趙群菊　田珺　郭時(shí)印　蔣俊和

〔摘要〕 目的 研究清霾飲對(duì)大氣細(xì)顆粒物PM2.5所致大鼠肺損傷的防治作用。方法 將健康成年SD大鼠50只隨機(jī)分為空白組、PM2.5染毒組、清霾飲低劑量干預(yù)組、清霾飲中劑量干預(yù)組、清霾飲高劑量干預(yù)組。采集空氣中細(xì)顆粒物制成染毒造模所需濃度為37.5 mg/mL的顆粒物混懸液處理大鼠建立肺損傷模型，并給予不同劑量清霾飲進(jìn)行干預(yù)。最后一次染毒48 h后，收集腹主動(dòng)脈血及右側(cè)肺組織支氣管肺泡灌洗液，測(cè)定血清中酸性磷酸酶（acid phosphatase，ACP）、乳酸脫氫酶（lactic dehydrogenase，LDH）、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（glutathion peroxidase，GSH-Px）活性和支氣管肺泡灌洗液（BALF）中ACP、LDH活性，并觀察左側(cè)肺組織病理學(xué)改變。結(jié)果 與空白組相比，PM2.5染毒組BALF及血清中ACP、LDH的活性均明顯升高；血清中GSH-Px活性降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。與PM2.5染毒組相比，清霾飲低劑量干預(yù)組各測(cè)定指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；而清霾飲中、高劑量干預(yù)組大鼠BALF及血清中ACP、LDH活性明顯降低；血清中GSH-Px活性升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 清霾飲能拮抗PM2.5對(duì)肺組織所產(chǎn)生的炎性及氧化損傷，對(duì)肺組織有保護(hù)作用。

〔關(guān)鍵詞〕 細(xì)顆粒物（PM2.5）；清霾飲；支氣管肺泡灌洗液；肺損傷

〔中圖分類(lèi)號(hào)〕R285.5；R256.1 〔文獻(xiàn)標(biāo)志碼〕A 〔文章編號(hào)〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2018.09.006

〔Abstract〕 Objective To investigate the significance of Qingmai Decoction in the prevention and treatment of fine particulate matter （PM2.5）-induced pulmonary impairment in rats. Methods Fifty healthy adult Sprague-Dawley rats were randomly divided into blank group， PM2.5 exposure group， low-dose Qingmai Decoction group， medium-dose Qingmai Decoction group， and high-dose Qingmai Decoction group. Fine particles in the air were collected and made into a liquid suspension with a concentration of 37.5 mg/ml， which was used to treat rats to establish a model of pulmonary impairment. Rats were given different doses of Qingmai Decoction for intervention. At 48 hours after the last exposure， abdominal aortic blood and bronchoalveolar lavage fluid （BALF） of the right lung were collected to determine the activity of acid phosphatase （ACP） and lactic dehydrogenase （LDH） in serum and BALF as well as the activity of glutathione peroxidase （GSH-Px） in serum. Pathological section of the right lung lobe was evaluated. Results Compared with the blank group， the PM2.5 exposure group had significantly higher activity of ACP and LDH in BALF and serum and significantly lower activity of GSH-Px in serum （P<0.01）. There were no significant differences in any indices between the PM2.5 exposure group and low-dose Qingmai Decoction group （P>0.05）. Compared with the PM2.5 exposure group， the medium- and high-dose Qingmai Decoction groups had significantly lower activity of ACP and LDH in BALF and serum and significantly higher activity of GSH-Px in serum （P<0.05）. Conclusion Qingmai Decoction can protect the lung tissue by antagonizing the PM2.5-induced inflammatory and oxidative damages.

〔Keywords〕 fine particulate matter（PM2.5）； Qingmai Decoction； bronchoalveolar lavage fluid； pulmonary impairment

隨著我國(guó)工業(yè)化和城市化進(jìn)程的迅猛發(fā)展，緊隨其后的持續(xù)霧霾天氣引起了人們的廣泛關(guān)注，霧霾不僅影響著氣候、環(huán)境、經(jīng)濟(jì)及社會(huì)的發(fā)展，更嚴(yán)重地威脅到人類(lèi)的健康。霧霾對(duì)人體最大的危害是呼吸系統(tǒng)的損傷[1]。霧霾主要的致病因子是大氣中的細(xì)顆粒物（多為PM2.5），其進(jìn)入肺組織后，引起機(jī)體炎性介質(zhì)的過(guò)度釋放與聚集導(dǎo)致局部發(fā)生氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，損傷呼吸道黏膜上皮細(xì)胞，引起氣道炎癥，而部分細(xì)顆粒物可沉積在肺泡或肺間質(zhì)內(nèi)，影響巨噬細(xì)胞功能，引起肺部炎性損傷[2-4]。清霾飲方源于漢代張仲景的“桔梗湯”，《傷寒論》311條載：“少陰病，二三日，咽痛者，可與甘草湯。不瘥者，與桔梗湯”，后世名甘桔湯，全方具有宣肺止咳，利咽解毒，祛痰排膿之功，是治療咽喉痛的基本方。前期研究發(fā)現(xiàn)桔梗[5]、甘草[6]具有抗炎作用，清霾飲在此基礎(chǔ)上加用了具有清熱解毒作用的野菊花[7]、山銀花[8]及具有抗氧化作用的荷葉[9]、魚(yú)腥草[10]、紅景天[11]，以上諸藥配伍有助于防治肺部炎性損傷。本研究采用細(xì)顆粒物PM2.5染毒處理大鼠建立肺損傷模型，給予不同劑量清霾飲進(jìn)行干預(yù)，探討清霾飲對(duì)大氣PM2.5致肺損傷大鼠的干預(yù)作用及可能的作用機(jī)制。

1 材料與方法

1.1 主要儀器及試劑

嶗應(yīng)2020型空氣采樣器、玻璃纖維濾膜（青島嶗山應(yīng)用技術(shù)研究所）；MK3酶標(biāo)儀（Thermo公司）；H1850型臺(tái)式高速離心機(jī)（湖南湘儀實(shí)驗(yàn)儀器開(kāi)發(fā)有限公司）。酸性磷酸酶（acid phosphatase，ACP）試劑盒（批號(hào)：20170310），乳酸脫氫酶（lactic dehydrogenase，

LDH）試劑盒（批號(hào)：20170310），谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（glutathion peroxidase，GSH-Px）試劑盒（批號(hào)：20170310），酶標(biāo)板，均購(gòu)于南京建成生物工程研究所。

1.2 PM2.5采集與混懸液制備

于2016年11-12月對(duì)湖南農(nóng)業(yè)大學(xué)前草坪及長(zhǎng)沙縣規(guī)范化養(yǎng)殖場(chǎng)幾個(gè)污染程度不同的采樣點(diǎn)，用嶗應(yīng)2020型空氣采樣器（電子流量計(jì)）采集大氣PM2.5細(xì)顆粒物于玻璃纖維濾膜上，24 h不間斷采樣，連續(xù)采樣1個(gè)月。將吸附有PM2.5的濾膜剪短對(duì)折浸入超純水中，低溫超聲震蕩30 min，共3次，洗脫P(yáng)M2.5。用6層紗布過(guò)濾洗脫的PM2.5，濾液用4 ℃、1 000 r/min、15 min離心3次，棄上清液，稱(chēng)量后-20 ℃保存，用0.9%生理鹽水配制成濃度為37.5 mg/mL的顆粒物混懸液，4 ℃冰箱備用[12]。使用前超聲震蕩15 min，混勻混懸液并滅菌。

1.3 藥品的準(zhǔn)備

清霾飲組方：桔梗6 g，野菊花6 g，山銀花6 g，紅景天9 g，魚(yú)腥草10 g，荷葉10 g，甘草3 g。以上飲片均購(gòu)自老百姓大藥房連鎖股份有限公司，經(jīng)鑒定符合藥典規(guī)定。按中藥常規(guī)煎法進(jìn)行煎煮，將以上飲片以500 mL水浸泡30 min，加熱至沸騰后，保持微沸30 min，過(guò)濾；殘?jiān)?00 mL水，進(jìn)行二次煎煮，保持微沸30 min，過(guò)濾，合并兩次的過(guò)濾藥液，將藥液濃縮至生藥量0.062 5 g/mL。

1.4 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物分組與給藥方法

健康成年的SPF級(jí)SD大鼠50只，雌雄各半，體質(zhì)量180～220 g，由湖南中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，許可證：SCXK（湘）2013-0005，SPF級(jí)實(shí)驗(yàn)室分籠飼養(yǎng)，飼養(yǎng)溫度18～22 ℃，相對(duì)濕度45%～55%，12 h晝夜交替，適應(yīng)性喂養(yǎng)1周。將大鼠隨機(jī)分為5組，每組10只，分別為空白組、PM2.5染毒組、清霾飲低劑量干預(yù)組、清霾飲中劑量干預(yù)組、清霾飲高劑量干預(yù)組。染毒造模：空白組大鼠用氣管滴注0.9%氯化鈉溶液（8.0 mg/kg）；染毒組及清霾飲低、中、高劑量干預(yù)組大鼠氣管滴注細(xì)顆粒物（8.0 mg/kg），均每周1次，共 4 次[11-12]。給藥干預(yù)：空白組、PM2.5染毒組用蒸餾水1.5 mg/kg灌胃；清霾飲低、中、高劑量干預(yù)組初次染毒后24 h即分別給予清霾飲按不同劑量（125、250、500 mg/kg）進(jìn)行灌胃，均1次/d，給藥30 d。

1.5 標(biāo)本采集與檢測(cè)

最后一次染毒48 h后，對(duì)大鼠予以10%水合氯醛（0.3 mL/kg）麻醉，待麻醉成功后，腹主動(dòng)脈取血5 mL，3 000 r/min離心15 min取血清，-20 ℃冰箱保存，用于酸性磷酸酶（acid phosphatase，ACP）、乳酸脫氫酶（lactic dehydrogenase，LDH）、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（glutathion peroxidase，GSH-Px）活性的測(cè)定。結(jié)扎左側(cè)肺支氣管，該側(cè)用于肺組織病理檢查取樣，取每只大鼠左側(cè)的肺臟中葉組織，切取0.1 cm×0.1 cm×0.1 cm大小組織3塊，置于10%甲醛固定液中固定，石蠟包埋，5 μm連續(xù)切片，切片行HE常規(guī)染色后由兩位不了解實(shí)驗(yàn)分組情況的觀察者在光鏡下觀察肺組織病理學(xué)改變并按如下標(biāo)準(zhǔn)對(duì)肺損傷進(jìn)行評(píng)分[12]：每張切片于200倍視野下計(jì)數(shù)10個(gè)隨機(jī)區(qū)域，根據(jù)水腫、炎細(xì)胞浸潤(rùn)及出血情況設(shè)置分值，0分=正常，1分=輕度損傷（小于25%的肺組織出現(xiàn)損傷），2分=中度損傷（25%～50%的肺組織出現(xiàn)損傷），3分=重度損傷（50%～75%的肺組織出現(xiàn)損傷），4分=超重度損傷（大于75%的肺組織出現(xiàn)損傷），取三種不同類(lèi)型損傷的平均分作為該區(qū)域的肺損傷分值。未結(jié)扎的右側(cè)肺用37 ℃預(yù)溫PBS 3.5mL灌洗肺部，反復(fù)3～4次，收集支氣管肺泡灌洗液（BALF）約5 mL，3 000 r/min離心20 min，留取上清液，分裝后-20 ℃冰箱保存，用于ACP、LDH活性的測(cè)定。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以“x±s”表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較方差齊者采用SNK-q檢驗(yàn)，方差不齊者用DunnettT3檢驗(yàn)。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組大鼠BALF中ACP、LDH檢測(cè)結(jié)果

與空白組相比，PM2.5染毒組大鼠BALF中ACP、LDH的活性明顯升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）；與PM2.5染毒組相比，清霾飲中、高劑量干預(yù)組大鼠BALF中ACP、LDH活性明顯降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但低劑量干預(yù)組與染毒組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 各組大鼠血清中ACP、LDH、GSH-Px檢測(cè)結(jié)果

與空白組相比，PM2.5染毒組大鼠血清中ACP、LDH的活性明顯升高、GSH-Px活性降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）；與PM2.5染毒組相比，清霾飲中、高劑量干預(yù)組大鼠血清中ACP、LDH活性明顯降低、GSH-Px活性升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但清霾飲低劑量干預(yù)組與染毒組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 各組大鼠肺組織病理學(xué)觀察結(jié)果

由圖1可知，空白組（圖1A）大鼠的肺泡分布均勻，結(jié)構(gòu)完整，肺泡腔和肺間質(zhì)內(nèi)可見(jiàn)少量的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。PM2.5染毒組（圖1B）大鼠肺泡間隔增寬，肺泡腔增大，部分肺泡斷裂、融合，肺泡腔和肺間質(zhì)可見(jiàn)有大量的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)及少量PM2.5黑色顆粒的聚集。清霾飲低劑量干預(yù)組（圖1C）大鼠肺泡腔增大、融合，肺泡腔和間質(zhì)可見(jiàn)明顯的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，未見(jiàn)顆粒物沉積。清霾飲中劑量干預(yù)組（圖1D）大鼠肺泡腔結(jié)構(gòu)較完整，肺泡腔炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)明顯減輕，肺間質(zhì)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)有所改善，未見(jiàn)顆粒物沉積。清霾飲高劑量干預(yù)組（圖1E）大鼠大部分肺泡結(jié)構(gòu)完整，部分區(qū)域的肺間質(zhì)有少量的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，鏡下未見(jiàn)黑色顆粒物。肺組織病理學(xué)評(píng)分：與空白組相比，PM2.5染毒組肺組織病理學(xué)評(píng)分升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；與PM2.5染毒組相比，清霾飲中、高劑量干預(yù)組肺組織病理學(xué)評(píng)分下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），清霾飲低劑量干預(yù)組與染毒組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表3。

3 討論

霧霾對(duì)人類(lèi)健康的危害巨大，尤其是PM2.5被公認(rèn)為危害最大。PM2.5是一種肺部可吸入的毒性因子，大量研究顯示人體暴露于PM2.5中將會(huì)對(duì)機(jī)體健康產(chǎn)生嚴(yán)重的損害，能引起各種呼吸道疾病，如哮喘、肺功能下降、肺癌等，甚至導(dǎo)致心血管疾病及免疫系統(tǒng)崩潰等[13-14]。我國(guó)一項(xiàng)關(guān)于PM2.5污染與居民每日病死率關(guān)系的Meta分析證實(shí)[15]，PM2.5濃度每升高10 ？滋g/m3，我國(guó)、北美和歐洲地區(qū)居民每日死亡率分別上升0.31%、1.26%和1.65%；呼吸系統(tǒng)疾病每日死亡率上升1.00%、1.78%、1.32%。也就是說(shuō)，大氣中PM2.5濃度升高大大增加了居民的發(fā)病率和死亡率。因此，明確PM2.5致肺損傷的機(jī)制，探索拮抗肺損傷物質(zhì)的研究迫在眉睫。目前，已有許多研究對(duì)PM2.5致肺損傷的機(jī)制進(jìn)行了探索，多認(rèn)為炎性損傷及氧化應(yīng)激損傷是其中心機(jī)制[16-18]。本研究結(jié)果顯示，PM2.5氣管滴注能引起大鼠血清及BALF中ACP活性的增加；血清中GSH-Px活性降低。ACP是確定炎癥反應(yīng)的重要指標(biāo)；GSH-Px是一種重要的自由基清除劑，可保護(hù)機(jī)體細(xì)胞免受氧化損傷，研究結(jié)果說(shuō)明PM2.5滴注能引起大鼠肺部炎性及氧化性損傷，與楊露等[16]的研究結(jié)果一致。在以往的研究中，LDH被作為反映顆粒物細(xì)胞毒性的敏感指標(biāo)，當(dāng)細(xì)胞膜受到損傷后其通透性增強(qiáng)，LDH大量逸出胞外，可提示肺通透性損傷。本研究中，滴注PM2.5后大鼠BALF及血清中LDH活性均較空白組明顯升高，提示大鼠肺通透性受到損傷。經(jīng)清霾飲干預(yù)后，結(jié)果顯示，清霾飲中、高劑量組大鼠BALF及血清中ACP活性隨干預(yù)劑量的增加而降低，提示清霾飲對(duì)PM2.5引起的肺部炎癥有一定減輕作用；而清霾飲中、高劑量組大鼠BALF及血清中LDH活性降低，說(shuō)明PM2.5對(duì)細(xì)胞的毒性作用得到了抑制，細(xì)胞膜受損情況有所改善；血清中GSH-Px活性升高，說(shuō)明清霾飲對(duì)PM2.5所致肺損傷有一定的減輕作用。而清霾飲低劑量組大鼠血清中ACP、LDH、GSH-Px活性及BALF中ACP、LDH活性與PM2.5染毒組無(wú)異，說(shuō)明低濃度的清霾飲藥效達(dá)不到防治PM2.5所致肺損傷的作用。肺病理學(xué)檢查結(jié)果同樣顯示清霾飲中、高劑量對(duì)PM2.5氣管滴注染毒引起的肺泡間隔增厚、炎細(xì)胞浸潤(rùn)及細(xì)胞水腫等病理改變有減輕作用。上述結(jié)果表明清霾飲干預(yù)對(duì)PM2.5引起的肺損傷有一定減輕作用。

隨著人們健康意識(shí)的提高及對(duì)PM2.5致機(jī)體損傷機(jī)制研究的深入，學(xué)者們開(kāi)始試圖尋找合理有效的抗PM2.5損傷的物質(zhì)。清霾飲的組方為桔梗、甘草、野菊花、山銀花、紅景天、魚(yú)腥草、荷葉、甘草。本方源于漢代張仲景的“桔梗湯”，桔梗湯的原方只含桔梗、甘草兩味，臨床上治療咽喉痛諸方大多由此加味而成。桔梗味苦、辛、平，歸肺經(jīng)，具有宣肺利咽、祛痰排膿的作用；甘草味甘、平，歸心、肺、脾、胃經(jīng)，能補(bǔ)脾益氣、祛痰止咳、清熱解毒、緩急止痛、調(diào)和諸藥。二者配伍使用，增強(qiáng)了宣肺止咳、利咽解毒、祛痰排膿之功?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)桔梗湯宣肺止咳、利咽解毒、祛痰排膿的功效與抗炎、祛痰等作用有關(guān)，其主要活性成分為桔梗皂苷和甘草皂苷[19]。魚(yú)腥草味辛、微寒，歸肺經(jīng)，具有清熱解毒、消癰排膿的之功，為臣。有研究發(fā)現(xiàn)鮮魚(yú)腥草揮發(fā)油可抑制脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的慢性肺損傷大鼠模型肺組織中白介素-8（IL-8）、丙二醛（MDA）的產(chǎn)生， 從而發(fā)揮其抗炎、抗氧化作用[20]。紅景天味甘、苦、平，歸肺，心經(jīng)，具有益氣平喘、活血通脈的作用為佐。龔曉武等[21]對(duì)紅景天黃酮抗氧化能力的研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)紅景天黃酮濃度為0.2 mg/mL時(shí)， 對(duì)羥自由基、超氧陰離子自由基、DPPH自由基的清除作用均高于50%， 且隨濃度的增高其清除自由基作用增強(qiáng)，這表明紅景天黃酮具有良好的抗氧化活性作用。野菊花和山銀花同屬于清熱類(lèi)中藥，性寒、味苦，均具有清熱解毒的功效，其黃酮類(lèi)成分是目前國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的抗氧化活性成分之一， 具有廣譜抗菌、抗病毒、抗炎、解熱等抗氧化保護(hù)作用[22-23]。荷葉性平， 味苦， 歸肝、脾、胃經(jīng)， 具有清暑化濕、涼血止血等功效為本方的佐助藥。有實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)荷葉黃酮具有顯著的自由基清除活性，是重要的抗氧化活性物質(zhì)[9]。

綜上所述，清霾飲能減輕PM2.5所致大鼠肺損傷，其保護(hù)機(jī)制可能與減輕肺部炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)，這為防治大氣PM2.5致肺損傷提供了新的思路與方法。

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（本文編輯 李 杰）