袁進 劉賀萍 許百虹 梁虹藝 楊晨 李健 董儷雯 曾穎

摘 要 目的：為臨床合理使用抗高血壓藥物提供參考。方法：利用處方點評系統(tǒng)，隨機抽取2016年1-12月廣東省人民醫(yī)院心血管內(nèi)科門診處方中含抗高血壓藥物的處方進行回顧性研究，統(tǒng)計患者的性別、年齡、診斷結(jié)果、使用的抗高血壓藥物名稱及其藥理學(xué)分類等，將抗高血壓藥物聯(lián)用情況與國內(nèi)、外高血壓防治指南中推薦的方案進行比較，評價其合理性。結(jié)果與結(jié)論：共收集含抗高血壓藥物的處方4 308份，其中聯(lián)用處方2 183份，占納入處方的50.67%。聯(lián)用處方中，以二聯(lián)為主，有1 420份，占聯(lián)用處方的65.05%；以含血管緊張素Ⅱ受體阻滯藥的處方最多，占聯(lián)合用藥處方的74.94%；符合指南推薦方案的聯(lián)用處方有1 627份，占聯(lián)合用藥處方的74.53%；不合理聯(lián)用處方有420份，占聯(lián)用處方的19.24%。其中指南未推薦的聯(lián)用處方，因為缺乏詳細的患者病歷資料，其有效性和安全性有待進一步驗證。

關(guān)鍵詞 處方；抗高血壓藥物；聯(lián)合用藥；指南

ABSTRACT OBJECTIVE： To provide reference for rational use of antihypertensive drugs in clinic. METHODS： In retrospective study， antihypertensive drug prescriptions were randomly selected from cardiovascular medicine department of Guangdong Provincial Peoples Hospital during Jan.-Dec. 2016， by using prescription comment system. The patients gender， age， diagnosis， name and pharmacological classification of antihypertensive drugs were counted. Combined use of antihypertensive drugs was compared with the plan recommended by domestic and foreign hypertensive prevention and treatment guidelines. The rationality of antihypertensive drug use was evaluated. RESLUTS & CONCLUSIONS： Totally 4 308 prescriptions of antihypertensive drugs were collected， among which there were 2 183 prescriptions of drug combination， accounting for 50.67% of total. Among drug combination， there were 1 420 prescriptions of two-drug combination， accounting for 65.05% of drug combination prescriptions； the most prescriptions contained ARB， accounting for 74.94% of drug combination prescriptions； 1 627 prescriptions of drug combination were agree with plans recommended by guidelines， accounting for 74.53% of drug combination prescriptions； there were 420 prescriptions of irrational drug combination， accounting for 19.24% of drug combination prescriptions. The effectiveness and safety of the prescriptions of drug combination which were not recommended by guidelines need to be further verified due to absence of detailed medical records.

KEYWORDS Prescription； Antihypertensive drugs； Drug combination； Guidelines

近20年來，雖然我國高血壓的知曉率和治療率都有了顯著的提高，但是其控制率仍落后于發(fā)達國家[1]。高血壓是引起心血管疾病重要的危險因素，長期高血壓會使患者罹患心肌梗死、腦梗死、腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血等病變，嚴重時會危及生命，降壓可以使心血管事件的發(fā)生率明顯降低[2]。2007年歐洲高血壓學(xué)會/歐洲心臟病學(xué)會（ESH/ESC）指南指出[3]：單一給藥治療高血壓只能達到降低血壓的目的，而兩種或兩種以上降壓藥物聯(lián)用可以達到血壓控制的目的。大量的臨床研究證明，聯(lián)合給藥較單一給藥更具有優(yōu)越性，如一篇納入42項研究約11 000名患者的Meta分析顯示，無論是鈣通道阻滯藥（CCB）、腎素血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、β受體阻滯藥還是利尿藥，單藥劑量增加一倍，降壓療效僅增加22%，副作用明顯增加；而聯(lián)用另一類降壓藥，可使降壓幅度增加一倍[4]。目前，降壓藥物聯(lián)用已被國內(nèi)外各權(quán)威抗高血壓治療指南所推薦，恰當?shù)穆?lián)用方案不僅可達到協(xié)同降壓、抵消或減少不良反應(yīng)的目的，還有利于靶器官的保護，并且可以提高患者用藥的依從性。本文對廣東省人民醫(yī)院心血管內(nèi)科門診高血壓患者抗高血壓藥聯(lián)用情況進行了調(diào)查，并與國內(nèi)外指南所推薦的抗高血壓藥聯(lián)用方案進行比較，旨在發(fā)現(xiàn)抗高血壓藥聯(lián)用中可能存在的問題，為促進抗高血壓藥合理應(yīng)用提供參考。

1 資料來源

利用處方點評系統(tǒng)隨機抽取2016年1-12月廣東省人民醫(yī)院心血管內(nèi)科門診處方診斷中含“高血壓”的處方共計5 000份。2007年《處方管理辦法》規(guī)定每一張?zhí)幏阶疃嘀荒芎?種藥品，當患者所開藥品超過5種時，其處方就會自動生成兩份，其中一份含有降壓藥，而另一份中不含降壓藥。剔除同一患者同一時間段因上述原因不含降壓藥的處方，最終納入4 308張?zhí)幏健?/p>

2 研究方法

2.1 統(tǒng)計分析

利用Excel表格記錄患者的性別、年齡、診斷結(jié)果、使用的抗高血壓藥名稱及其藥理學(xué)分類等，復(fù)方制劑按成分藥理學(xué)分類分別統(tǒng)計。

2.2 循證評價

根據(jù)2015年《高血壓合理用藥指南》《2016年中國高血壓防治指南》、2017年《國家基層高血壓防治管理指南》、《2013年ESH/ESC高血壓指南》[5]、評估和治療高血壓委員會（JNC）第8次報告（JNC8）[6]中聯(lián)合用藥推薦方案，結(jié)合患者診斷，評價收集的處方中聯(lián)合降壓方案的合理性。

2.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用描述性研究方法，應(yīng)用SPSS 19.0進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料以百分率（%）表示，采用χ2檢驗。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況

4 308份處方中，男性2 247例，女性2 061例；年齡最小15歲，最大97歲，其中以老年患者（≥65歲）居多，有2 425名，占納入處方的56.29%。從性別看，<40歲、40～<65歲、≥65歲段患者間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=9.546，P=0.008），其中年齡段越小，男性構(gòu)成比越高。患者的性別和年齡分布見表1。

2.2 抗高血壓藥使用分析

4 308份處方中，聯(lián)用了兩種或兩種以上抗高血壓藥物的有2 183份，占納入處方的50.67%；聯(lián)合用藥中以二聯(lián)最多，有1 420份，占聯(lián)合用藥的65.05%。從性別看，男性和女性聯(lián)合用藥比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義（50.65% vs. 50.70%，χ2=0.001，P=0.970）；從年齡看，<40歲、40～<65歲、≥65歲患者聯(lián)合用藥比例間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（44.44% vs. 53.08% vs. 49.44%， χ2=8.217，P=0.016）。不同性別和年齡患者的抗高血壓藥使用情況見表2。

2.3 抗高血壓藥聯(lián)用分析

2015年《高血壓合理用藥指南》《2016年中國高血壓防治指南》、2017年《國家基層高血壓防治管理指南》建議盡量選用證據(jù)明確、可改善預(yù)后的五大類降壓藥物，分別為ACEI、血管緊張素Ⅱ受體阻滯藥（ARB）、β受體阻滯藥、CCB和利尿劑。在2 183份聯(lián)用處方中，含ARB的處方最多，有1 636份，占聯(lián)用處方的74.94%。聯(lián)用處方中五大類降壓藥的處方數(shù)見表3。

2.3.1 二聯(lián)用藥處方分析 在聯(lián)用處方中，依據(jù)2015年《高血壓合理用藥指南》《2013年ESH/ESC高血壓指南》、JNC8等優(yōu)先推薦的二聯(lián)降壓方案包括：ACEI/ARB/CCB+利尿劑、CCB+ACEI/ARB、CCB+β受體阻滯藥，共有1 091份，占二聯(lián)處方的76.83%。ARB/ACEI+β受體阻滯藥為不常規(guī)推薦方案，β受體阻滯藥+利尿劑為一般推薦方案，CCB+α受體阻滯藥、ARB+α受體阻滯藥、β受體阻滯藥+α受體阻滯藥為二線治療方案；不推薦ACEI+ARB聯(lián)用方案。二聯(lián)用藥處方的組成及構(gòu)成比見表4。

2.3.2 三聯(lián)用藥處方分析 在聯(lián)用處方中，依據(jù)2015年《高血壓合理用藥指南》《2013年ESH/ESC高血壓指南》、JNC8等推薦的三聯(lián)降壓方案包括：CCB+ACEI/ARB+利尿劑、CCB+ACEI/ARB+β受體阻滯藥和CCB+ β受體阻滯藥+利尿劑，共有435份，占三聯(lián)用藥的66.62%。ARB/ACEI+β受體阻滯藥+利尿劑為不常規(guī)推薦方案，α受體阻滯藥+CCB+利尿劑、ARB+CCB+α受體阻滯藥、CCB+β受體阻滯藥+α受體阻滯藥、ARB+α受體阻滯藥+利尿劑、ARB/ACEI+CCB+α受體阻滯藥為二線治療方案，不推薦ACEI+ARB+CCB、ACEI+ARB+β受體阻滯藥用藥方案。三聯(lián)用藥處方的組成及構(gòu)成比見表5。

2.3.3 四聯(lián)用藥處方分析 在聯(lián)用處方中，依據(jù)2015年《高血壓合理用藥指南》《2013年ESH/ESC高血壓指南》、JNC8等推薦的四聯(lián)降壓方案為：ARB/ACEI+CCB+β受體阻滯藥+利尿劑，共有101份，占四聯(lián)用藥的93.52%。其余還有三種方案，均為二線治療方案。四聯(lián)用藥處方的組成及構(gòu)成比見表6。

2.3.4 五聯(lián)用藥處方分析 指南一般不推薦四聯(lián)以上的聯(lián)合用藥。但本次調(diào)查中五聯(lián)用藥有2例，從藥理學(xué)看，1例聯(lián)用CCB+ACEI+ARB+β受體阻滯藥+利尿劑，判斷為不合理用藥，另1例聯(lián)用CCB+ARB+β受體阻滯藥+α受體阻滯藥+利尿劑，為合理用藥。

2.4 不合理的聯(lián)用方案分析

從聯(lián)用方案看，有17份聯(lián)用ACEI+ARB方案為不合理。但綜合患者診斷、藥物品種，人工判定不合理的聯(lián)用處方共420張，占聯(lián)用處方的19.24%。不合理聯(lián)用處方的分布見表7（表中*表示用于無合并癥高血壓治療）。

3 討論

本研究采用中國傳統(tǒng)的年齡劃分標準，將門診患者分為青年人（<40歲）、中年人（40～<65歲）及老年人（≥65歲）段。結(jié)果顯示，高血壓患者以老年人為主；40歲以前，男性多于女性，40歲以后女性高血壓患病率顯著上升，這與亞洲國際心血管病合作研究項目（InterASIA）對中國人群的調(diào)查結(jié)果一致，該研究顯示65歲之后女性高血壓的患病率高于男性（50.2% vs. 47.3%）[7]?？垢哐獕核幬锏穆?lián)用率無性別差異，但存在年齡差異，以中年人聯(lián)用率最高。這可能與現(xiàn)在中年人工作任務(wù)重、生活壓力大、不良的生活方式以及飲食習(xí)慣等有關(guān)。

3.1 門診抗高血壓藥物聯(lián)用現(xiàn)狀

本研究結(jié)果顯示，該院50.67%的心血管內(nèi)科門診高血壓患者聯(lián)用了兩種或兩種以上抗高血壓藥物，高于沈毅等[8]報道的上海中山醫(yī)院43.60%的聯(lián)用比例但低于2011年129家醫(yī)院調(diào)查（簡稱“2011年普查”）的57.1%的聯(lián)用比例[9]，差異主要與納入醫(yī)院等級、調(diào)查科室、醫(yī)師水平、患者年齡、地區(qū)差異等有關(guān)。2013年中國疾病控制中心慢病防控中心研究指出，我國70%的高血壓患者需要聯(lián)用兩種或兩種以上的抗高血壓藥才能使血壓達標。中國高血壓防治指南（2015修訂版）指出，對于血壓≥160/100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或中危以上的患者，起始即可采取小劑量兩藥聯(lián)用治療[1]。2013年《ESH/ESC高血壓指南》指出，初始聯(lián)合用藥治療對于血壓值較高的患者有更大的可能性達到目標血壓[5]。美國JNC8也指出，如果收縮壓>160 mmHg或者舒張壓>90 mmHg，或者要達到血壓目標降低10～20 mmHg以上，可以考慮初始使用兩種以上降壓藥或復(fù)方制劑[6]。因此對于基線血壓顯著升高或高心血管風(fēng)險的患者，應(yīng)盡早啟動聯(lián)合用藥治療，以利于血壓更快地達標，預(yù)防心血管疾病和保護靶器官。因此，臨床需重視抗高血壓藥物的聯(lián)用。

3.2 抗高血壓藥品種使用分析

本研究結(jié)果顯示，只使用一種抗高血壓藥的處方占49.33%，用藥基本合理，但存在19例對痛風(fēng)患者使用噻嗪類利尿藥的情況，噻嗪類利尿藥有使血尿酸升高的副作用，痛風(fēng)也是噻嗪類利尿藥的絕對禁忌，故對于痛風(fēng)患者不宜使用。在聯(lián)用方案中，ARB、ACEI、CCB、β受體阻滯藥和利尿劑的使用率分別為74.94%、10.35%、63.99%、51.72%和37.56%，而2011年普查此五類藥物聯(lián)用率分別為60.7%、13.4%、49.6%、32.3%和10.4%，除ACEI使用率有所下降外，其余四類藥物的使用率均呈上升趨勢。近年來，也有研究顯示ACEI的臨床使用有下降趨勢，而ARB卻逐年上升[10]。Meta分析顯示，ACEI在降低死亡率和預(yù)防心血管事件發(fā)生與ARB并無差別[11]，但ARB直接作用于血管緊張素Ⅱ受體，其醛固酮逃逸程度較ACEI輕[12]，療效總體優(yōu)于ACEI[13]，且無ACEI的干咳、血管緊張性水腫等不良反應(yīng)，目前ARB 已取代ACEI成為非基層醫(yī)院一線降壓藥物，在臨床廣泛應(yīng)用[14]。

3.3 合理的抗高血壓藥聯(lián)用分析

《2016年中國高血壓防治指南》和《2013年ESH/ESC高血壓指南》推薦以鈣離子為基礎(chǔ)的聯(lián)用降壓方案，其中優(yōu)先方案為：CCB+ACEI/ARB、CCB+利尿劑、CCB+β受體阻滯藥、CCB+ACEI/ARB+利尿劑、CCB+ACEI/ARB+β受體阻滯藥、CCB+β受體阻滯藥+利尿劑、CCB+ACEI/ARB+β受體阻滯藥+利尿劑。本研究結(jié)果顯示，符合指南常規(guī)推薦的聯(lián)用方案的處方有1 627份，占聯(lián)用處方的74.53%。其他合理聯(lián)用方案如下：（1）ACEI/ARB+β受體阻滯藥聯(lián)用方案為目前推薦用于高血壓合并冠心病或心力衰竭的標準治療方案[15]，兩者聯(lián)用不僅可以起到降壓的目的，還可以降低患者病死率和心血管事件的發(fā)生率；（2）β受體阻滯藥+利尿劑聯(lián)用方案中β受體阻滯藥可以抑制利尿劑的RASS激活作用，降低心率[16]，而利尿劑可以減輕β受體阻滯藥的水鈉潴留作用，兩藥聯(lián)用對伴有心絞痛或慢性充血性心衰的患者療效顯著，但長期應(yīng)用對糖脂代謝有一定影響；（3）α受體阻滯藥可與β 受體阻滯藥、ACEI、ARB、CCB、利尿劑聯(lián)用，但一般不作為首選，常在一線降壓藥聯(lián)用后血壓仍然不達標時聯(lián)用。

3.4 不合理的抗高血壓藥物聯(lián)用分析

本次調(diào)查發(fā)現(xiàn)，不合理聯(lián)用方案有420份，占聯(lián)用處方的19.24%。不合理聯(lián)用情況如下：（1）ACEI/ARB+β受體阻滯藥聯(lián)用方案占不合理聯(lián)用處方的44.52%。β受體阻滯藥通過拮抗交感神經(jīng)的過度激活，減慢心率、抑制過度的神經(jīng)激素和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活而發(fā)揮作用，這與ACEI/ARB的作用機制存在部分重疊。有Meta分析顯示，β受體阻滯藥與其他藥物相比增加了患者腦卒中和病死率的風(fēng)險[17]，且其對糖脂代謝有不良影響，因此僅用于有心臟疾患的高血壓患者。另外本門診以老年患者居多，專家建議β受體阻滯藥不宜給老年患者使用[18]，這可能與老年患者血漿腎素低且對β受體阻滯藥敏感性弱有關(guān)。此類型聯(lián)合方案還包括ACEI/ARB+β受體阻滯藥+利尿劑。但由于處方上無合并診斷，因而判為不合理用藥。（2）ACEI/ARB+保鉀利尿劑聯(lián)用方案中由于ACEI/ARB的不良反應(yīng)是使血鉀升高，兩者聯(lián)用很可能引起高鉀血癥，但對于特定的患者如合并嚴重低血鉀的高血壓患者，短期聯(lián)用也是合理的。（3）聯(lián)用固定復(fù)方制劑中一種成份。此種情況應(yīng)具體分析，一般固定復(fù)方制劑中單方劑量偏小，此時增加某單方劑量，可能增強降壓效果，如氯沙坦氫氯噻嗪片50 mg/12.5 mg+ 氯沙坦片50 mg。但如果疊加品種劑量超過其最大量，則判斷為不合理用藥，如氯沙坦劑量超過了100 mg。（4）β受體阻滯藥+利尿藥。兩藥聯(lián)用對糖脂代謝有影響，可能增加糖尿病易感人群新發(fā)糖尿病的風(fēng)險，對于未合并心臟疾患的患者不適宜使用。（5）ACEI+ARB。AECI與ARB均抑制RAAS系統(tǒng)，作用機制重疊，有增加高鉀血癥的風(fēng)險，且對心血管及腎臟保護無協(xié)同作用。

3.5 不足

本研究通過分析處方中抗高血壓藥聯(lián)用情況，根據(jù)抗高血壓指南初步判斷聯(lián)用是否合理，但由于處方常存在診斷書寫不全，在無患者血壓值及其他實驗室檢查等情況下，單憑處方資料不能很好地反映患者的病情與用藥的關(guān)系，以及是否存在用藥禁忌，因而分析可能存在偏頗。

本研究揭示了該院心血管內(nèi)科門診抗高血壓藥聯(lián)用情況，從調(diào)查結(jié)果可知該科門診抗高血壓藥聯(lián)用仍然存在一些指南不推薦的聯(lián)用方案，其有效性和安全性有待臨床驗證。當然，應(yīng)客觀看待超指南用藥現(xiàn)象，處方醫(yī)師綜合考慮患者個體差異，在確保用藥安全和有效的前提下的超指南用藥也可促進指南的更新和進步。

（致謝：感謝廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院MICU莫澤珣技師提供了統(tǒng)計學(xué)分析?。?/p>

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（收稿日期：2018-01-31 修回日期：2018-06-05）

（編輯：鄒麗娟）