王冠蕾 富大智 王本剛

摘要目的：觀察槐耳顆粒聯(lián)合吡柔比星介入治療乙型肝炎病毒（HBV）DNA陰性的乙肝肝癌患者的臨床療效并記錄其不良反應(yīng)。方法：選取2012年2月至2016年2月（隨訪時(shí)間為1年）在中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院肝膽外科住院符合臨床研究標(biāo)準(zhǔn)的HBV DNA陰性的肝癌患者120例（完成臨床研究且臨床資料數(shù)據(jù)可靠的96例），隨機(jī)分為干預(yù)組與對(duì)照組，每組60例。對(duì)照組給予介入治療（鹽酸吡柔比星+超液化碘油）+替恩卡韋（抗病毒治療）+常規(guī)保肝治療；干預(yù)組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予槐耳顆粒治療，2組均連續(xù)治療6個(gè)月。治療后比較2組的臨床療效、HBV DNA定量、肝酶、免疫學(xué)指標(biāo)。結(jié)果：治療后干預(yù)組近期及遠(yuǎn)期臨床療效均優(yōu)于對(duì)照組（P<005），治療前2組的肝酶、HBV DNA定量、免疫學(xué)指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>005），治療后2組的肝酶、HBV DNA定量較治療前有所降低（P<005），且干預(yù)組低于對(duì)照組（P<005），治療后2組的免疫學(xué)（細(xì)胞免疫、體液免疫）指標(biāo)均優(yōu)于治療前（P<005），且干預(yù)組優(yōu)于對(duì)照組（P<005）。2組治療中均出現(xiàn)白細(xì)胞降低、血小板計(jì)數(shù)降低、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)。結(jié)論：槐耳顆粒聯(lián)合介入治療能很好的提高乙肝肝癌的臨床療效，且不良反應(yīng)少。

關(guān)鍵詞槐耳顆粒；介入治療；乙型肝炎；肝癌；臨床療效

Clinical Efficacy Analysis of Huaier Granule Combined with Interventional Treatment on Patients with HBV DNAnegative Hepatitis B

Wang Guanlei， Fu Dazhi， Wang Bengang

（Department of Thoracic Surgery， The First Affiliated Hospital of China Medical University， Shenyang 110001， China）

AbstractObjective：To observe the clinical efficacy of Huaier granule combined with interventional treatment on patients with HBV DNAnegative Hepatitis B and record the adverse reaction. Methods：A total of 120 liver cancer patients with HBV DNAnegative Hepatitis B were randomly divided into intervene group and control group， with 60 patients in each group. Control group received intervention， percutaneous puncture of femoral artery， then injected Pirarubicin hydrochloride for injection + lipiodol in parent artery until blood stagnation + antivirus （entecavir）， and also conventional liver protection therapy was conducted； intervene group additionally received Huaier granule for continuous 6 months. Clinical efficacy， HBV DNA quantification， and liver function indexes in the two groups were compared. Results：After treatment， short and longterm clinical efficacy in observation group was significantly better than the control group （P<005）. Before the treatment， there were no significant differences in HBV DNA quantification and liver function （P>005）. After treatment， the HBV DNA quantification and liver function were both lower than before treatment in both groups （P<005）， and the HBV DNA quantification and liver function were lower in the intervene group than control group （P<005）. After treatment， the cellmediated immunity and humoral immunity were both better than before treatment in both groups （P<005）， and the cellmediated immunity and humoral immunity were better in the intervene group than control group （P<005）. During the treatment， reducing leucocyte and platelet， nausea， vomit， etc. were occuring in both groups. Conclusion：Huaier granule combined with interventional treatment on patients with HBV DNAnegative Hepatitis B can improve the clinical efficacy， with less side effects.

Key WordsHuaier granule； Interventional treatment； Hepatitis B； Liver cancer； Clinical efficacy

中圖分類號(hào)：R2895；R7357文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.07.009

乙型肝炎病毒（Hepatitis B Virus，HBV）通過侵襲肝細(xì)胞DNA而誘導(dǎo)肝細(xì)胞損傷，其病毒感染率可以達(dá)到60%～70%，我國(guó)乙型肝炎發(fā)病率較高，因此，是誘發(fā)肝癌的重要因素[12]。乙型肝炎合并肝癌在發(fā)病早期臨床癥狀不明顯，但是，隨著腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，可出現(xiàn)腹脹、肝疼、消瘦等臨床表現(xiàn)。肝動(dòng)脈栓塞化療（Transcatheter Arterial Chemoembolization，TACE）目前仍是有效治療手段，該治療方案具有微創(chuàng)、損傷小的特點(diǎn)，但是，仍不能抑制腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散，也不能降低肝腎衰竭的發(fā)生率[3]。替恩卡韋是一種新型的抗病毒藥物，既往臨床研究已經(jīng)證實(shí)該藥能抑制HBV DNA進(jìn)行復(fù)制，抑制腫瘤轉(zhuǎn)移[4]?；倍w粒是一種已經(jīng)廣泛應(yīng)用于肝癌介入治療術(shù)后的輔助性用藥，有很好的臨床療效[5]。但是，既往對(duì)槐耳顆在乙型肝炎肝癌中的輔助治療還未有報(bào)道。本研究采用槐耳顆粒聯(lián)合TACE治療乙型肝炎肝癌，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

11一般資料選取2012年2月至2016年2月（隨訪時(shí)間為1年）在我院肝膽外科住院的120例（完成臨床研究且臨床資料數(shù)據(jù)可靠的患者96例，且所有患者均為第1次接受TACE治療）HBV DNA陰性的肝癌患者，按照入組先后順序分為對(duì)照組和干預(yù)組，2組均為60例，最后順利完成完成臨床研究且數(shù)據(jù)可靠干預(yù)組49例、對(duì)照組47例。2組年齡33～72歲，體重指數(shù)23～26 kg/m2，順利完成研究的2組在性別、年齡、病理分期與分型、淋巴細(xì)胞濃度、免疫球蛋白水平等比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>005），具有可比性。見表1。

12診斷標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)病理診斷確診（典型的影像學(xué)表現(xiàn)以及甲胎蛋白≥500 ng/mL）為肝細(xì)胞癌患者。

13納入標(biāo)準(zhǔn)1）經(jīng)病理診斷確診（典型的影像學(xué)表現(xiàn)以及甲胎蛋白≥500 ng/mL）為肝細(xì)胞癌患者；2）肝功能Childpluge分級(jí)為A級(jí)、B級(jí)；3）Karnofsky評(píng)分≥60分。

14排除標(biāo)準(zhǔn)1）Karnofsky評(píng)分<60分；2）合并嚴(yán)重慢性病；3）混合細(xì)胞性肝癌；4）合并其他惡性腫瘤；5）存在大量腹水；6）出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的廣泛性轉(zhuǎn)移；7）有重要血管及其神經(jīng)侵蝕。

15脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn)1）依從性較差；2）中途放棄治療或失訪。

16治療方案對(duì)照組在接受介入治療前禁食水4 h，行相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查（血常規(guī)、凝血、肝腎功能、尿常規(guī)、心電圖），穿刺前對(duì)患者的腹股溝處皮膚進(jìn)行嚴(yán)格消毒，經(jīng)股動(dòng)脈穿刺進(jìn)行造影檢查，根據(jù)即時(shí)動(dòng)脈造影檢查選擇插管動(dòng)脈，將注射用鹽酸吡柔比星+超液化碘油注入腫瘤相應(yīng)供血?jiǎng)用}，至腫瘤供血?jiǎng)用}血流完全停止（4～6周進(jìn)行1次介入治療，連續(xù)治療6個(gè)月），同時(shí)給予常規(guī)保肝+抑酸治療+恩替卡韋片抗病毒（1 mg/d，連續(xù)用藥6個(gè)月）。干預(yù)組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予槐耳顆粒（20 g/次，3次/d）。對(duì)所有患者進(jìn)行電話隨訪（1次/周），門診隨訪，每2～4周1次。最終完成臨床研究的96例，對(duì)照組47例（因經(jīng)濟(jì)原因退出試驗(yàn)8例，失訪5例）、干預(yù)組49例（因經(jīng)濟(jì)原因退出試驗(yàn)7例，失訪4例）。電話隨訪由專業(yè)的護(hù)士進(jìn)行，且指導(dǎo)患者本人及其家屬記錄不良反應(yīng)。本臨床研究經(jīng)過中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后進(jìn)行，所有參加研究的醫(yī)護(hù)人員及其患者本人（包括其家屬）均充分了解對(duì)本研究，告知患者本人及其家屬可能存在的風(fēng)險(xiǎn)，所有參與人員（患者本人、患者家屬、醫(yī)護(hù)人員）均簽署知情同意書。

17觀察指標(biāo)

171HBV DNA定量采用DNA定量試劑盒進(jìn)行檢測(cè)。

172細(xì)胞免疫指標(biāo)檢測(cè)抽取患者靜脈血，用淋巴細(xì)胞分離液密度梯度離心法分離外周血中有核細(xì)胞，外周血中有核細(xì)胞染色標(biāo)記30 min，溶血10 min，以3 000 r/min離心10 min，棄去上清液，用磷酸緩沖鹽溶液（Phosphate Buffer Saline，PBS）沖洗2次，隨后上機(jī)檢測(cè)，并采用Cellquest軟件進(jìn)行樣本檢測(cè)，所取標(biāo)本均在1周內(nèi)測(cè)定。

173體液免疫指標(biāo)檢測(cè)治療前及治療結(jié)束后8 d抽取靜脈血5 mL，注入玻璃試管中，靜置10 min，以3 000 r/min離心10 min，分離血清在-70 ℃超低溫冰箱內(nèi)保存待測(cè)，用免疫散射比濁法檢測(cè)免疫球蛋白（IgG、IgM、IgA），操作過程嚴(yán)格按照試劑盒說明進(jìn)行，所取標(biāo)本均在1周內(nèi)測(cè)定。

18療效判定標(biāo)準(zhǔn)近期臨床療效指標(biāo)：完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、病變穩(wěn)定（SD）、病變進(jìn)展（PD），CR+PR是客觀有效率（ORR）；CR+PR+SD是疾病控制率（DCR），治療過程中行影像學(xué)追蹤檢查及其臨床癥狀進(jìn)行療效評(píng)定[6]。CR：腫瘤全部消失且保持時(shí)間>4周；PR：癌灶最大直徑與最大垂徑乘積降低<50%或增加<25%；PD：癌灶兩徑乘積增加≥25%（有可能出現(xiàn)新的轉(zhuǎn)移灶）[7]。ChildPugh評(píng)分方案：手術(shù)危險(xiǎn)度低，預(yù)后較好，2年生存率為85%～100%（5～6分）；中等手術(shù)危險(xiǎn)度，2年生存率為60%～80%（7～9分）；手術(shù)高危，2年生存率為35%～45%（≥10分）[8]，以上評(píng)估由我科室專業(yè)護(hù)士進(jìn)行評(píng)估與記錄。

19統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 170統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，2組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<005為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

212組臨床療效比較治療后干預(yù)組近期臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（U=0573，P=0442），但治療后干預(yù)組遠(yuǎn)期臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2658，P=0021）。見表2、表3。

222組不良反應(yīng)比較2組主要不良反應(yīng)為白細(xì)胞降低、血小板減少、惡性嘔吐）；對(duì)照組白細(xì)胞降低（33例，7021%）、血小板減少（16例，3404%）、惡性伴嘔吐（8例，1702%）；觀察組白細(xì)胞降低（35例，7143%）、血小板減少（19例，3878%）、惡性伴嘔吐（9例，1837%）。TACE后的主要不良反應(yīng)為腹痛（78例，8125%）、肝周血腫（6例，625%），介入過程中未出現(xiàn)肝衰竭患者。

232組HBV DNA定量及ChildPugh評(píng)分比較治療前2組的HBV DNA定量及ChildPugh評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>005），治療后2組的HBV DNA定量及ChildPugh評(píng)分均較治療前有所降低，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<005），治療后干預(yù)組的HBV DNA定量及ChildPugh評(píng)分均低于對(duì)照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<005）。見表4。

242組細(xì)胞免疫及體液免疫比較2組外周血清CD3、CD8、CD56/CD3、CD16/CD3、IgG、IgM、IgA較治療前有所升高（P<005），CD4/CD8、CD4較治療前減低（P<005）。治療后觀察組外周血清CD3、CD8、CD56/CD3、CD16/CD3、IgG、IgM、IgA高于對(duì)照組（P<005），CD4/CD8、CD4明顯低于對(duì)照組（P<005）。見表5、表6。

3討論

肝細(xì)胞癌是發(fā)病率第2位（第1位為胃癌）的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，2007年美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)調(diào)查顯示全球新發(fā)肝癌711 000例（80%在發(fā)展中國(guó)家，而我國(guó)占55%），且死亡率高居所有惡性腫瘤的第3位，因?yàn)槲覈?guó)的乙型肝炎發(fā)病率很高，因此我國(guó)乙型肝炎肝癌占多數(shù)，具有發(fā)展較快、易復(fù)發(fā)的特點(diǎn)，給治療帶來了很大的難度[911]。手術(shù)、放療和化療是治療原發(fā)性肝癌的3大方法，但是這3種治療均不能單獨(dú)應(yīng)用來控制腫瘤的發(fā)生發(fā)展，晚期肝癌確診后的中位生存期僅有2～4個(gè)月，因此目前多傾向于聯(lián)合

治療[1214]。介入治療是中晚期乙型肝炎肝癌的首選治療方案，控制癌灶擴(kuò)散作用較好，延長(zhǎng)患者的生存期，治療過程中如果出現(xiàn)乙型肝炎病毒激活能導(dǎo)致機(jī)體免疫力降低而降低治療效果。因此，治療過程中采用抑制HBV復(fù)制的同時(shí)給予增強(qiáng)機(jī)體免疫力的藥物成為了乙型肝炎肝癌治療的新方案[10，1516]。恩替卡韋是一種鳥嘌呤核苷類似物，通過抑制病毒多聚酶來發(fā)揮抗病毒功效，抑制腫瘤的作用主要通過以下3點(diǎn)完成：1）抑制mRNA逆轉(zhuǎn)錄；2）轉(zhuǎn)變成三磷酸鹽后與HBV多聚酶底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷酸對(duì)抗而阻止了HBV多聚酶啟動(dòng)；3）阻滯HBV DNA正鏈的形成[1718]?；倍w粒是一種以蟲草菌粉為主要活性成分的藥物，廣泛應(yīng)用于腎病的治療，是呼吸系統(tǒng)腫瘤的化療輔助性用藥，其他腫瘤的化療應(yīng)用較少，對(duì)人體的免疫功能具有雙向調(diào)節(jié)功能，能很好輔助治療多種惡性腫瘤[19]。機(jī)體免疫功能的發(fā)揮主要靠體液免疫與細(xì)胞免疫作用，細(xì)胞免疫為特異性免疫，主要由T細(xì)胞（CD3、CD4、CD8等亞群）來介導(dǎo)，惡性腫瘤患者在經(jīng)過放化療及其手術(shù)治療后免疫力下降，且腫瘤患者外周血中的白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞的絕對(duì)值明顯降低[20]。機(jī)體體液免疫主要由B淋巴細(xì)胞（分泌IgG、IgM、IgA）介導(dǎo)，是非特異免疫反應(yīng)。本研究顯示，干預(yù)組在介入治療的基礎(chǔ)上給予恩替卡韋（抗病毒）+槐耳顆粒（抗腫瘤與提高免疫力）后能很好抑制HBV DNA復(fù)制且降低ChildPugh評(píng)分，患者的細(xì)胞免疫與體液免疫均得到很好的改善，說明該方案治療的有效性較高。

在TACE的基礎(chǔ)上給予恩替卡韋（抗病毒）+槐耳顆粒（抗腫瘤與提高免疫力）能夠很好地抑制HBV，提高乙型肝炎肝癌的臨床療效，不良反應(yīng)小，使肝癌組織內(nèi)達(dá)到有效的藥物濃度而發(fā)揮抗腫瘤活力，充分阻斷肝臟血流，抗腫瘤與抗病毒治療可達(dá)到更好的臨床療效，改善患者的生命質(zhì)量。

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（2017-06-19收稿責(zé)任編輯：楊覺雄）