìn)行超聲造影以及彩色多普勒超聲（CDFI）檢查，觀察超聲造影、CDFI聲像圖特點(diǎn)及聯(lián)合應(yīng)用在評(píng)估乳腺癌NAC療效中的應(yīng)用價(jià)值。 結(jié)果 根據(jù)NAC病理系統(tǒng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)將經(jīng)NAC治療的65例乳腺癌患者可分為化療有效54例，無(wú)效11例，單純CDFI對(duì)療效評(píng)估敏感性為79.25%，特異性為33.33%，雙模聯(lián)合CDFI超聲對(duì)療效評(píng)估敏感性為96.23%，特異性為75.00%，雙模聯(lián)合超聲檢查對(duì)療效評(píng)估的敏感性明顯高于單純CDFI，一致性分析結(jié)果顯示Kappa值為0.664，雙模態(tài)聯(lián)合超聲評(píng)估NAC療效的敏感性高于單純CDFI，并且Kappa值明顯高于單純CDFI評(píng)估結(jié)果（Kappa值為0.512）；超聲造影檢查中乳腺癌患者NAC前后患者達(dá)峰時(shí)間（TTP）、增強(qiáng)時(shí)間（MTT）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.052、1.179，均P > 0.05），但化療后患者峰值強(qiáng)度（PI）、曲線下面積明顯低于NAC化療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=4.513、125.631，均P < 0.05）；病理評(píng)估NAC有效緩和峰值強(qiáng)度變化率明顯高于無(wú)效患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=5.916，P < 0.05），而構(gòu)建的ROC曲線顯示以靈敏度、特異度之和最大對(duì)應(yīng)的峰值強(qiáng)度變化率作為截?cái)嘀?，在分辨NAC是否有效時(shí)最為準(zhǔn)確。 結(jié)論 雙模態(tài)超聲造影結(jié)合CDFI檢查能夠準(zhǔn)確評(píng)估乳腺癌NAC治療效果，較單純CDFI評(píng)估結(jié)果更為可靠、準(zhǔn)確，具有臨床應(yīng)用及推廣價(jià)值。

[關(guān)鍵詞] 超聲造影；彩色多普勒超聲；乳腺癌；新輔助化療；療效評(píng)估

[中圖分類號(hào)] R737.9、R445.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2018）05（a）-0105-04

[Abstract] Objective To discuss the value in the neoadjuvant chemotherapy for breast cancer with contrast-enhanced ultrasonography and color Doppler ultrasound. Methods From March 2016 to March 2017， 65 cases of breast cancer patients in Chinese and Western Medicine Hospital of Taizhou were selected as the observe object， all patients underwent neoadjuvant chemotherapy （NAC）， ultrasound imaging and color Doppler ultrasound （CDFI） examination were used before and after NAC. The value of contrast-enhanced ultrasonography， CDFI ultrasonography and combined application in assessing the efficacy of NAC in breast cancer were observed. Results According to the Miller and Payne pathology classification criteria， all the patients could be divided into chemotherapy （54 cases） and ineffective （11 cases） after NAC treatment. The sensitivity of CDFI was 79.25%， the specificity was 33.33%， the sensitivity of the dual-mode and CDFI ultrasound was 96.23%， the specificity was 75.00%. The accuracy of the dual-mode and ultrasound examination was significantly higher than CDFI， the results of the coherence analysis showed that the Kappa value was 0.664， the patients underwent CEUS before and after NAC. There was no significant difference in time （TTP） and enhancement time （MTT）， the differences was not statistically significant （t=1.052， 1.179， all P > 0.05）， the peak intensity （PI） and area under the curve were significantly lower after chemotherapy than before NAC， the differences were statistically significant （t = 4.513， 125.631， all P < 0.05）， pathological assessment of NAC effective relief of peak intensity changes was significantly higher than ineffective patients， the difference was statistically significant （t = 5.916， P < 0.05）. The ROC curve showed that is the most accurate when resolving NAC validity by the peak intensity change rate corresponding to the sum of sensitivity and specificity was used as the cutoff value. Conclusion Dual-mode contrast-enhanced ultrasonography combined with CDFI examination can accurately assess the effect of breast cancer NAC treatment， relative to the CDFI evaluation， the results are more reliable， accurate， it can be widely used in the clinical.

[Key words] Contrast-enhanced ultrasonography； Color Doppler ultrasonography； Breast cancer； Neoadjuvant chemotherapy； Efficacy evaluation

新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）目前已成為乳腺癌術(shù)前常用的治療方案，其目的為通過(guò)NAC控制、減小腫瘤的體積，消滅腫瘤周圍病灶，控制腫瘤對(duì)周圍組織的浸潤(rùn)，使患者盡可能的滿足外科手術(shù)治療要求，提升乳腺癌臨床治療效果，改善患者近遠(yuǎn)期生存率及生活質(zhì)量[1-2]。因此對(duì)于乳腺癌NAC療效的準(zhǔn)確評(píng)估具有重要的臨床意義，其直接決定患者后續(xù)手術(shù)及術(shù)后化療方案，彩色多普勒超聲（color doppler flow，CDF）是既往常用的乳腺癌NAC療效評(píng)估方法，但其在療效評(píng)估中存在一定的局限性[3]，本組研究通過(guò)對(duì)臺(tái)州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）收治的65例乳腺癌患者進(jìn)行觀察分析，探討超聲造影結(jié)合CDFI的超聲檢查方案在評(píng)估乳腺癌NAC療效中的應(yīng)用價(jià)值，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年3月～2017年3月我院收治的65例乳腺癌患者作為觀察對(duì)象。均為女性患者，年齡36～75歲，平均（55.5±19.5）歲；體重42.8～86.5 kg，平均（64.6±21.8）kg；臨床病理分期：Ⅱa期12例，Ⅱb期15例，Ⅲa期28例，Ⅲb期10例；病理分型：浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌48例，浸潤(rùn)性小葉癌10例，鱗狀細(xì)胞癌4例，髓樣癌3例。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者已知情同意并簽署知情同意書(shū)，本研究通過(guò)我院醫(yī)學(xué)倫理道德委員會(huì)審核；經(jīng)組織病理學(xué)試驗(yàn)證實(shí)為乳腺癌，并明確病理分型；均接受術(shù)前NAC；均接受自動(dòng)乳腺全容積成像以及彩色多普勒超聲檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并急慢性感染患者；精神疾病患者；合并其他部位原發(fā)腫瘤患者；存在NAC禁忌證患者；合并心、肝、腎功能不全患者；嚴(yán)重心腦血管疾病患者。

1.3 研究方法

采用我院通用GE Logic E9型彩色多普勒超聲儀進(jìn)行檢查，超聲造影檢查選用9 L4超聲探頭，探頭頻率為9 MHz，機(jī)械指數(shù)設(shè)定為0.16，選用BRACCO聲諾維（Sono Vue）超聲微泡造影劑，首先進(jìn)行常規(guī)二維超聲以及彩色多普勒超聲，定位乳腺原發(fā)病灶的位置并觀察腫塊形態(tài)及周圍累及情況，觀察腫塊邊緣、內(nèi)部、后方回聲情況，觀察腫塊內(nèi)部及周圍血流供應(yīng)信號(hào)等，在二維超聲界面下選取病灶顯示完整、血流信號(hào)豐富且包含周圍部分正常腺體的切面進(jìn)行超聲造影檢查，經(jīng)患者肘靜脈快速團(tuán)注聲諾維4.8 mL，后沖注10 mL生理鹽水，實(shí)時(shí)存儲(chǔ)動(dòng)態(tài)圖象180 s，觀察造影過(guò)程直至病灶增強(qiáng)消失，對(duì)造影聲像圖進(jìn)行后處理并描繪感興趣區(qū)，繪制時(shí)間-強(qiáng)度曲線并計(jì)算峰值強(qiáng)度（PI）、達(dá)峰時(shí)間（TTP）、平均增強(qiáng)時(shí)間（MTT）以及曲線下面積（AUC）。

1.4 觀察指標(biāo)

由我院超聲科2名副主任醫(yī)師級(jí)別以上的診斷醫(yī)師采用雙盲法進(jìn)行評(píng)估，超聲造影與彩色多普勒超聲二者評(píng)估結(jié)果有1個(gè)判定無(wú)效則總結(jié)果為無(wú)效，療效評(píng)估基于RECIST指南進(jìn)行評(píng)估，主要通過(guò)NAC 前后乳腺原發(fā)病灶最長(zhǎng)徑總和變化情況、病灶消失以及無(wú)新病灶出現(xiàn)、病灶最長(zhǎng)徑總和減少超過(guò)30%，反之未達(dá)到上述療效標(biāo)準(zhǔn)則為無(wú)效。病理療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)則基于Miller & Payne病理反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估。計(jì)算各種方法評(píng)價(jià)療效的靈敏度與特異度，其中靈敏度=真陽(yáng)性/（真陽(yáng)性+假陰性）×100%，特異度為真陰性/（真陰性+假陽(yáng)性）×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，一致性分析采用Kappa檢驗(yàn)，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 CDFI在評(píng)估乳腺癌NAC效果準(zhǔn)確性方面的應(yīng)用

根據(jù)Miller and Payne病理反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)65例乳腺癌患者NAC療效進(jìn)行分析，其中NAC有效53例，無(wú)效12例。CDFI對(duì)65例乳腺癌NAC療效評(píng)價(jià)結(jié)果顯示其靈敏度為79.25%，特異度為33.33%，與病理學(xué)分級(jí)評(píng)估結(jié)果的一致性分析顯示，Kappa值為0.512。見(jiàn)表1。

2.2 雙模態(tài)聯(lián)合超聲在評(píng)估乳腺癌NAC療效中的應(yīng)用

雙模態(tài)聯(lián)合超聲評(píng)估乳腺癌NAC療效的敏感性為96.23%，特異性為75.00%，一致性分析結(jié)果顯示Kappa值為0.664，雙模態(tài)聯(lián)合超聲評(píng)估NAC療效的敏感性高于單純CDFI，并且Kappa值明顯高于單純CDFI，即雙模態(tài)聯(lián)合超聲評(píng)估結(jié)果與病理評(píng)估結(jié)果的一致性更高。見(jiàn)表2。

2.3 NAC前后超聲造影檢查相關(guān)參數(shù)的變化情況

NAC后PI/DB、AUC指標(biāo)明顯低于NAC前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）；但NAC后患者TTP、MTT指標(biāo)與NAC前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見(jiàn)表3、圖1。

2.4 NAC后不同療效患者超聲造影參數(shù)比較

病理評(píng)估NAC有效患者峰值強(qiáng)度變化率明顯高于無(wú)效患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），而構(gòu)建的ROC曲線顯示以靈敏度、特異度之和最大對(duì)應(yīng)的峰值強(qiáng)度變化率作為截?cái)嘀?，在分辨NAC是否有效時(shí)最為準(zhǔn)確。見(jiàn)表4。

3 討論

影像學(xué)檢查手段應(yīng)用于乳腺癌NAC 效果評(píng)估中主要是通過(guò)定量以及定性兩方面的資料進(jìn)行評(píng)估，目前臨床尚缺乏影像學(xué)手段應(yīng)用評(píng)價(jià)乳腺癌化療效果及治療指導(dǎo)方面的統(tǒng)一體系，僅可通過(guò)對(duì)化療前后腫瘤病灶形態(tài)學(xué)改變的描述實(shí)現(xiàn)病情與療效的初步評(píng)估[4-5]。結(jié)合NAC 后乳腺癌病灶的病理變化分析認(rèn)為，病灶壞死與纖維化是腫瘤細(xì)胞消退的途徑與結(jié)局，傳統(tǒng)常規(guī)二維超聲難以準(zhǔn)確鑒別化療后短期內(nèi)病灶組織的壞死、纖維增生與殘留癌灶[6-7]，并且化療藥物對(duì)病灶的消滅程度往往存在極強(qiáng)的隨機(jī)性，病灶經(jīng)化療藥物作用后形態(tài)通常會(huì)變得愈加無(wú)規(guī)則，這便導(dǎo)致NAC效果評(píng)估的不準(zhǔn)確，影響超聲檢查技術(shù)在乳腺癌NAC效果評(píng)估中的應(yīng)用價(jià)值[8-10]。

而在本組研究中，采用超聲造影結(jié)合CDFI技術(shù)的雙模態(tài)超聲檢查方案在評(píng)估療效方面，單純CDFI對(duì)療效評(píng)估敏感性為79.25%，特異性為33.33%，雙模聯(lián)合CDFI超聲對(duì)療效評(píng)估敏感性為96.23%，特異性為75.00%，雙模聯(lián)合超聲檢查對(duì)療效評(píng)估的準(zhǔn)確性明顯高于單純CDFI，一致性分析結(jié)果顯示Kappa值為0.664，雙模態(tài)聯(lián)合超聲評(píng)估NAC療效的敏感性高于單純CDFI，并且Kappa值明顯高于單純CDFI，而超聲造影檢查中乳腺癌患者NAC前TTP、MTT比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），但化療后患者PI、AUC明顯低于NAC化療前；結(jié)果提示雙模態(tài)超聲檢查技術(shù)在評(píng)估乳腺癌NAC療效方面較為安全、可靠，具有較強(qiáng)的可行性與準(zhǔn)確性。

而結(jié)合乳腺癌的病理學(xué)研究認(rèn)為[11]，乳腺癌作為血管依賴性病變，具有新生血管網(wǎng)豐富的特點(diǎn)，而新生血管的生成與患者預(yù)后結(jié)局具有密切的聯(lián)系，CDFI能夠準(zhǔn)確顯示乳腺癌病灶內(nèi)部的血流灌注情況[12-13]，但CDFI對(duì)微血管、小血管的成像能力相對(duì)較弱，而超聲造影檢查技術(shù)可觀察到40 μm以下的微血管結(jié)構(gòu)與內(nèi)部血流信號(hào)，因此采用超聲造影能夠更為清晰的顯示病灶周圍及內(nèi)部血管走行、分布情況[14-15]。乳腺癌的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，在早期形態(tài)學(xué)變化時(shí)便伴有不同程度的血管生成，常規(guī)二維超聲無(wú)法辨識(shí)新生血管，CDFI能夠鑒別中、大血管的分布以及血供情況[16]，而超聲造影不僅能夠鑒別微血管、小血管的變化[17]，還能準(zhǔn)確顯示腫瘤浸潤(rùn)性生長(zhǎng)的邊緣，CDFI與超聲造影在一定程度上互相彌補(bǔ)劣勢(shì)，同時(shí)還能準(zhǔn)確地顯示病灶血流灌注情況及內(nèi)部的灌注缺損[18-20]。

綜上所述，雙模態(tài)超聲造影結(jié)合CDFI檢查能夠準(zhǔn)確評(píng)估乳腺癌NAC治療效果，較單純CDFI評(píng)估結(jié)果更為可靠、準(zhǔn)確，具有臨床應(yīng)用及推廣價(jià)值。但本組研究仍存在一定的缺點(diǎn)與不足，如樣本容量較小可能導(dǎo)致結(jié)果、結(jié)論客觀性不足，并且本組研究并未針對(duì)不同病理類型乳腺癌患者的NAC 效果及評(píng)估進(jìn)行細(xì)分，這有待于進(jìn)一步臨床研究證實(shí)。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 孫智芳，付志勇，吳建國(guó)，等.彩色多普勒及超聲能量圖對(duì)乳腺癌化療療效的評(píng)價(jià)[J].實(shí)用癌癥雜志，2011，26（6）：639-641.

[2] Orecchioni S，Reggiani F，Talarico G，et al. The biguani？鄄des metformin and phenformin inhibit angiogenesis，local and metastatic growth of breast cancer by targeting both neoplastic and microenvironment cells [J]. Int J Cancer，2015，136（6）：E534.

[3] 劉曉婷，馬靈芝.彩色多普勒超聲評(píng)價(jià)乳腺癌新輔助化療療效的研究[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2011，19（3）：460-462.

[4] 張?zhí)m莉，王瑞鑫，鄭廣，等.彩色多普勒超聲與腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合評(píng)估乳腺癌新輔助化療療效的臨床研究[J].中國(guó)醫(yī)刊，2013，48（11）：68-69.

[5] 胡正明，孫德勝，鐘潔愉，等.彩色多普勒超聲評(píng)估乳腺癌新輔助化療療效[J].中國(guó)臨床醫(yī)學(xué)影像雜志，2013，24（8）：548-550.

[6] 劉曉婷，馬靈芝.彩色多普勒超聲在乳腺癌新輔助化療療效評(píng)價(jià)上的應(yīng)用價(jià)值[J].中國(guó)臨床醫(yī)學(xué)影像雜志，2011， 22（12）：876-878.

[7] 劉鋒，張艷，陳洋，等.彩色多普勒超聲在乳腺癌新輔助化療療效評(píng)價(jià)中價(jià)值[J].中華實(shí)用診斷與治療雜志，2014， 28（10）：1017-1018.

[8] 高偉，周陽(yáng).超聲造影在乳腺癌診斷及新輔助化療療效評(píng)估中的應(yīng)用價(jià)值[J].解放軍預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志，2017，35（2）：168-170.

[9] 李玲，李玉明，李華斌，等.超聲造影對(duì)乳腺癌患者新輔助化療效果的評(píng)估價(jià)值[J].西南國(guó)防醫(yī)藥，2015，25（7）：737-740.

[10] Harding C，Pompei F，Burmistrov D，et al. Breast Cancer Screening，Incidence，and Mortality Across US Counties [J]. JAMA Intern Med，2015，175（9）：1483.

[11] 段琬璐，周群芳，宋竹清，等.超聲造影評(píng)價(jià)基于吲哚菁綠的乳腺癌光熱治療效果的實(shí)驗(yàn)研究[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志，2016，24（5）：329-332.

[12] 崔嶸嶸，許誠(chéng)，盧曉玲，等.乳腺癌患者新輔助化療后核磁共振功能成像與超聲造影檢查對(duì)于療效評(píng)價(jià)的準(zhǔn)確性探討[J].中國(guó)醫(yī)師進(jìn)修雜志，2014，37（8）：24-27.

[13] 李穎嘉，文戈，楊莉. 超聲造影及其定量分析對(duì)乳腺癌惡性轉(zhuǎn)化過(guò)程中血管生成作用的評(píng)價(jià)[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2009，89（9）：587-591.

[14] Kaaks R，Rinaldi S，Key T，et al. Postmenopausal serum androgens，oestrogens and breast cancer risk [J]. Endocr Relat Cancer，2015，12（4）：1071-1082.

[15] 趙麗，周曉東，于銘，等.超聲及超聲造影技術(shù)對(duì)乳腺癌新輔助化療的療效評(píng)價(jià)[J].中國(guó)超聲醫(yī)學(xué)雜志，2010， 26（8）：702-704.

[16] 袁惠，馬蕓，陳洪艷，等.超微血管成像技術(shù)在乳腺癌新輔助化療療效評(píng)估中的價(jià)值[J].中國(guó)臨床醫(yī)學(xué)影像雜志，2017，28（2）：99-100.

[17] 韓詠峰，施麗英，蔡少雨，等.超聲彈性應(yīng)變率在乳腺癌新輔助化療療效評(píng)價(jià)中的應(yīng)用價(jià)值[J].中國(guó)超聲醫(yī)學(xué)雜志，2016，32（4）：298-300.

[18] 董麗楠，宋海霞，李碧麗.彩色多普勒超聲及超聲造影在乳腺癌新輔助化療療效評(píng)估中的價(jià)值[J].轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)雜志，2016，5（2）：74-77.

[19] 楊曉婧，王法，娜迪熱·鐵列吾汗.超聲造影在乳腺癌新輔助化療療效評(píng)價(jià)中的價(jià)值[J].中華實(shí)用診斷與治療雜志，2016，30（4）：396-398.

[20] 郝曉韻，陳霞.超聲剪切波彈性成像聯(lián)合二維超聲對(duì)乳腺癌新輔助化療療效的評(píng)估[J].貴陽(yáng)醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2017， 42（11）：1341-1344.

（收稿日期：2018-01-22 本文編輯：任 念）