李路嬌，吳文銘，平 凡*

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院 1.內(nèi)分泌科 國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)內(nèi)分泌重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室；2.基本外科， 北京 100730)

全胰切除術(shù)被用于治療胰腺良/惡性腫瘤、難治性慢性胰腺炎或仍具有手術(shù)指征的廣泛轉(zhuǎn)移腫瘤等患者[1]，由于手術(shù)難度高，該手術(shù)目前僅能在個(gè)別有條件的醫(yī)院開展。全胰切除術(shù)后，由于胰腺α和β細(xì)胞功能的全面喪失將不可避免地引起脆性糖尿病，導(dǎo)致血糖波動(dòng)極大，較難控制[2]。術(shù)后高血糖狀態(tài)又會(huì)影響肝臟代謝及免疫系統(tǒng)功能，不利于患者術(shù)后恢復(fù)[3]，且在術(shù)后胰島素應(yīng)用過程中又極易出現(xiàn)低血糖，而目前又無有效措施避免低血糖出現(xiàn)[4]。已有多項(xiàng)研究證實(shí)有效控制術(shù)后血糖，減少血糖波動(dòng)能夠顯著減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率及病死率[5]。目前關(guān)于全胰切除術(shù)后血糖控制研究仍極為缺乏，應(yīng)用皮下持續(xù)輸注胰島素能夠最大程度模擬正常胰腺的功能。本研究總結(jié)4例全胰切除患者術(shù)后皮下持續(xù)輸注胰島素在術(shù)后血糖管理中的有效性和安全性，及在術(shù)后替代治療中基礎(chǔ)率設(shè)定的規(guī)律。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

納入2012年1月至2017年1月期間3例因胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液腺癌和1例因胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤于北京協(xié)和醫(yī)院行全胰切除手術(shù)共4例患者。病例資料如下：

病例1：48歲女性，因“間斷上腹疼痛、體質(zhì)量下降15個(gè)月”入院。術(shù)前診斷胰頭占位。術(shù)前無糖尿病。2012-05-18行“全胰切除，膽囊切除，十二指腸切除，脾臟切除，胃造瘺+空腸造瘺，肝囊腫開窗術(shù)”，術(shù)后病理回報(bào)：胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液腺癌。術(shù)后C-肽<0.05 ng/mL。

病例2：62歲男性，因“發(fā)現(xiàn)血糖升高、胰腺占位1個(gè)月”入院。術(shù)前診斷胰頭頸占位。術(shù)前已診斷為2型糖尿病，糖化血紅蛋白9.4%。2013-05-23行“保留幽門的全胰十二指腸、膽囊及脾臟切除術(shù)”，術(shù)后病理回報(bào)：胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液腺癌。術(shù)后C-肽<0.05 ng/mL。

病例3：74歲女性，因“血糖升高4月余，發(fā)現(xiàn)胰十二指腸腫物半月余”入院。術(shù)前診斷全胰囊實(shí)性改變。術(shù)前已診斷為2型糖尿病，糖化血紅蛋白6.7%。2015-12-02行“剖腹探查，全胰加脾切除術(shù)”，術(shù)后病理回報(bào)：胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液腺癌。術(shù)后C-肽<0.05 ng/mL。

病例4：49歲女性，因“發(fā)現(xiàn)血糖升高6年，胰腺占位5月余”入院。術(shù)前診斷胰腺多發(fā)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤可能性大。2017-02-14日行“剖腹探查、保留幽門全胰十二指腸+脾切除、膽囊切除術(shù)”，術(shù)后病理回報(bào)：(胰十二指腸)胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(G2，核分裂數(shù)2個(gè)/10HPF)；免疫組化結(jié)果：AE1/AE3(+)，CK19(+)，CD34(血管+)，glucagon(小灶+)，CgA(+)，Ki-67(index 3%)，CD56(NK-1)(+)，somatostatin(+)， Syn(+)， β-catenin(+)。術(shù)后C-肽<0.05 ng/mL，胰高血糖素(空腹)73.53～75.23 pg/mL(<200 pg/mL)。

1.2 方法

4例患者術(shù)后皮下持續(xù)輸注胰島素(美敦力722型持續(xù)胰島素輸注系統(tǒng)，泵入門冬胰島素)控制血糖。記錄患者凌晨3∶00、空腹、早餐后、午餐前、午餐后、晚餐前、晚餐后及睡前血糖。計(jì)算患者全天平均血糖=連續(xù)3 d血糖譜各點(diǎn)平均值之和(凌晨+空腹+早餐后+午餐前+午餐后+晚餐前+晚餐后+睡前)/8及全天血糖變異系數(shù)=標(biāo)準(zhǔn)差/均值。根據(jù)2016年版美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)(ADA)指南[6]血糖<3.9 mmol/L為低血糖，血糖<3.0 mmol/L為嚴(yán)重低血糖。按照6段法設(shè)置皮下持續(xù)輸注胰島素基礎(chǔ)率分為0～4、4～9、9～12、12～17、17～21和21～24，記錄患者胰島素基礎(chǔ)率和餐前大劑量。采用中位數(shù)(四分位間距)表示全天平均血糖、全天血糖變異系數(shù)、全天平均基礎(chǔ)率、日間基礎(chǔ)率、夜間基礎(chǔ)率、全天基礎(chǔ)量、餐前大劑量和全天胰島素用量。

2 結(jié)果

2.1 皮下持續(xù)輸注胰島素對(duì)血糖的影響

4例患者在皮下持續(xù)輸注胰島素后全天平均血糖的中位數(shù)為8.7 mmol/L。全天血糖變異系數(shù)中位數(shù)為0.21。第1例和第4例患者在胰島素泵使用期間曾有凌晨及夜間出現(xiàn)低血糖，未見嚴(yán)重低血糖，另2例患者未出現(xiàn)低血糖(表1)。

表1 使用皮下持續(xù)輸注胰島素后血糖情況Table 1 Glucose level in patients with artificial pancreas

2.2 皮下持續(xù)輸注胰島素在全胰切除術(shù)后血糖管理中應(yīng)用

4例患者在皮下持續(xù)輸注胰島素后全天胰島素總量中位數(shù)為0.27 IU/kg，全天餐前胰島素用量中位數(shù)為0.14 IU/kg，全天基礎(chǔ)胰島素用量中位數(shù)為0.13 IU/kg?；A(chǔ)率設(shè)置規(guī)律：0～4為0～0.9X，4～9為0～1.0X，9～12為1.2～1.8X，12～17為1.2～1.8X，17～21為0.8～2.2X，21～24為0～0.8X(X為全天平均基礎(chǔ)率)。全天基礎(chǔ)率中位數(shù)為0.29 IU/h，日間基礎(chǔ)率中位數(shù)為0.48 IU/h，夜間基礎(chǔ)率中位數(shù)為0.14 IU/h(表2)。

3 討論

全胰切除術(shù)后患者血糖波動(dòng)極大，稱之為“脆性糖尿病”，傳統(tǒng)皮下間斷注射胰島素難以糾正這種狀態(tài)[7]。正常情況下，胰腺β細(xì)胞每天分泌40 IU左右的胰島素，α細(xì)胞負(fù)責(zé)分泌胰高血糖素，兩者共同維持糖代謝平衡。全胰切除術(shù)后，由于同時(shí)缺乏上述兩種激素，機(jī)體對(duì)胰島素敏感性明顯增加，外源性胰島素用量減少。易出現(xiàn)低血糖的原因可能是[8]：全胰切除術(shù)后的患者同時(shí)丟失了兩道防御低血糖的防線：第一道防線，當(dāng)血糖低于4.4～4.7 mmol/L，內(nèi)源性胰島素分泌受到抑制；第二道防線，當(dāng)血糖下降至3.6～3.9 mmol/L時(shí)，胰高血糖素分泌增多。此外，全胰切除術(shù)同時(shí)切除遠(yuǎn)端胃、十二指腸及部分空腸，導(dǎo)致胃腸道激素變化引起食欲降低[9]和吸收減少，導(dǎo)致低血糖。加之術(shù)后長(zhǎng)時(shí)間禁食，患者脂肪含量明顯下降，胰島素敏感性明顯增加，易出現(xiàn)嚴(yán)重低血糖，對(duì)患者預(yù)后造成不利影響[10]。高血糖狀態(tài)還增加術(shù)后感染風(fēng)險(xiǎn)[11]。因此嚴(yán)格控制血糖對(duì)改善患者預(yù)后有重要意義。

表2 皮下持續(xù)輸注胰島素各段基礎(chǔ)量及日餐前總量Table 2 Basic and daily total dosage before meals in patients with artificial pancreas

*According to the circumstances of patients, we adjusted the period of based dosage.

有報(bào)道全胰切除術(shù)后患者皮下持續(xù)輸注胰島素比皮下間斷注射胰島素能夠更準(zhǔn)確調(diào)整胰島素劑量，從而減小血糖波動(dòng)[12]。本研究亦發(fā)現(xiàn)全胰切除術(shù)后皮下持續(xù)輸注胰島素進(jìn)行胰腺內(nèi)分泌功能替代能夠使血糖控制平穩(wěn)，降低血糖波動(dòng)，及減少胰島素用量。基礎(chǔ)率設(shè)置方面，可采用六段法，需注意全胰切除術(shù)后患者易于夜間及空腹?fàn)顟B(tài)下發(fā)生低血糖，夜間基礎(chǔ)率設(shè)置需低于日間基礎(chǔ)率，在某些患者中9∶00pm～7∶00am時(shí)間段內(nèi)基礎(chǔ)率甚至可以為0。但本研究樣本量較少，需大樣本隨機(jī)對(duì)照研究，進(jìn)一步分析皮下持續(xù)輸注胰島素在全胰切除術(shù)后血糖管理中的應(yīng)用。

綜上，建議全胰切除術(shù)后患者使用皮下持續(xù)輸注胰島素進(jìn)行胰腺內(nèi)分泌功能替代，以利于控制血糖，降低血糖波動(dòng)，減少全天胰島素用量，但需要注意夜間基礎(chǔ)率設(shè)定遠(yuǎn)小于日間基礎(chǔ)劑率，避免低血糖的發(fā)生。