董重陽(yáng) 陳欣 劉巖 董秋梅

摘要 目的：觀察加味龜鹿養(yǎng)骨湯聯(lián)合甲狀旁腺激素對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者身體成分的影響。方法：選取2013年1月至2015年12月內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院收治住院的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者54例，記錄年齡、BMI、病情等臨床資料，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組27例，2組患者均采用甲狀旁腺激素治療，觀察組在對(duì)照組的治療基礎(chǔ)上加用中藥湯劑-加味龜鹿養(yǎng)骨湯，觀察中醫(yī)證候療效、血清25-羥維生素D（25-OH-VD）水平、骨鈣素（BGP）及β-Ⅰ型膠原羧基端肽（CTX）、骨密度等指標(biāo)，評(píng)價(jià)加味龜鹿養(yǎng)骨湯對(duì)PMOP患者的作用。結(jié)果：治療后觀察組有效治愈率（96.29%）明顯高于對(duì)照組（85.18%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；在治療后，L1-4、股骨頸及股骨大轉(zhuǎn)子的BMD差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），觀察組與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）；治療后CTX及BGP顯著減少，25-OH-VD水平增加，而觀察組比對(duì)照組更為明顯（P<0.05）；在12個(gè)月的隨訪中，觀察組沒(méi)有新的骨折發(fā)生，對(duì)照組2例患者出現(xiàn)新的骨折，包括髖部骨折1例，橈骨遠(yuǎn)端骨折1例。結(jié)論：加味承氣湯對(duì)急性重癥胰腺炎患者有一定的臨床療效，可調(diào)節(jié)患者25-OH-VD、BGP、CTX水平，增加患者骨密度，有效治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者。

關(guān)鍵詞 加味龜鹿養(yǎng)骨湯；甲狀旁腺激素；絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松

Abstract Objective：To observe the effects of Jiawei Guilu Yanggu Decoction combined with parathyroid hormone on the body composition of patients with postmenopausal osteoporosis. Methods：Fifty-four patients with postmenopausal osteoporosis who were admitted in Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University from January 2013 to December 2015 were selected， and clinical data of age， BMI， and state of illness were recorded. By using lot method， all patients were randomly divided into control group （27 cases） and research group （27 cases） and were treated with parathyroid hormone therapy. On the basis of control group， the research group was added Jiawei Guilu Yanggu Decoction. The indicators of the effect of TCM syndromes， the levels of serum 25 hydroxyvitamin D （25-OH-VD）， osteocalcin （BGP）， β-Ⅰtype collagen carboxy terminal peptide （CTX）， and bone density were observed， and the effects of Jiawei Guilu Yanggu Decoction on patients with PMOP were evaluated. Results：After treatment， the effective cure rate of the patients in the research group was 96.29%， which was significantly higher than that 85.18% of the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）； After treatment， the BMD of L1-4， femoral neck and femoral greater trochanter were significantly different （P<0.05）， and the difference between the research group and the control group was statistically significant （P<0.01）； After treatment， the levels of CTX and BGP were significantly decreased and the level of 25-OH-VD was significantly higher. The research group was more significant than control group （P<0.05）； During the 12 months′ follow-up， no fracture occurred in the research group， and 2 cases of fracture occurred in the control group， including 1 case of hip fracture and 1 case of distal radius fractures. Conclusion：Jiawei Guilu Yanggu Decoction has a certain clinical efficacy in patients with severe acute pancreatitis. It can adjust the levels of 25-OH-VD， BGP， and CTX， increase bone mineral density， and effectively treat patients with postmenopausal osteoporosis.

Key Words Jiawei Guilu Yanggu Decoction； Parathyroid hormone； Postmenopausal osteoporosis

中圖分類號(hào)：R289.5；R271文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.02.036

骨質(zhì)疏松性骨折，其中女性的發(fā)病率為75%以上，后遺癥多出現(xiàn)殘疾，亦是老年女性一個(gè)主要的死亡原因[1]，在我國(guó)的醫(yī)療衛(wèi)生中是一個(gè)難題。雖然在過(guò)去的20年中，骨質(zhì)疏松癥的治療方案大大擴(kuò)展，但目前能夠恢復(fù)大多數(shù)患者此疾病的骨骼完整性的藥物沒(méi)有被批準(zhǔn)。目前用于治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥（Postmenopausal Osteoporosis，PMOP）的藥物可分為兩類。參與骨代謝的一般有4種激素，分別是甲狀旁腺激素、血清25-羥維生素D、降鈣素及雌激素[2]。甲狀旁腺激素合成代謝劑特立帕肽，一般用于重度骨質(zhì)疏松癥的患者。嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松癥往往需要多種藥物的連續(xù)使用，但鑒于目前有效的抗骨質(zhì)疏松藥物較少，而特立帕肽只能使用18～24個(gè)月[3]。故中醫(yī)藥聯(lián)合治療骨質(zhì)疏松癥在長(zhǎng)期使用上的優(yōu)勢(shì)凸顯。PMOP腎陽(yáng)虛型患者表現(xiàn)為腰膝酸痛、腰背冷痛、筋骨萎軟；神疲乏力、精神不振、易疲勞；畏寒怕冷、四肢發(fā)涼；小便清長(zhǎng)、余瀝不盡、尿少或夜尿頻多；聽(tīng)力下降或耳鳴；記憶力減退、嗜睡、多夢(mèng)、自汗等癥狀，PMOP的發(fā)生與性激素的水平降低密切相關(guān)[4]，故中醫(yī)在治療此病證型上予以溫補(bǔ)腎陽(yáng)，強(qiáng)壯筋骨之藥物。本研究觀察中醫(yī)藥對(duì)骨質(zhì)疏松癥的臨床效果，加味龜鹿養(yǎng)骨湯聯(lián)合甲狀旁腺激素對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者身體成分的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年1月至2015年12月內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院門(mén)診收治的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者54例，年齡50～75歲，均為閉經(jīng)，雌激素水平減少的自然或人為絕經(jīng)女性；將選取患者按照隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為2組。對(duì)照組27例，年齡56～75歲，平均年齡（66.1±7.9）歲，體質(zhì)量指數(shù)（25.5±3.7）kg/m，臨床骨折年齡>45歲14例（52%）；觀察組27例，年齡55～73歲，平均年齡（65.1±6.2）歲，體質(zhì)量指數(shù)（23.8±4.1）kg/m，臨床骨折年齡>45歲10例（37%）。2組年齡、BMI、病情等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 依照WHO規(guī)定的骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，所有患者均確診為骨質(zhì)疏松癥。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)[5]：1）主癥為腰背痛或四肢骨痛，次癥為腰膝酸軟、肢體麻木、形寒肢冷等腎陽(yáng)虛者；2）年齡≥50歲，自末次月經(jīng)期至少36個(gè)月（或子宮切除術(shù)后，F(xiàn)SH水平>40 U/L）；3）骨質(zhì)疏松的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照WHO標(biāo)準(zhǔn)，t值>-1.0為正常、-2.51.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）治療前有骨質(zhì)疏松治療史嚴(yán)重肝腎功能不全；2）近期使用過(guò)鈣劑、雙磷酸鹽、激素類等影響骨質(zhì)代謝的藥物；3）有胃腸手術(shù)史；4）患骨轉(zhuǎn)移性腫瘤、多發(fā)性骨髓瘤、甲狀腺功能亢進(jìn)、維生素D缺乏癥（血清水平低于20 ng/mL），其他先天性或后天性骨疾病，電離輻射治療后；5）無(wú)法接受12個(gè)月以上隨訪觀察。

1.5 治療方法 所有研究對(duì)象簽署書(shū)面知情同意書(shū)，同意單盲法研究治療。2組皆使用特立帕肽注射液20 μg每日皮下注射（Forteo，禮來(lái)公司，印第安納波利斯）。觀察組在特立帕肽的基礎(chǔ)上接受加味龜鹿養(yǎng)骨湯的方藥：鹿角膠12 g、龜板膠12 g、人參3 g、枸杞20 g、煅龍骨30 g、煅牡蠣30 g、骨碎補(bǔ)15 g、川續(xù)斷15 g、黃芪30 g、山藥15 g、茯苓15 g、澤瀉15 g、山茱萸15 g、牡丹皮15 g。若腹脹者，加佛手15 g；大便秘結(jié)，加制首烏15 g、火麻仁15 g；納呆，加炒麥芽15 g、炒谷芽15 g、焦山楂15 g。1劑/d，水煎2次，過(guò)濾取汁400 mL，早晚分服。療程為6個(gè)月。

1.6 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

中醫(yī)證候療效：中醫(yī)癥候積分變化參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中“中藥新藥治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松臨床研究指導(dǎo)原則”的標(biāo)準(zhǔn)（2002年國(guó)家藥政監(jiān)督管理總局）[6]。根據(jù)其治療前后積分值變化情況評(píng)定，治愈：癥狀完全消失；顯效：癥狀消失，或癥狀積分減少≥2/3；有效：癥狀減輕，積分減少≥1/3，<2/3；無(wú)效：癥狀無(wú)減輕甚或加重，積分減少<1/3。治愈、顯效和有效計(jì)數(shù)率為治療有效治愈率。

其他療效評(píng)價(jià)：1）骨密度檢查：雙能X線骨密度儀（DEXA）測(cè)定治療前和治療后的腰椎骨密度（L1-4）和髖部（股骨頸，Ward三角區(qū)、大轉(zhuǎn)子）。記錄治療前后腰椎、髖關(guān)節(jié)、股骨頸骨密度（BMD）的變化。2）治療前及治療后血清25-羥維生素D水平（[25-（OH）2-VitD3]）、骨鈣素（Bone Glaprotein，BGP）及β-Ⅰ型膠原羧基端肽（Ⅰ Type of Collagen C-terminal Telopep-Quide，CTX）測(cè)定。3）隨訪：隨訪12個(gè)月，觀察是否有任何新骨折發(fā)生。

不良反應(yīng)變化：參照2002年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》判斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。觀察記錄是否有惡心、嘔吐、頭暈等不良反應(yīng)。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用率表示，組間采用χ檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組療效比較 經(jīng)治療后，觀察組治療有效治愈率（96.29%，26/27）明顯高于對(duì)照組（85.18%，23/27），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.2 2組骨密度檢查結(jié)果比較 治療前2組腰椎及髖部間的骨密度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。然而，在治療后，L1-4、股骨頸及股骨大轉(zhuǎn)子的BMD差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），觀察組與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.3 2組血清學(xué)指標(biāo)及不良事件比較 2組治療前25-OH-VD、BGP、CTX差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后CTX及BGP顯著減少，25-OH-VD水平增加，而觀察組比對(duì)照組變化更為明顯（P<0.05）。見(jiàn)表2。

在12個(gè)月的不良事件（MACE）的隨訪中，觀察組沒(méi)有新的骨折發(fā)生，對(duì)照組2例患者出現(xiàn)新的骨折，包括髖部骨折1例，橈骨遠(yuǎn)端骨折1例。

3 討論

本研究對(duì)PMOP患者采用中西醫(yī)結(jié)合治療的方法。在西醫(yī)傳統(tǒng)治療中，患者接受了甲狀旁腺激素治療，伴腎陽(yáng)虛者予加味龜鹿養(yǎng)骨湯。本研究證明，特立帕肽結(jié)合中藥治療PMOP有很大的優(yōu)勢(shì)。值得注意的是，這種治療方案下的骨代謝的刺激比單用特立帕肽更大，CTX及BGP顯著減少，25-OH-VD水平增加。特立帕肽這一機(jī)制可能是特立帕肽刺激患者大量休眠人RANKL抑制破骨細(xì)胞前體，大幅增加絕經(jīng)婦女的BMD[8]，應(yīng)該注意的是，同時(shí)使用特立帕肽及中藥治療后治療婦女的BMD得到明顯的改善。同樣值得一提的是，治療24周的BMD變化在髖關(guān)節(jié)和股骨頸更為顯著，兩測(cè)量部位的骨皮質(zhì)的比例最高。已被證明骨密度是一個(gè)可靠的，骨質(zhì)疏松癥藥物治療患者的抗骨折療效的預(yù)測(cè)指標(biāo)。本研究有幾個(gè)局限性。首先，研究的規(guī)模較小，治療方案較為單一。再者，骨密度不是唯一的金標(biāo)準(zhǔn)，故通過(guò)檢測(cè)血液25-OH-VD、BGP、CTX的變化，可間接反映骨骼代謝的狀況[9-11]，研究顯示經(jīng)治療后患者25-OH-VD、BGP、CTX得以改善，防治骨質(zhì)疏松有效。

這些顆粒劑由鹿角膠，龜板膠，人參，枸杞子，煅龍骨，煅牡蠣，骨碎補(bǔ)，續(xù)斷，黃芪，山藥，茯苓，澤瀉，山茱萸，牡丹皮組成，有補(bǔ)益腎陽(yáng)的作用。實(shí)驗(yàn)研究表明，骨碎補(bǔ)可增加骨密度，調(diào)節(jié)降鈣素、甲狀旁腺素等[12]，促進(jìn)骨形成，降低骨吸收；續(xù)斷對(duì)PMOP患者有較好的療效[13]；黃芪總黃酮可增加骨質(zhì)疏松大鼠的BMD[14]，亦可防治大鼠的骨質(zhì)疏松癥。此研究示加味龜鹿養(yǎng)骨湯可調(diào)節(jié)患者25-OH-VD、BGP、CTX水平，增加患者骨密度，治療PMOP患者有效。絕經(jīng)后的婦女，雌激素下降，因此增加骨轉(zhuǎn)換，故臨床上在骨質(zhì)疏松患者開(kāi)始治療之前考慮這些因素，可建議補(bǔ)充激素藥物[15]。

參考文獻(xiàn)

[1]劉素香，王玉環(huán).國(guó)外社區(qū)老年人骨質(zhì)疏松性骨折綜合干預(yù)研究進(jìn)展[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2014，34（14）：4081-4083.

[2]肖海英，盧艷慧，李春霖，等.老年男性血清25-羥維生素D及甲狀旁腺激素水平與代謝綜合征的關(guān)系[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2014，94（36）：2828-2832.

[3]衛(wèi)紅艷，朱梅.甲狀旁腺素治療骨質(zhì)疏松研究進(jìn)展[J].藥品評(píng)價(jià)，2013，10（5）：40-44.

[4]萬(wàn)雯馨.絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥中醫(yī)證型分布特點(diǎn)及其發(fā)病因素探討[D].北京：北京中醫(yī)藥大學(xué)，2013.

[5]周曉清，陳曉鋼，胡小吾，等.特立帕肽預(yù)防骨質(zhì)疏松患者腰椎融合術(shù)后椎弓根螺釘松動(dòng)的前瞻性研究[J].中國(guó)骨質(zhì)疏松雜志，2014，20（3）：285-287.

[6]盧寧.唑來(lái)膦酸聯(lián)合特立帕肽治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥對(duì)骨密度影響的臨床觀察[J].世界臨床藥物，2013，34（3）：168-171.

[7]夏孟紅，呂志芬，陳宇航，等.骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物在紅斑狼瘡骨質(zhì)疏松治療的應(yīng)用[J].國(guó)際醫(yī)藥衛(wèi)生導(dǎo)報(bào)，2014，20（14）：2060-2063.

[8]黎立，司裕.強(qiáng)骨膠囊聯(lián)合鮭魚(yú)降鈣素針劑治療對(duì)老年骨質(zhì)疏松性壓縮骨折患者骨密度及骨代謝的影響[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2016，22（16）：1809-1811，1815.

[9]張維東.髓內(nèi)釘固定聯(lián)合補(bǔ)腎續(xù)斷湯治療股骨干骨折的療效觀察[J].中國(guó)中醫(yī)藥咨訊，2011，3（4）：102.

[10]郭小玲，甘國(guó)興，易仲媛，等.壯骨止痛方對(duì)去卵巢骨質(zhì)疏松大鼠血清瘦素及長(zhǎng)形受體的影響[J].中醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2016，22（12）：21-24.

[11]陳曉云，顧軍花，戴清漪，等.滋腎青芪顆粒對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致骨代謝異常的調(diào)節(jié)作用[J].世界中醫(yī)藥，2016，11（4）：650-652.

[12]匡立華，賈慶運(yùn)，譚國(guó)慶，等.骨碎補(bǔ)防治骨質(zhì)疏松癥的研究進(jìn)展[J].中國(guó)骨質(zhì)疏松雜志，2015，21（8）：1000-1004.

[13]牛銀波，潘亞磊，李晨睿，等.續(xù)斷防治骨質(zhì)疏松的研究進(jìn)展[J].中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)，2013，29（7）：892-894.

[14]陳華庭，王虎，鄭菁，等.黃芪總黃酮提取物對(duì)維甲酸所致大鼠骨質(zhì)疏松的影響[J].中國(guó)藥師，2005，8（11）：895-897.

[15]王敏嬌，司家文，沈國(guó)芳.促進(jìn)骨形成的甲狀旁腺激素：作用及機(jī)制[J].中國(guó)組織工程研究，2015，15（19）：2405-2409.