鐘建華 田靜 王從平

摘要目的：觀察消斑湯對(duì)頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形態(tài)和機(jī)體骨橋蛋白（Osteopontin，OPN）的影響。方法：選取2016年1月至2017年6月恩施土家族苗族自治州中心醫(yī)院收治的頸動(dòng)脈粥樣硬化患者100例，隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組50例。其中對(duì)照組降脂穩(wěn)斑、抗血小板等內(nèi)科常規(guī)治療，觀察組在對(duì)照組治療措施基礎(chǔ)上加用消斑湯，2組均治療3個(gè)月，治療結(jié)束后比較2組臨床療效、頸總動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度（IMT）、斑塊總積分、OPN的變化。結(jié)果：觀察組總有效率94%，明顯高于對(duì)照組82%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=325P<005）。2組治療后IMT、斑塊總積分較治療前明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<005），且治療后觀察組改善程度明顯優(yōu)于對(duì)照組（P<005）。3）治療后2組OPN表達(dá)下降，與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<005），觀察組下調(diào)的趨勢(shì)較對(duì)照組明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<005）。結(jié)論：消斑湯有明顯抑制及預(yù)防頸動(dòng)脈粥樣硬化的作用，其作用機(jī)制可能與下調(diào)機(jī)體OPN有關(guān)。

關(guān)鍵詞消斑湯；動(dòng)脈粥樣硬化；頸總動(dòng)脈；內(nèi)中膜厚度；斑塊總積分；骨橋蛋白；細(xì)胞炎癥；血小板系統(tǒng)；腦血管事件

Analysis of Morphology Effects of Xiaoban Decoction on Carotid Atherosclerosis Plaque and Part of Mechanism

Zhong Jianhua1， Tian Jing2， Wang Congping1

（1 Department of Neurology， Central Hospital of Enshi Tujia Miao Autonomous Prefecture， Enshi 445000， China； 2 Department of Pharmacy， Central Hospital of Enshi Tujia Miao Autonomous Prefecture， Enshi 445000， China）

AbstractObjective：To observe the morphology effect of Xiaoban decoction on carotid atherosclerosis plaque and the impact on the osteopontin （OPN）.Methods：A total of 100 patients with carotid atherosclerosis admitted in our hospital from January 2016 to June 2017 were included in the study and randomly divided into the control group and the observation group， with 50 cases in each group.The control group was treated with conventional medical treatment such as lipidreducing， plaquestabilizing and antiplatelet， and the observation group had the Xiaoban decoction on the basis of treatment of the control group.Both groups had 3 months as a treatment course.After the treatment courses， the clinical curative effect， common carotid artery IMT and plaques total integral， and the changes of OPN of two groups were compared.Results：1） The total effectiveness of the observation group was 94%， which was significantly higher than 82% of the control group.The differences were with statistical significance （chisquare=325， P<005）.2） The IMT and plaques total scores of the two groups significantly decreased after treatment， and the differences were statistically significant （P<005）.The improvement of the observation group was significantly than the control group after treatment （P<005）.3） OPN expression levels decreased in both groups after treatment， with statistically significant differences compared before treatment （P<005）.The downtrend of the observation group was lower than the control group， and the differences were statistically significant （P<005）.Conclusion：Xiaoban decoction has significant effects on inhibiting and preventing carotid atherosclerosis， and the mechanism may be related to the downregulation of OPN in the body.

Key WordsXiaoban decoction； Atherosclerosis； Common carotid artery IMT； Total plaque integral； OPN； Cell inflammation； Platelet system； Cerebrovascular events

中圖分類號(hào)：R2895文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.07.036

頸動(dòng)脈粥樣硬化是機(jī)體動(dòng)脈粥樣硬化在局部的體現(xiàn)，其已然成為腦血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，對(duì)頸動(dòng)脈粥樣硬化采取有效的干預(yù)措施被視為治療腦血管疾病的核心任務(wù)[1]。頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊屬于中醫(yī)學(xué)“脈痹”“眩暈”“頭痛”等范疇，臟腑氣化不利，痰瘀互結(jié)是本病的主要病機(jī)，本團(tuán)隊(duì)擬用消斑湯對(duì)頸動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)行治療，結(jié)果顯示有理想的療效。機(jī)體骨橋蛋白（Osteopontin，OPN）是一種帶負(fù)電的磷酸化糖蛋白，廣泛參與斑塊破損、纖維毛薄化等病理過程，與腦血管事件的發(fā)生關(guān)系密切。本研究探討消斑湯抗頸動(dòng)脈粥樣硬化是否通過OPN進(jìn)行介導(dǎo)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

11一般資料選取2016年1月至2017年6月恩施土家族苗族自治州中心醫(yī)院收治的頸動(dòng)脈粥樣硬化患者100例，按數(shù)字隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組50例。觀察組中男29例，女21例，年齡43～65歲，平均年齡（6132±292）歲。體重指數(shù)2032～2349 kg/m2，平均體重指數(shù)（2221±197）kg/m2，合并高血壓30例，合并冠心病28例。對(duì)照組中男28例，女22例，年齡44～64歲，平均年齡（6115±201）歲。體重指數(shù)1988～2379 kg/m2，平均體重指數(shù)（2281±187）kg/m2，合并高血壓31例，合并冠心病29例。2組患者在年齡、性別、體重指數(shù)、合并病等方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>005），具有可比性。

12診斷標(biāo)準(zhǔn)所有患者均經(jīng)過頸動(dòng)脈彩色多普勒超聲證實(shí)存在勁動(dòng)脈內(nèi)膜毛糙、增厚，頸總動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度（IMT）≥10 mm或者頸動(dòng)脈局部存在斑塊IMT≥13 mm。選用至少5個(gè)連續(xù)多普勒頻譜對(duì)頸動(dòng)脈內(nèi)徑及流速進(jìn)行測(cè)定，最后取其平均值[24]。

13納入標(biāo)準(zhǔn)1）頸總動(dòng)脈超聲符合12標(biāo)準(zhǔn)；2）年齡40～65歲；3）近3個(gè)月內(nèi)無服用消斑湯史；4）無明顯心、腦、肝臟、胃腸道、血液系統(tǒng)合并病史；5）知情同意并簽署知情同意書者。

14排除標(biāo)準(zhǔn)1）6個(gè)月內(nèi)并發(fā)心腦血管事件者；2）存在肝臟、腎或血液系統(tǒng)疾病者；3）妊娠及哺乳期婦女；4）彩色多普勒超聲提示頸總動(dòng)脈狹窄程度≥90%；5）不簽署知情同意書者。

15脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn)1）正在參加其他臨床試驗(yàn)的患者；2）取得隨機(jī)號(hào)，但未接受全部療程治療的患者；3）不符合納入標(biāo)準(zhǔn)被誤入的患者；4）研究過程中出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥或出現(xiàn)病情惡化，需采取緊急措施者。

16治療方法

2組患者均接受內(nèi)科常規(guī)治療，給予阿托伐他汀鈣（Pfizer Pharmaceuticals LLC，國(guó)藥準(zhǔn)字J20130129），20 mg/片，1片/次，1次/d。阿司匹林腸溶膠囊（Bayer HealthCare Manufacturing Srl批號(hào)13019202），100 mg/片，1片/次，1次/d，或者硫酸氫氯吡格雷片（深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H520120035），75 mg/片，1片/次，1次/d，進(jìn)行抗血小板聚集。

觀察組在上述基礎(chǔ)治療方案基礎(chǔ)上加用消斑湯：丹參15 g、川芎12 g、當(dāng)歸9 g、黨參12 g、茯苓15 g、白術(shù)12 g、陳皮9 g、黃連3 g、澤瀉15 g、葛根12 g、天麻12 g、黃芪15 g、石菖蒲6 g、銀杏葉6 g、甘草6 g。1劑/d，水煎服200 mL，早晚溫服。

2組均以3個(gè)月為1個(gè)療程。

17觀察指標(biāo)

171臨床療效參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中關(guān)于臨床療效的判定，具體如下：1）臨床控制：斑塊積分減少超過95%；2）顯效：斑塊積分減少超過70%；3）有效：斑塊積分減少超過30%；4）無效：斑塊積分<30%。

172IMT測(cè)量、斑塊總積分

IMT測(cè)量[4]：在彩色多普勒超聲儀下左心室舒張期末期凍結(jié)頸總動(dòng)脈處標(biāo)準(zhǔn)圖像，并對(duì)3個(gè)周期3個(gè)心動(dòng)周期官腔內(nèi)膜界面與中層外模界面的厚度距離，并取平均值[45]。

斑塊總積分：采用Crouse法對(duì)斑塊總積分進(jìn)行測(cè)量，將同側(cè)頸總動(dòng)脈哥哥谷里板塊最大厚度相加一起則為該側(cè)頸總動(dòng)脈斑塊積分，兩側(cè)頸總動(dòng)脈積分相加即為機(jī)體斑塊總積分[5]。

173Western blotting測(cè)定血OPN水平2組患者都需采集10 mL空腹外周肘靜脈血進(jìn)行分析。靜置患者的外周靜脈血30 min后放置在離心機(jī)中離心，3 000 r/min，離心10 min，最后分離血清。加入Ficoll人淋巴細(xì)胞分離液分離出單核細(xì)胞，隨后進(jìn)行細(xì)胞裂解，并再次將裂解液放置在離心機(jī)中離心，3 000 r/min，離心10 min，摒棄上清液后利用碧云天BCA試劑盒進(jìn)行蛋白濃度測(cè)定，并計(jì)算上樣量。隨后用電泳進(jìn)行蛋白跑膠、轉(zhuǎn)膜、封閉等程序后加入1∶500稀釋的一抗（OPN）及內(nèi)參抗體（βacting，1∶3 000）室溫孵育2 h，后加入辣根過氧化酶HRP二抗，最后進(jìn)行顯影、拍照、統(tǒng)計(jì)分析。

18統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 160統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)本研究的相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料均以（±s）表示，計(jì)數(shù)資料使用χ2檢驗(yàn)。組間比較使用方差分析或秩和檢驗(yàn)；組內(nèi)比較t檢驗(yàn)。以P<005為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

212組臨床療效比較觀察組臨床控制15例，顯效10例，有效22例，無效3例，總有效率94%（47/50），對(duì)照組臨床控制5例，顯效8例，有效28例，無效9例，總有效率82%（41/50），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=325P<005）。

222組IMT及斑塊總積分比較2組治療后IMT、斑塊總積分較治療前明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<005），且治療后觀察組改善程度明顯優(yōu)于對(duì)照組（P<005）。見表1。

232組OPN水平比較治療后2組OPN表達(dá)下降，與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<005），觀察組下調(diào)的趨勢(shì)較對(duì)照組明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<005）。見表2。

3討論

不穩(wěn)定的頸動(dòng)脈斑塊容易破碎脫落導(dǎo)致腦缺血事件發(fā)生，其發(fā)生機(jī)制主要與以下幾點(diǎn)原因相關(guān)[68]：首先，頸部粥樣硬化性斑塊體積不斷增大，導(dǎo)致血管堵塞，導(dǎo)致腦組織血氧供應(yīng)不足而發(fā)生腦梗死；其次，頸部粥樣硬化性斑塊不穩(wěn)定，發(fā)生破裂，導(dǎo)致碎塊堵塞遠(yuǎn)端的血管，或者未破裂的斑塊表面粗糙不平，容易激活機(jī)體纖溶系統(tǒng)，產(chǎn)生血栓堵塞血管而導(dǎo)致腦組織缺血缺氧；另外，形成斑塊后頸部血管狹窄，從而導(dǎo)致頸部血管遠(yuǎn)處組織關(guān)注壓不足，分水嶺區(qū)缺血缺氧，引起低灌注性梗死的出現(xiàn)。故穩(wěn)定或者縮小頸部血管斑塊是降低腦卒中的關(guān)鍵，對(duì)臨床有重要意義。彩色多普勒超聲具有檢查簡(jiǎn)單、結(jié)果直觀、無創(chuàng)安全的優(yōu)勢(shì)，在頸部血管粥樣硬化早期微小病變的檢測(cè)中具有不小的優(yōu)勢(shì)，不穩(wěn)定性斑塊具有易損性，在動(dòng)脈粥樣硬化性斑塊中存在鈣質(zhì)沉著，根據(jù)最新研究，羥基磷灰石是鈣在斑塊中沉積的主要形式，其形成斑塊的過程是一個(gè)主動(dòng)的過程，在骨橋蛋白及骨連素的共同作用下參與骨形成蛋白質(zhì)，在不穩(wěn)定性斑塊及穩(wěn)定性斑塊比較中有學(xué)者發(fā)現(xiàn)不穩(wěn)定斑塊存在較少的鈣化現(xiàn)象，基于此本研究亦用此技術(shù)進(jìn)行斑塊監(jiān)測(cè)。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)針對(duì)頸部血管不穩(wěn)定斑塊的治療手段主要是通過他汀類藥物的穩(wěn)斑作用實(shí)現(xiàn)，通過調(diào)節(jié)脂肪代謝來縮小或穩(wěn)定斑塊，但是他汀類藥物具有明顯肝損效應(yīng)，且停藥后容易復(fù)發(fā)，故患者終身服藥同時(shí)還常須保肝處理，臨床依從性不佳。中醫(yī)藥以其療效顯著及安全性能高，近十余年逐漸受到臨床重視。頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊屬于中醫(yī)學(xué)“脈痹”“眩暈”“頭痛”等范疇，其病理不外乎虛實(shí)兩者，其中虛瘀肝脾腎3臟相關(guān)，而實(shí)與“瘀”“毒”“痰”相關(guān)，肝脾腎3臟氣化不利，導(dǎo)致血液、津液代謝障礙，二重（對(duì)？）出現(xiàn)瘀、痰等病理產(chǎn)物，瘀滯于體內(nèi)成毒[912]，此乃頸部斑塊形成之原因，因此，調(diào)節(jié)臟腑氣化，消除“瘀”“毒”“痰”是治療頸部斑塊的主要原則。本研究利用消斑湯對(duì)頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊進(jìn)行治療，方中丹參、川芎、當(dāng)歸配伍，是行氣活血之經(jīng)典，黨參可益氣，氣為血帥，氣足則血行不暢，黃芪、茯苓、白術(shù)、甘草可益氣健脾，扶正補(bǔ)虛，與黨參相結(jié)合可培元固本，銀杏葉、石菖蒲清熱解毒、醒神開竅，黃連可清熱解毒，《日華子本草》認(rèn)為，天麻可通血脈，開竅之功。諸藥合用，整方共奏益氣行血、培元固本，解毒通脈之功，與頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊病機(jī)一一對(duì)應(yīng)。因此，本研究發(fā)現(xiàn)，加用消斑湯的觀察組患者不論是在臨床療效，還是降低IMT、斑塊總積分等方面均具有明顯優(yōu)勢(shì)，說明消斑湯可明顯穩(wěn)定或縮小頸動(dòng)脈斑塊。

本研究結(jié)果顯示，2組患者OPN灰度值均明顯高于正常數(shù)值，在經(jīng)過一定手段干預(yù)后2組患者OPN的灰度值均有不同程度下降，其中加用消斑湯的觀察組下降的趨勢(shì)更為明顯。OPN與動(dòng)脈粥樣硬化性斑塊的形成具有密切關(guān)系，其通過介導(dǎo)細(xì)胞的炎性反應(yīng)環(huán)節(jié)導(dǎo)致不穩(wěn)定性斑塊破損、纖維帽薄化甚至破裂，早期鈣化可誘發(fā)不穩(wěn)定斑塊破裂，后期鈣化融合后斑塊穩(wěn)定性增加，破裂風(fēng)險(xiǎn)隨之下降，而OPN灰度值的上調(diào)可誘發(fā)細(xì)胞炎性反應(yīng)，激活了血小板系統(tǒng)形成血栓，從而又再次增加腦缺血事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，此觀點(diǎn)亦在其他文獻(xiàn)得到證實(shí)，蘇春賀等[13]認(rèn)為OPN與頸部血管斑塊大小關(guān)系密切，是心血管疾病再發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。

綜上所述，消斑湯有明顯抑制及預(yù)防頸動(dòng)脈粥樣硬化的作用，其作用機(jī)制可能與下調(diào)機(jī)體OPN有關(guān)。

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