科學(xué)的創(chuàng)新理念助推中醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展

李文 李怡芳 王小花 劉麗芳 栗原博 何蓉蓉

摘要 中醫(yī)藥起源于我國，至今為止在防治疾病中發(fā)揮著重大作用，是中國具有原創(chuàng)性和創(chuàng)新優(yōu)勢的行業(yè)之一，同時也具備持續(xù)發(fā)展的能力及物質(zhì)基礎(chǔ)和社會環(huán)境。然而，與國際藥物研發(fā)現(xiàn)狀比較，我國中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)整體發(fā)展相對滯后，主要表現(xiàn)為缺少科學(xué)有效的監(jiān)督管理體制，行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)不夠統(tǒng)一，及對中醫(yī)理論的生物醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)和中藥藥效及物質(zhì)基礎(chǔ)科學(xué)內(nèi)涵研究的欠缺。針對上述問題，近年來政府顯著加大了對中醫(yī)藥行業(yè)的支持力度，以期加強和提高中醫(yī)藥在國際醫(yī)藥市場的影響力和競爭力。本文將從1）發(fā)揚創(chuàng)新精神，光大中醫(yī)藥精髓，2）應(yīng)用創(chuàng)新技術(shù)，提高中醫(yī)藥科學(xué)內(nèi)涵，3）基于創(chuàng)新成果，增進(jìn)應(yīng)用推廣，4）培養(yǎng)創(chuàng)新人才，促進(jìn)中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展和5）加強政府對中醫(yī)藥創(chuàng)新體制的支持等5個方面，論述科學(xué)創(chuàng)新理念對中醫(yī)藥領(lǐng)域發(fā)展的影響。

關(guān)鍵詞 創(chuàng)新思維；中醫(yī)藥；藥效機制；物質(zhì)基礎(chǔ)

Abstract Traditional Chinese Medicine （TCM） originated from China which has been playing an important role in prevention and treatment of diseases.In China，TCM industry is one of the industries which own originality and innovative advantages with good basis of sustainable development，material foundation and social environment.Nevertheless，compared with the current status of international drug research and development，the overall development of Chinese medicine industry is relatively lagging behind，mainly due to the lack of scientific and effective supervision and management system，inadequate industry standards，deficiency of data support for the theory and drugs of TCM.In view of the above problems，the government has significantly increased its support for the TCM industry in recent years，with a view to strengthening and enhancing the influence and competitiveness of Chinese medicine in the international pharmaceutical market.This paper focused on 5 aspects to discuss the influences of scientific and creative thinking on the development of TCM industry which includes carrying forward the spirit of innovation and the essence of TCM，applying innovative technology to improve the scientific connotation of TCM，improving application and extension based on innovative achievements，cultivating innovative talents to promote the development of TCM，and strengthening the government′s support for the innovation system of TCM.

Key Words Innovative thinking； Traditional Chinese Medicine； Pharmacodynamic mechanism； Material basis

中圖分類號：R-1；R2-03文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.09.054

創(chuàng)新是人類的創(chuàng)造性實踐行為，是人類文明發(fā)展的基本路徑，是基于現(xiàn)有思維模式和方法為滿足社會發(fā)展的需求，改進(jìn)或創(chuàng)造新的知識、物質(zhì)及事物關(guān)系，構(gòu)建和形成新的物質(zhì)形態(tài)的實踐活動。創(chuàng)新的本質(zhì)是指在人類物質(zhì)文明、精神文明領(lǐng)域及層面上先于環(huán)境，而獲得的人類文明的新發(fā)展和新突破。創(chuàng)新成果來源于思維和技術(shù)，其思想源泉是進(jìn)取精神[1]。古希臘曾作為世界文明的發(fā)源地之一，涌現(xiàn)過眾多著名學(xué)者，他們提出的一些學(xué)說至今對科學(xué)發(fā)展和人類社會進(jìn)步仍然起著有益的影響。其中，阿基米德推導(dǎo)的“阿基米德原理”過程，就充分體現(xiàn)了創(chuàng)新思維的應(yīng)用[2]。

中醫(yī)藥為我國特有的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，不僅具有創(chuàng)新優(yōu)勢，且具備創(chuàng)新能力的社會環(huán)境及物質(zhì)基礎(chǔ)。目前我國中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展仍面臨解決的主要問題包括整體創(chuàng)新力相對薄弱，與西醫(yī)西藥比較大多數(shù)中藥藥效表征不明、作用機制不清，其研發(fā)理論和技術(shù)尚有一定差距，中醫(yī)藥未能實現(xiàn)國際化，缺少科學(xué)有效的監(jiān)督管理體系，行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)不夠統(tǒng)一等原因?qū)е碌母偁幜ο陆礫3-4]。針對上述問題，首先應(yīng)該制定國際同行認(rèn)可的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范，以及藥品檢驗辦法，嚴(yán)格把控中藥飲片和中成藥的質(zhì)量。中藥及原藥材應(yīng)具有符合國際通用的藥品安全性評估標(biāo)準(zhǔn)。人們知道，中藥是采用天然產(chǎn)物基于中醫(yī)理論的應(yīng)用形式，是經(jīng)歷數(shù)千年來人們在與疾病作斗爭過程中積累的臨床經(jīng)驗總結(jié)。中醫(yī)藥的未來不能因循守舊，而應(yīng)該對中醫(yī)理論及應(yīng)用的完善與提高，其發(fā)展并非失去基于中醫(yī)理論的特色，應(yīng)是堅持繼承與創(chuàng)新并舉的發(fā)揮中醫(yī)藥臨床優(yōu)勢來服務(wù)社會。中藥創(chuàng)新需要利用豐富中藥資源的物質(zhì)基礎(chǔ)，需要結(jié)合中醫(yī)理論和現(xiàn)代科技技術(shù)及制備條件，開展多種模式的中醫(yī)藥新藥研發(fā)。我們認(rèn)為有必要從以下5個方面去加以努力，實現(xiàn)上述目標(biāo)。

1 發(fā)揚創(chuàng)新精神，光大中醫(yī)藥精髓

中國共產(chǎn)黨的十九大報告中提出，我國社會的主要矛盾已經(jīng)轉(zhuǎn)化為人民日益增長的美好生活需要和不平衡不充分的發(fā)展之間的矛盾。人民健康是美好生活的重要基礎(chǔ)。早在2006年6月，國家發(fā)改委發(fā)布的《醫(yī)藥行業(yè)十一五發(fā)展指導(dǎo)意見》中明確提到要繼續(xù)推進(jìn)中藥現(xiàn)代化和天然藥物發(fā)展，指出要堅持繼承與創(chuàng)新并舉，開發(fā)出一批療效確切的中藥及民族新藥產(chǎn)品[5]。此外，《中醫(yī)藥發(fā)展戰(zhàn)略規(guī)劃綱要（2016—2030年）》[6-7]、《中國的中醫(yī)藥》[8]白皮書及首部中醫(yī)藥專門法律《中華人民共和國中醫(yī)藥法》[9]的頒布和實施，都彰顯了中國政府堅定發(fā)展中醫(yī)藥的信心和決心，預(yù)示臨床上使用數(shù)千年的傳統(tǒng)中醫(yī)藥將進(jìn)入全面發(fā)展的新時代。

我國老一輩的中醫(yī)藥科技工作者屠呦呦，多年從事中藥和中西醫(yī)結(jié)合研究，她基于傳統(tǒng)中醫(yī)藥研發(fā)的新型抗瘧藥——青蒿素和雙氫青蒿素，在臨床治療瘧疾中顯示具有快速、高效、抗藥性小等特點，并作為一種由中國科研人員發(fā)現(xiàn)的全新化學(xué)結(jié)構(gòu)的原創(chuàng)藥品，得到國際上的廣泛認(rèn)同和用于疾病治療，屠呦呦研究員也因此榮獲了2015年諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎。人們從屠呦呦研究員與其團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)青蒿素的研究過程中得以啟示，傳統(tǒng)經(jīng)驗醫(yī)學(xué)的發(fā)展需要創(chuàng)新思維驅(qū)動[10]。近年來，中國中醫(yī)研究院陳士林教授等人在中藥資源學(xué)方面也取得了多項創(chuàng)新性研究成果。他們探討并提出核基因組序列ITS2作為植物通用的DNA條形碼，驗證了DNA條形碼在鑒定藥用植物方面具有明顯的優(yōu)勢，該指導(dǎo)原則（DNA條形碼分子鑒定）已被《中華人民共和國藥典》采用，獲得國內(nèi)外專家的認(rèn)可。同時依賴ITS2作為藥用植物通用條形碼的相關(guān)研究論文也發(fā)表于《PNAS》等具有影響力的SCI期刊上[11]。該研究團(tuán)隊?wèi)?yīng)用光學(xué)圖譜和新一代測序技術(shù)，自主完成染色體水平的藥用真菌基因組精細(xì)圖―靈芝基因組圖譜；同時還完成了人參、西洋參、三七等20種重要藥用植物和真菌的高通量測序和轉(zhuǎn)錄組分析，建成我國最大的藥用植物和藥用真菌基因資源庫[12-13]。同時，該研究團(tuán)隊集成地理信息學(xué)、氣象學(xué)、土壤學(xué)等多種學(xué)科先進(jìn)技術(shù)，將地理信息系統(tǒng)（GIS）的空間可視化技術(shù)和柵格空間聚類分析應(yīng)用于中藥材產(chǎn)地適宜性分析，成功研發(fā)了國內(nèi)第一個“中藥材產(chǎn)地適宜性分析地理信息系統(tǒng)（TCMGIS）”。該技術(shù)對中藥材的科學(xué)引種和生產(chǎn)布局規(guī)劃具有重要的指導(dǎo)意義[14]。由此可見，我國中醫(yī)藥資源豐富，發(fā)揚創(chuàng)新精神無疑能夠有效的推動中醫(yī)藥資源的利用和發(fā)展。

2 應(yīng)用創(chuàng)新技術(shù)，提高中醫(yī)藥科學(xué)內(nèi)涵

近年來，隨著科技進(jìn)步和醫(yī)藥市場需求的變革，傳統(tǒng)中藥制劑無疑面臨創(chuàng)新研究的挑戰(zhàn)。新工藝、新輔料和新設(shè)備等技術(shù)成果將有助于推動中藥新劑型，中藥速效制劑、中藥緩釋制劑及中藥靶向制劑[15]等新制劑的研發(fā)，而創(chuàng)新技術(shù)的應(yīng)用將有益于提高中藥臨床療效。小分子抗體具有特異性強、靈敏度高等特點，近年來在中醫(yī)藥研究領(lǐng)域也獲得了較多的關(guān)注。中藥小分子單克隆抗體制備與應(yīng)用技術(shù)的研究，可以獲得多種結(jié)構(gòu)類型的中藥小分子單抗，并被廣泛應(yīng)用于中藥質(zhì)量控制及體內(nèi)代謝研究、過敏成分的分析和抗腫瘤[16]等多個方面?；谥兴幮》肿訂慰寺】贵w研發(fā)的技術(shù)成果，免疫親和色譜柱、熒光標(biāo)記抗體、ELISA檢測試劑盒[17]等也被廣泛應(yīng)用于中醫(yī)藥的基礎(chǔ)和臨床應(yīng)用方面的研究領(lǐng)域中。

由于癌癥、心血管疾病及糖尿病等疾病的發(fā)生涉及諸多致病因素，因此與“單成分、單靶點”藥物治療比較，選擇多靶點藥物更有臨床治療上的優(yōu)勢。中藥復(fù)方制劑通過其所包含的多組分而發(fā)揮多途徑、多靶點的藥效作用，其在慢性以及多基因復(fù)雜疾病的治療領(lǐng)域所發(fā)揮的重要作用已經(jīng)得到中西方學(xué)術(shù)界的認(rèn)可。然而，有關(guān)中醫(yī)藥在疾病治療中的療效優(yōu)勢仍有諸多質(zhì)疑，其原因一方面是由于長期以來，中藥研究只注重臨床實踐，而缺乏循證醫(yī)學(xué)的直接實驗證據(jù)，特別是藥效物質(zhì)和作用靶點不明確，因而難以深入解釋其治療疾病的分子機制，嚴(yán)重制約了中藥現(xiàn)代化和國際化。另一方面，一些現(xiàn)代經(jīng)典的藥理評價模型難以表征中藥藥效，現(xiàn)代分子生物學(xué)手段也難以準(zhǔn)確地闡明中藥的作用靶點。因此，關(guān)于中藥藥效評價和作用機制是人們最為關(guān)注的話題。盡管如此，近年來中醫(yī)藥研究人員采用一些現(xiàn)代技術(shù)手段，對中藥藥效和作用機制研究也取得了一些成果：

在中醫(yī)藥的藥效機制研究方面，屠鵬飛教授團(tuán)隊經(jīng)過多年的探索，將中藥活性分子改造成化學(xué)探針，利用反向藥物尋靶策略從細(xì)胞中“鉤釣”相應(yīng)的藥物靶點，并針對新發(fā)現(xiàn)的靶點展開深入的生物學(xué)功能和分子藥理機制研究，詮釋了中藥活性成分的治病機制。其研究團(tuán)隊?wèi)?yīng)用這一創(chuàng)新技術(shù)取得了突破性的研究成果，發(fā)現(xiàn)中藥蘇木的關(guān)鍵活性成分蘇木酮A通過直接作用于神經(jīng)小膠質(zhì)細(xì)胞中IMPDH2蛋白的140位半胱氨酸位點，誘導(dǎo)其變構(gòu)失活，進(jìn)而抑制下游NF-κB通路發(fā)揮抗神經(jīng)炎性反應(yīng)作用，推進(jìn)了臨床精準(zhǔn)用藥[18]。針對中藥復(fù)方制劑的藥效機制研究也取得了新進(jìn)展，以雄黃-靛藍(lán)復(fù)方為例，其主要成分為雄黃、靛藍(lán)、丹參，主要活性成分為四砷四硫（A）、靛玉紅（I）和丹參酮IIA（T），其中A是配方的主要成分，而T和I是佐劑成分。ATI組合能在APL小鼠模型和體外誘導(dǎo)APL細(xì)胞分化方面產(chǎn)生協(xié)同作用。與單藥或生物制劑比較，ATI使早幼粒細(xì)胞白血病（PML）-維甲酸受體α（RARα）癌蛋白發(fā)生泛素化降解，同時增強髓系分化調(diào)節(jié)因子的重排，進(jìn)而使APL細(xì)胞的G1/G0阻滯增強。此外，ATI增強了水通道蛋白9的表達(dá)，促進(jìn)了A向APL細(xì)胞的轉(zhuǎn)運，從而增強了A介導(dǎo)的PML-RARα的降解和治療作用。因此，在分子、細(xì)胞和生物體水平上闡明臨床有效方劑的作用機制可能是探索傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)價值的一個很好的策略[19]。中國臺灣長庚大學(xué)的研究人員從一種名貴中藥-赤芝中提取出一種水提取物（WEGL），將其添加到高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠食物中，發(fā)現(xiàn)該藥物能夠通過調(diào)節(jié)小鼠腸道菌群生態(tài)，改善肥胖。通過糞便移植的方法將WEGL處理的小鼠糞便轉(zhuǎn)移到高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠中，也表現(xiàn)出抗肥胖，調(diào)節(jié)腸道菌群的作用[20]。類似抵抗肥胖的藥效，在黃連素上也得到驗證。寧光教授帶領(lǐng)的研究團(tuán)隊在對超重小鼠進(jìn)行4周的黃連素治療后發(fā)現(xiàn)，藥物處理后小鼠體內(nèi)細(xì)胞中的線粒體含量增加，使小鼠的耗氧量和二氧化碳產(chǎn)率增加；黃連素還能通過AMPK、PGC-1α通路刺激UCP1等一系列產(chǎn)熱基因的表達(dá)，從而增強棕色脂肪的活性，使小鼠產(chǎn)熱增多，以上研究結(jié)果表明黃連素有調(diào)控生物體內(nèi)能量平衡的作用，可能對治療肥胖具有潛在的意義。不過，這種作用能否在人身上重現(xiàn)還有待進(jìn)一步研究[21]。和厚樸酚是從傳統(tǒng)中藥厚樸中分離得到的木脂素類化合物，在預(yù)防慢性高血壓引起的心臟肥大上有顯著療效。研究指出，和厚樸酚注射到小鼠體內(nèi)后，通過直接結(jié)合并增強SIRT3的活性，來抑制心肌細(xì)胞的過度生長，減少心室壁的厚度，阻止間質(zhì)纖維化的積累；同時，該藥物還能幫助心肌細(xì)胞抵御氧化應(yīng)激的損傷。和厚樸酚激活SIRT3可以作為一種新策略，在預(yù)防和治療與細(xì)胞異常生長和纖維化有關(guān)的心臟疾病中發(fā)揮作用[22]。腸道菌群研究是近幾年的熱門領(lǐng)域，其在機體對抗病毒上起著重要的作用，但是其中的分子機制尚未得以闡明。來自華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Ashley Steed博士及其同事在對生物學(xué)相關(guān)性的微生物代謝物的篩選中發(fā)現(xiàn)了一種名為脫氨基酪氨酸（DAT）的代謝產(chǎn)物。DAT是黃酮類化合物的降解產(chǎn)物，而黃酮類化合物作為一大類植物天然化合物，具有廣泛的藥理作用。經(jīng)DAT處理的小鼠流感相關(guān)的死亡率明顯減少，體重降低的幅度也相對緩解。分子機制研究發(fā)現(xiàn)，DAT能在機體感染流感病毒時，引發(fā)I型干擾素的表達(dá)，進(jìn)而誘導(dǎo)下游一系列的干擾素刺激基因（ISG）的表達(dá)，增強巨噬細(xì)胞的抗病毒天然免疫反應(yīng)以及調(diào)節(jié)抗原呈遞細(xì)胞與T細(xì)胞的功能。DAT抗流感病毒的作用機制不針對病毒本身，而是針對病毒引起的免疫反應(yīng)，因此，DAT對不同亞型的病毒如H1N1、H7N9均有作用，這也是DAT優(yōu)于疫苗，最有價值的地方[23]。

在中醫(yī)藥的創(chuàng)新研究技術(shù)手段和藥效評價方面，國內(nèi)外眾多學(xué)者利用NMR，HPLC，MS等技術(shù)用于代謝組學(xué)研究，在中醫(yī)藥整體藥效作用評價研究中進(jìn)行了積極的探索。人們采用HPLC-MS技術(shù)分析黃岑的代謝成分，成功鑒定了781個成分，其結(jié)果有益于篩選和優(yōu)化品種及促進(jìn)藥用資源的開發(fā)利用。利用高分辨質(zhì)譜代謝組學(xué)策略研究中藥方劑吳茱萸湯治療頭痛大鼠模型的藥理作用機制。通過對代謝標(biāo)志物進(jìn)行表征，共鑒定了17種潛在的生物標(biāo)志物，并確定了相關(guān)的代謝途徑。此外，該方法在突出生物標(biāo)志物和代謝途徑的同時，還可以捕捉頭痛引起的細(xì)微代謝變化，從而提高對中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和中醫(yī)治療的機制認(rèn)識[24]。丹參提取物（SM-DOO）一直用于心血管疾病的預(yù)防和治療。然而，有關(guān)該藥的藥物動力學(xué)的物質(zhì)基礎(chǔ)和藥效機制尚不清楚。研究人員利用血流動力學(xué)、梗死面積、組織病理學(xué)、生化指標(biāo)和蛋白質(zhì)免疫印跡分析等技術(shù)手段，觀察SM-DOO對心肌缺血再灌注（MI/R）大鼠的心肌保護(hù)作用。同時，應(yīng)用代謝組學(xué)技術(shù)對內(nèi)源代謝物譜進(jìn)行了系統(tǒng)評價。此外，還發(fā)現(xiàn)了SM-DOO作用的潛在生物標(biāo)志物可能與能量代謝途徑有關(guān)，特別是三羧酸循環(huán)和脂肪酸β-氧化[25]。以上研究表明，代謝組學(xué)方法與傳統(tǒng)藥理學(xué)方法相結(jié)合，是研究中藥藥效和機制的一種很有前途的工具。

此外，基因工程技術(shù)在中醫(yī)藥的藥效評價中也發(fā)揮著重要作用。通過建立具有較強穩(wěn)定性，能夠反映特定病理生理變化的動物模型，進(jìn)行候選藥物篩選和藥效評價，為有效的中藥創(chuàng)新藥物篩選與研發(fā)評價提供研究工具。自APP轉(zhuǎn)基因鼠用于抗老年癡呆中藥的研究以來，藥效評價、活性篩選和作用機制研究均取得了巨大進(jìn)步。黃芪甲苷（AS-IV）作為一種天然小分子PPARγ靶向藥物，用該藥物處理APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠模型，可以提高PPARγ的活性，抑制BACE 1的活性，并顯著地降低了Aβ水平。GW 9662作為PPARγ的拮抗劑，能阻斷AS-IV的治療作用[26]。類似的神經(jīng)保護(hù)作用在小檗堿上也得到驗證。小檗堿是黃連的主要活性成分，對降低Aβ水平有積極作用。學(xué)者們研究了小檗堿在神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞和原代培養(yǎng)的神經(jīng)元細(xì)胞中對AMPK的激活作用，并探索了AMPK在Aβ代謝中的作用。機制研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿通過激活A(yù)MPK的表達(dá)來抑制Aβ的產(chǎn)生，并同時抑制BACE1的表達(dá)[27]。此外，Nurrl基因敲除小鼠也是研究中醫(yī)藥神經(jīng)保護(hù)作用的理想的動物模型[28]。茵梔黃被廣泛應(yīng)用于預(yù)防和治療新生兒黃疸。CAR是清除膽紅素的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。研究者發(fā)現(xiàn)，茵梔黃能加速野生型小鼠和CAR轉(zhuǎn)基因小鼠中靜脈注入膽紅素的清除，有趣的是這種清除作用在CAR基因敲除小鼠中并不起作用。深入研究發(fā)現(xiàn)，6，7-二甲基七葉皂苷是該中藥的有效成分之一。因此，CAR可以作為治療新生兒遺傳或獲得性黃疸的潛在藥物靶標(biāo)[29]。用轉(zhuǎn)基因斑馬魚模型研究當(dāng)歸提取物對血管生成作用的影響，發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸提取物有促進(jìn)血管生成的作用，其作用機制為p38 MAPK和JNK1/2的磷酸化[30]。利用轉(zhuǎn)基因斑馬魚模型，發(fā)現(xiàn)冬凌草提取物通過上調(diào)VEGFRs和PI3K/MAPK信號通路促進(jìn)血管生成[31]。

3 基于創(chuàng)新成果，增進(jìn)應(yīng)用推廣

理論和技術(shù)創(chuàng)新的目的在于應(yīng)用推廣，造福人類?？v觀諾獎得主的科研成果，多數(shù)獲獎?wù)咧匾暱萍汲晒膽?yīng)用和推廣工作。例如2013年的諾貝爾經(jīng)濟(jì)學(xué)獎被頒給了3位美國科學(xué)家，以表彰他們對資產(chǎn)價格所做的實證分析。這項研究成果被長期應(yīng)用于資產(chǎn)評估實踐工作，為更加客觀地進(jìn)行資產(chǎn)定價奠定了堅實的理論基礎(chǔ)[32]。2003年的諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎得主保羅·勞特布爾，致力于磁共振成像光譜學(xué)及其應(yīng)用研究，并將磁共振成像技術(shù)推廣應(yīng)用到生物化學(xué)和生物物理學(xué)領(lǐng)域。其在磁共振成像技術(shù)領(lǐng)域中取得突破性研究成果，造福了萬千病患[33]。在中醫(yī)藥的成果轉(zhuǎn)化領(lǐng)域，用中草藥制成的參芪扶正注射液可以改善非小細(xì)胞肺癌患者的臨床療效，減少放射毒性，該藥品在2014年的銷售額達(dá)到13億元[34]。除了傳統(tǒng)的放、化療，手術(shù)治療和生物靶向治療，中醫(yī)藥治療腫瘤的臨床療效也十分顯著，應(yīng)用較為廣泛的有紫杉醇[35-36]，該藥是從紅豆杉屬植物紫杉中提取并開發(fā)利用的天然廣譜抗癌藥。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)概念始于20世紀(jì)70年代，其作為生命科學(xué)前沿領(lǐng)域之一，至今已有多項研究成果榮獲諾貝爾獎。在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)研究領(lǐng)域，眾多科學(xué)家的研究成果一方面拓展了我們對信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的理論理解，另一方面還增加了我們對多種治療藥物作用機制的認(rèn)識，從而為新藥的研發(fā)奠定了理論基礎(chǔ)。這些信號通路節(jié)點關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子的發(fā)現(xiàn)，也促使科研機構(gòu)與制藥公司之間的交流與合作，為新藥的研發(fā)、推廣和應(yīng)用起到了積極的推進(jìn)作用[37]。

隨著已知的藥物靶點逐漸被揭示，尋找藥物新靶點是全球創(chuàng)新藥物研究的競爭焦點之一。新靶點的發(fā)現(xiàn)必須依賴于基礎(chǔ)研究，基礎(chǔ)研究中新機制的發(fā)現(xiàn)將會催生新的靶點。微小核糖核酸（miRNA）是一類非編碼小RNA分子，大量研究表明，miRNA在分化、發(fā)育、細(xì)胞增殖與凋亡、腫瘤的發(fā)生發(fā)展以及神經(jīng)退行性疾病中起重要作用[38-40]。miRNA是近年來生命科學(xué)研究領(lǐng)域熱點，倍受關(guān)注。在中醫(yī)藥抗腫瘤研究中，miRNA表達(dá)及調(diào)控為詮釋中醫(yī)基本理論、闡明中醫(yī)藥抗腫瘤作用機制提供了新的研究思路，miRNA因此成為中醫(yī)藥防治腫瘤的新靶標(biāo)。一些研究結(jié)果表明白藜蘆醇作為中藥虎杖的提取物，不僅能下調(diào)肝癌細(xì)胞中HepG2細(xì)胞miR-151表達(dá)[41]、也能上調(diào)人單核細(xì)胞白血病miR-663的表達(dá)[42]，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤作用。姜黃素通過下調(diào)miR-186促進(jìn)人肺腺癌細(xì)胞A549/DDP凋亡[43]；姜黃素還能增加miR-98的表達(dá)，抑制肺癌細(xì)胞的侵襲和遷移[44]。此外，miR-21過表達(dá)能顯著降低紫杉醇誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡和抗增殖作用，而敲除miR-21則顯著增強了紫杉醇的抗增殖作用和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用[45]。丹參酮是丹參的脂溶性成分，它能抑制腫瘤細(xì)胞增殖，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，阻礙腫瘤細(xì)胞周期進(jìn)程，從而在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中發(fā)揮抗腫瘤作用。機制研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮通過上調(diào)miR-32的表達(dá)，來抑制NSCLC組織中原癌基因AURKA的表達(dá)[46]。這些研究從miRNA的角度對中藥及其活性成分治療作用的機制進(jìn)行探索，發(fā)現(xiàn)了中藥治療作用的新機制。簡言之，miRNA與靶基因的動態(tài)平衡一旦被打破，將導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。在惡性腫瘤的診斷和療效評價上，miRNA是一類新的生物標(biāo)志物；在惡性腫瘤的治療和藥物干預(yù)上，miRNA是一類新的作用靶標(biāo)；在中醫(yī)藥抗腫瘤作用的物質(zhì)基礎(chǔ)上，miRNA是一類新的活性成分。miRNA在中醫(yī)病因病機研究中發(fā)揮的作用對闡明中醫(yī)藥抗腫瘤作用機制、研發(fā)中藥抗腫瘤新藥和豐富現(xiàn)代中醫(yī)藥理論具有重要的意義。

4 培養(yǎng)創(chuàng)新人才，促進(jìn)中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展

在科學(xué)研究領(lǐng)域中，人是第一要素，科學(xué)研究的主體是科學(xué)家，因此科學(xué)家科研創(chuàng)新水平和能力、個人科研素養(yǎng)和科研戰(zhàn)略在科學(xué)發(fā)展中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。人才是創(chuàng)新的根基，是創(chuàng)新的核心要素。十年樹木，百年樹人，人才培養(yǎng)的根本在于教育?！半p一流方案”的出臺體現(xiàn)了高等教育制度進(jìn)入創(chuàng)新的新階段[47]。一流學(xué)科建設(shè)是“雙一流”建設(shè)的核心，而一流學(xué)科需要有頂尖級的學(xué)術(shù)帶頭人與高水平的學(xué)術(shù)團(tuán)隊，充足的學(xué)術(shù)經(jīng)費與先進(jìn)的科研設(shè)備，開放有序的動力機制與協(xié)同競爭的創(chuàng)新機制，以及卓著的學(xué)術(shù)成果產(chǎn)出與突出的人才培養(yǎng)質(zhì)量。“雙一流”建設(shè)需要創(chuàng)新人才聚集與成長機制，培養(yǎng)造就一大批具有國際水平的戰(zhàn)略科技人才、科技領(lǐng)軍人才、青年科技人才和高水平創(chuàng)新團(tuán)隊是根本。而創(chuàng)新性思維是培養(yǎng)高素質(zhì)創(chuàng)新人才的關(guān)鍵，因此，學(xué)校在學(xué)科建設(shè)方向上，注重教育與科研結(jié)合，基礎(chǔ)與應(yīng)用結(jié)合、理論與實踐結(jié)合，科研與服務(wù)社會結(jié)合，培養(yǎng)學(xué)生的探索精神和創(chuàng)新性思維，應(yīng)成為教書育人的重要目標(biāo)之一[48-49]。

5 加強政府對中醫(yī)藥創(chuàng)新體制的支持

傳統(tǒng)的封閉式創(chuàng)新模式難以為科研或企業(yè)獲得更多的競爭優(yōu)勢，隨著互聯(lián)網(wǎng)的出現(xiàn)，眾包創(chuàng)新被廣泛應(yīng)用于企業(yè)，是新時代的創(chuàng)新模式。通過這種模式，企業(yè)可以廣泛從社會中獲取創(chuàng)意，以彌補企業(yè)內(nèi)部創(chuàng)新資源的不足。就中醫(yī)藥行業(yè)而言，也可以考慮建立眾包式全國中醫(yī)藥實時在線病例體系，讓更多的中醫(yī)醫(yī)生、研發(fā)人員、患者和中醫(yī)醫(yī)療機構(gòu)等相關(guān)主體，還有廣大民眾參與進(jìn)來，通過共享治療經(jīng)驗、病因、使用藥物、療效和不良反應(yīng)等相關(guān)信息，建立我國中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)領(lǐng)域的大數(shù)據(jù)庫。數(shù)據(jù)庫信息的合理應(yīng)用，無疑有益于中醫(yī)藥檢測、藥理學(xué)及毒理學(xué)分析，為中醫(yī)藥的安全性評估提供信息，和能夠有效的促進(jìn)國際交流和增進(jìn)西方醫(yī)藥監(jiān)管部門對中醫(yī)藥認(rèn)可[50]。由于眾包創(chuàng)新的對象涉及較多領(lǐng)域的人員，且中醫(yī)藥的研發(fā)是通過中國的標(biāo)準(zhǔn)體系面向全球，這一過程無疑需要政府的支持，以確保足夠的實力和可信度。通過政府部門對中國中醫(yī)藥眾包創(chuàng)新資源的整合，中國的中醫(yī)藥研究必將打開一個全新發(fā)展的局面[51]。

6 討論

我們所倡導(dǎo)的創(chuàng)新思維，不僅應(yīng)具有探索和務(wù)實精神，也應(yīng)包含實踐和創(chuàng)業(yè)的勇氣。創(chuàng)新不僅需要古為今用，洋為中用的海納百川舞臺，更是一種科學(xué)精神、科學(xué)理性和科學(xué)方法的實踐及驗證的過程。結(jié)合中國的發(fā)展歷程來看，創(chuàng)新精神是近年來屢次被提出的概念。中國共產(chǎn)黨的十九大報告中再次強調(diào)，創(chuàng)新是引領(lǐng)發(fā)展的第一動力，是建設(shè)現(xiàn)代化經(jīng)濟(jì)體系的戰(zhàn)略支撐。

隨著中醫(yī)藥現(xiàn)代化戰(zhàn)略的逐步推進(jìn)，如何使傳統(tǒng)中醫(yī)藥服務(wù)于國際社會，如何運用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)實現(xiàn)中醫(yī)藥現(xiàn)代化和國際化，是歷史賦予我們的使命和任務(wù)。隨著中國經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展和國際地位的顯著提高，作為我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)和競爭力優(yōu)勢的中醫(yī)藥正迎來新的挑戰(zhàn)和機遇。一方面，高新技術(shù)的不斷發(fā)展推動了中醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域中新技術(shù)和新方法的應(yīng)用，提高了中醫(yī)藥的市場競爭力；另一方面，我們也要加快中醫(yī)藥名優(yōu)產(chǎn)品的技術(shù)創(chuàng)新和技術(shù)改造，同時，加強中醫(yī)藥研發(fā)過程中的理論創(chuàng)新，來應(yīng)對競爭日趨激烈的國際化藥品市場。

迄今，中醫(yī)藥創(chuàng)新研究已經(jīng)提出了諸如“指紋圖譜”“血清藥理學(xué)”等評價方式，并取得了青蒿素及復(fù)方丹參滴丸等多種成功模式[52-53]。中醫(yī)藥抗流感病毒效果顯著，但是其具體機制仍不清楚。有學(xué)者認(rèn)為中醫(yī)藥在體內(nèi)代謝形成新的化合物，而這種化合物在抵御病毒的過程中起著重要作用。采用創(chuàng)新的思維，對這些新形成的化合物進(jìn)行適宜的藥效評價為當(dāng)下中醫(yī)藥藥效評價指明了方向。臨床大數(shù)據(jù)顯示，諸如心腦血管疾病、腫瘤、神經(jīng)退行性疾病等嚴(yán)重威脅人類健康的疾病都呈現(xiàn)出高度異質(zhì)性的特點。針對這種狀況，出現(xiàn)了一個新的研究方向―精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)以實現(xiàn)療效的精準(zhǔn)評估、預(yù)后的精準(zhǔn)判斷為目標(biāo)，已成為當(dāng)代醫(yī)學(xué)發(fā)展的一個熱點方向。而中醫(yī)藥的在強調(diào)整體觀的基礎(chǔ)上彰顯以人文本、同病異治的個性化治療，與精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的本質(zhì)相得益彰[54]。鑒于個性化藥物是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的重要支柱，因此，加強中醫(yī)藥的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究，也將成為中醫(yī)藥創(chuàng)新發(fā)展的一個重要方向。未來，我們將在十九大報告創(chuàng)新精神的指導(dǎo)下，不忘初心，砥礪前行，以創(chuàng)新的理念，加快中醫(yī)藥名優(yōu)產(chǎn)品的研發(fā)，推動我國中醫(yī)藥進(jìn)入國際醫(yī)藥市場。

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（2018-01-29收稿 責(zé)任編輯：王明）