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      靶向抗腫瘤單克隆抗體類藥物聯(lián)合常規(guī)化療方案治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的臨床進(jìn)展

      2018-09-10 19:12:51趙源浩
      中國(guó)藥房 2018年14期
      關(guān)鍵詞:單克隆抗體臨床應(yīng)用靶向

      趙源浩

      摘 要 目的:為靶向單克隆抗體(簡(jiǎn)稱“單抗”)類藥物用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的臨床治療提供參考。方法:以“轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌”“單克隆抗體”“貝伐珠單抗”“雷莫蘆單抗”“西妥昔單抗”“帕尼單抗”等的中英文關(guān)鍵詞組合檢索PubMed、CNKI數(shù)據(jù)庫(kù)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù),檢索時(shí)限設(shè)為2013-2018年。獲得有效文獻(xiàn)42篇,基于此對(duì)臨床常用靶向單抗類藥物聯(lián)合常規(guī)方案化療治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的臨床進(jìn)展進(jìn)行綜述。結(jié)果與結(jié)論:目前臨床上常用的治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的靶向單抗類藥物主要分為抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體類單抗(代表藥物包括貝伐珠單抗、雷莫蘆單抗等)、抗表皮生長(zhǎng)因子受體類單抗(代表藥物包括西妥昔單抗、帕尼單抗等)以及其他類單抗(包括派姆單抗、納武單抗等)。與單純化療方案比較,靶向單抗類藥物與常規(guī)化療方案聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌能明顯提高臨床療效,改善患者遠(yuǎn)期生存指標(biāo),且聯(lián)用后毒副作用多數(shù)可控、可耐受,從而為結(jié)直腸癌患者的臨床治療提供了新的選擇。今后需更多關(guān)注靶向單抗類藥物安全性的提高及個(gè)體化治療方案的合理制訂。

      關(guān)鍵詞 轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌;常規(guī)化療;單克隆抗體;靶向;臨床應(yīng)用

      中圖分類號(hào) R735;R979.1 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408(2018)14-2012-05

      DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.14.31

      結(jié)直腸癌(Colorectal cancer,CRC)是臨床上常見(jiàn)的胃腸道惡性腫瘤之一,由于其早期癥狀不顯著,因此很多患者在確診時(shí)已經(jīng)發(fā)展為晚期結(jié)直腸癌或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(Metastatic colorectal cancer,mCRC)[1]。臨床上治療mCRC以常規(guī)化療為主,方案以5-氟尿嘧啶(5-FU)為核心藥物,聯(lián)合奧沙利鉑或伊立替康等,如FOLFOX方案(5-FU+奧沙利鉑+亞葉酸鈣)、FOLFIRI方案(5-FU+伊立替康+亞葉酸鈣)等。此類常規(guī)化療方案雖然在一定程度上提高了臨床療效,但患者的中位生存期仍不足2年[2]。隨著腫瘤分子生物學(xué)的發(fā)展,分子靶向藥物如單克隆抗體(簡(jiǎn)稱“單抗”)類藥物介入mCRC治療的臨床研究取得了顯著效果。有研究表明,與常規(guī)化療藥物相比,單抗類藥物能更特異性地殺傷腫瘤細(xì)胞,具有靶向抗腫瘤作用,聯(lián)合常規(guī)化療藥物可明顯延長(zhǎng)mCRC患者的生存時(shí)間[3]。筆者以“轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌”“單克隆抗體”“貝伐珠單抗”“雷莫蘆單抗”“西妥昔單抗”“帕尼單抗”等的中英文關(guān)鍵詞組合檢索PubMed、CNKI數(shù)據(jù)庫(kù)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù),檢索時(shí)限設(shè)為2013-2018年,獲得有效文獻(xiàn)42篇?;诖?,本文圍繞近年來(lái)國(guó)內(nèi)外臨床常用靶向單抗類藥物聯(lián)合常規(guī)化療方案治療mCRC的臨床進(jìn)展進(jìn)行歸納、總結(jié),以期為該類藥物的臨床應(yīng)用提供參考。

      1 治療mCRC的主要靶向單抗類藥物

      目前用于治療mCRC的靶向單抗類藥物主要分為抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(Vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)類單抗(包括貝伐珠單抗、雷莫蘆單抗等)和抗表皮生長(zhǎng)因子受體(Epidermal growth factor receptor,EGFR)類單抗(包括西妥昔單抗、帕尼單抗等)。目前,采用靶向單抗類藥物治療CRC前一般需對(duì)患者進(jìn)行ras基因檢測(cè),再根據(jù)基因檢測(cè)結(jié)果選擇不同類型的單抗類藥物進(jìn)行治療[4]。美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于臨床治療mCRC的幾種常用靶向單抗類藥物[5]概況見(jiàn)表1[注:其中在我國(guó)獲批進(jìn)口上市的有貝伐珠單抗(商品名:安維?。┖臀魍孜魡慰梗ㄉ唐访簮?ài)必妥)]。

      2 抗VEGFR類靶向單抗類藥物的臨床應(yīng)用

      2.1 抗VEGFR類靶向單抗類藥物概況

      VEGFR是一種特異性的促血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體,有增加血管通透性的作用,是腫瘤血管生成的主要調(diào)控因子,與腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移、增殖和形成密切相關(guān)[6]。研究發(fā)現(xiàn),VEGFR在多種腫瘤細(xì)胞如肝癌、胃腸道癌、乳腺癌、生殖系統(tǒng)腫瘤等細(xì)胞中的表達(dá)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于非腫瘤細(xì)胞,且與腫瘤惡性程度呈正相關(guān)[7]。劉志等[8]采用免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)結(jié)腸癌組織和癌旁正常組織中VEGFR的表達(dá)情況,結(jié)果顯示VEGFR在結(jié)腸癌組織中的表達(dá)明顯高于癌旁正常組織,表明該指標(biāo)與結(jié)腸癌的發(fā)生密切相關(guān),可作為結(jié)腸癌評(píng)估預(yù)后的檢測(cè)指標(biāo)。腫瘤組織的生長(zhǎng)需要新生血管提供氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì),一旦切斷其新生血管,腫瘤將會(huì)因失去營(yíng)養(yǎng)供給而停止生長(zhǎng)甚至萎縮死亡。抗VEGFR類靶向單抗類藥物進(jìn)入體內(nèi)后可特異性與腫瘤細(xì)胞的VEGFR相結(jié)合并抑制其生物活性,從而減少或終止腫瘤血管的形成,發(fā)揮抗腫瘤作用[8]。

      抗VEGFR類靶向單抗類藥物中的主要代表為貝伐珠單抗和雷莫蘆單抗。貝伐珠單抗是重組的人源化單抗,于2004年2月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn),是第一個(gè)批準(zhǔn)上市的抗VEGFR類分子靶向藥物。雷莫蘆單抗是完全人源化免疫球蛋白G1(IgG1)單抗,能夠特異性阻斷VEGFR-2及下游血管生成相關(guān)通路。

      2.2 貝伐珠單抗或雷莫蘆單抗聯(lián)合常規(guī)化療方案治療mCRC的臨床應(yīng)用

      2.2.1 貝伐珠單抗聯(lián)合常規(guī)化療方案 無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)和總生存期(OS)是評(píng)估惡性腫瘤患者遠(yuǎn)期生存的重要指標(biāo)。Jang HJ等[9]對(duì)涉及3 710例患者的9項(xiàng)臨床試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析后發(fā)現(xiàn),與單純常規(guī)化療藥物相比,貝伐珠單抗聯(lián)合常規(guī)化療藥物能夠顯著延長(zhǎng)mCRC患者的PFS(P<0.000 1)和OS(P=0.000 1)。這提示,貝伐珠單抗聯(lián)合常規(guī)化療治療mCRC可提高患者的遠(yuǎn)期療效指標(biāo),改善患者的遠(yuǎn)期生存情況。曹茹等[10]對(duì)84例mCRC患者采用貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFOX6方案治療的臨床效果進(jìn)行了觀察。其中對(duì)照組患者給予奧沙利鉑(100 mg/m2),靜脈滴注,d1+亞葉酸鈣(400 mg/m2)靜脈滴注,d1+5-FU(2 400~3 000 mg/m2)持續(xù)靜脈滴注,d1,每2周重復(fù)用藥,連續(xù)治療3~5次;觀察組患者在對(duì)照組用藥基礎(chǔ)上,加用貝伐珠單抗(5 mg/kg)靜脈滴注,每2周重復(fù)用藥,連續(xù)治療3~5次。結(jié)果顯示,觀察組患者的緩解率(46.67%)和總有效率(86.67%)均顯著高于對(duì)照組(緩解率為14.81%、總有效率為62.96%),差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

      Iwamoto S等[11]進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示,貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFIRI方案可用于貝伐珠單抗聯(lián)用奧沙利鉑一線治療mCRC失敗后的二線治療。該研究發(fā)現(xiàn),貝伐珠單抗以不同劑量(5、10 mg/kg)與FOLFIRI方案聯(lián)合后,患者的PFS組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,因此推薦貝伐珠單抗5 mg/kg作為mCRC的二線治療聯(lián)用劑量。

      臨床研究發(fā)現(xiàn),相對(duì)于右半結(jié)腸癌患者,左半結(jié)腸癌患者對(duì)常規(guī)化療方案和靶向單抗類藥物可能更敏感,但目前對(duì)于貝伐珠單抗聯(lián)合常規(guī)化療方案對(duì)左側(cè)結(jié)腸癌還是右側(cè)結(jié)腸癌患者更有效,尚存在爭(zhēng)議。例如Ulivi P等[12]研究發(fā)現(xiàn),對(duì)右側(cè)結(jié)腸癌患者采用貝伐珠單抗聯(lián)合常規(guī)化療方案的療效優(yōu)于左側(cè)結(jié)腸癌患者。He WZ等[13]針對(duì)這一爭(zhēng)議,對(duì)比分析了2005年1月-2013年12月期間在中山大學(xué)癌癥中心采用單純常規(guī)化療方案治療的740例mCRC患者(CT組)和采用貝伐珠單抗聯(lián)合常規(guī)化療方案治療的244例mCRC患者(CT+B組)的療效。結(jié)果顯示,右側(cè)結(jié)腸癌患者采用兩種治療方案治療后OS沒(méi)有顯著差異;而對(duì)于左側(cè)結(jié)腸癌和直腸癌患者,CT+B組患者治療后OS顯著長(zhǎng)于CT組。經(jīng)分析,出現(xiàn)這種結(jié)果的原因可能與貝伐珠單抗的靶點(diǎn)受體在左側(cè)結(jié)腸及直腸中的表達(dá)量高于右側(cè)結(jié)腸有關(guān)[14]。

      2.2.2 雷莫蘆單抗聯(lián)合常規(guī)化療 雷莫蘆單抗可以用于mCRC患者采用貝伐珠單抗一線治療失敗后的二線治療,其與常規(guī)化療方案聯(lián)用可顯著延長(zhǎng)患者的PFS和OS。Tabernero J等[15]開(kāi)展的一項(xiàng)RAISE臨床Ⅲ期研究將采用貝伐珠單抗聯(lián)合奧沙利鉑和5-FU一線治療后疾病進(jìn)展的1 072例mCRC患者隨機(jī)分為兩組,對(duì)照組采用FOLFIRI方案進(jìn)行常規(guī)化療,觀察組采用FOLFIRI方案聯(lián)合靜脈注射雷莫蘆單抗(8 mg/kg)。結(jié)果顯示,觀察組和對(duì)照組患者的OS分別為13.3個(gè)月和11.7個(gè)月[風(fēng)險(xiǎn)比(HR)=0.84,95%置信區(qū)間(CI)(0.73~0.98),P=0.02],PFS分別為5.7個(gè)月和4.5個(gè)月[HR=0.79,95% CI(0.70~0.90),P=0.000 5];此外,該研究中發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)均為臨床已知的不良反應(yīng),表明雷莫蘆單抗治療mCRC的毒副作用是可控的。Garcia-Carbonero R等[16]開(kāi)展的一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究評(píng)價(jià)了雷莫蘆單抗聯(lián)合FOLFOX6方案用于mCRC患者的一線治療。該項(xiàng)研究納入了48例未接受過(guò)其他化療方案的mCRC患者,在FOLFOX6方案基礎(chǔ)上給予靜脈滴注雷莫蘆單抗(8 mg/kg),每2周1次,結(jié)果顯示雷莫蘆單抗能夠提高常規(guī)化療方案的療效,延長(zhǎng)患者的PFS并提高總生存率。

      2.3 安全性評(píng)價(jià)

      貝伐珠單抗聯(lián)合常規(guī)化療方案可能引起的血液毒性反應(yīng)主要表現(xiàn)為白細(xì)胞減少,非血液毒性反應(yīng)包括發(fā)熱、皮疹、胃腸道反應(yīng)。Hurwitz H等[17]和趙玲玲[18]報(bào)道,貝伐珠單抗聯(lián)合常規(guī)化療方案可能引起嚴(yán)重而罕見(jiàn)的非血液毒性反應(yīng),如胃腸道穿孔、創(chuàng)口難愈合、咯血等。魏雪等[19]對(duì)108例接受貝伐珠單抗聯(lián)合常規(guī)化療方案的mCRC患者進(jìn)行不良反應(yīng)觀察,結(jié)果發(fā)現(xiàn)血液毒性反應(yīng)以中性粒細(xì)胞減少(61.1%)和白細(xì)胞減少(47.3%)發(fā)生率較高,其他非血液毒性反應(yīng)以惡心(76.9%)和嘔吐(44.5%)發(fā)生率較高;3~4 級(jí)血液毒性反應(yīng)主要包括中性粒細(xì)胞減少(13.0%)和白細(xì)胞減少(5.6%),其他3~4級(jí)非血液毒性反應(yīng)如惡心的發(fā)生率為2.8%。其中與貝伐珠單抗相關(guān)的不良反應(yīng)主要考慮為高血壓(13.0%)、出血(12.0%)、蛋白尿(7.4%)等。該項(xiàng)研究結(jié)果提示,貝伐珠單抗聯(lián)合常規(guī)化療方案治療mCRC的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率較低,安全性相對(duì)較高。

      雷莫蘆單抗聯(lián)合常規(guī)化療方案的安全性和耐受性較好,停藥后不良反應(yīng)即消失;最常見(jiàn)的血液毒性反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少,其他非血液毒性反應(yīng)有高血壓、疲勞、頭疼、過(guò)敏反應(yīng)和腹瀉等[15]。一項(xiàng)單臂Ⅱ期臨床試驗(yàn)觀察了雷莫蘆單抗聯(lián)合 FOLFOX6方案一線治療mCRC患者的不良反應(yīng),結(jié)果顯示患者的血液毒性反應(yīng)主要表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞減少(3級(jí),33.3%;4級(jí),8.3%),其他非血液毒性反應(yīng)表現(xiàn)為高血壓(3級(jí),16.7%)和神經(jīng)性病變(3級(jí),12.5%)[16]。結(jié)果提示,與貝伐珠單抗等其他抗VEGFR類靶向單抗類藥物治療后引發(fā)的不良反應(yīng)相比,雷莫蘆單抗對(duì)患者生活質(zhì)量影響更小,有利于患者后續(xù)治療用藥。

      3 抗EGFR類靶向單抗類藥物的臨床應(yīng)用

      3.1 抗EGFR類靶向單抗類藥物概況

      EGFR是一種糖蛋白,屬于酪氨酸激酶型受體,是表皮生長(zhǎng)因子受體家族成員之一,主要分為ERBB2/HER2、ERBB3/HER3和ERBB4/HER4幾個(gè)亞型(其中ERBB是原癌基因erbB編碼的細(xì)胞膜受體,HER是人表皮生長(zhǎng)因子受體)[20]。研究表明,EGFR在上皮來(lái)源的許多實(shí)體腫瘤如頭頸部癌、CRC中高表達(dá)或異常表達(dá),與癌細(xì)胞的增殖、腫瘤血管生成、腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移有關(guān)[21]。Chan DLH等[22]的研究表明,抗EGFR類靶向單抗類藥物聯(lián)合常規(guī)化療方案能夠延長(zhǎng)mCRC患者的PFS、OS,并提高腫瘤應(yīng)答率(RR)。

      抗EGFR類靶向單抗類藥物中的主要代表為西妥昔單抗和帕尼單抗。西妥昔單抗是一種重組的人鼠嵌合型IgG1單抗,通過(guò)抑制內(nèi)源性配體與EGFR的結(jié)合從而抑制EGFR的磷酸化激活,進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移以及腫瘤血管生成[23];此外,西妥昔單抗可恢復(fù)耐藥腫瘤細(xì)胞對(duì)抗腫瘤藥物的敏感性,與放化療聯(lián)合發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用[24]。帕尼單抗是一種完全人源化IgG2單抗,與EGFR也有高度親和性,被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療K-ras基因野生型的mCRC患者,該藥可聯(lián)合FOLFOX方案用于mCRC的一線治療。Peeters M等[25]的研究表明,F(xiàn)OLFIRI方案聯(lián)合帕尼單抗對(duì)于ras基因突變型mCRC患者無(wú)效,而對(duì)ras基因野生型患者療效顯著。Douillard JY等[26]進(jìn)行的一項(xiàng)臨床Ⅲ期試驗(yàn)則表明,單用帕尼單抗對(duì)常規(guī)化療方案治療效果不佳的mCRC患者也有效果。

      3.2 西妥昔單抗或帕尼單抗聯(lián)合常規(guī)化療方案治療mCRC的臨床應(yīng)用

      國(guó)內(nèi)外的多項(xiàng)研究結(jié)果表明,西妥昔單抗或帕尼單抗聯(lián)合常規(guī)化療方案一線治療CRC可獲得較高的臨床獲益率。高德榮[27]觀察了西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX4方案一線治療mCRC的臨床療效,其中對(duì)照組患者(60例)選擇FOLFOX4方案治療,試驗(yàn)組患者(60例)則選擇西妥昔單抗(首次給藥劑量為400 mg/m2,靜脈滴注2 h,之后每周給予西妥昔單抗250 mg/m2)聯(lián)合FOLFOX4方案治療。結(jié)果顯示,試驗(yàn)組患者客觀緩解率(ORR)及疾病控制率(DCR)均顯著高于對(duì)照組(P<0.05),提示其近期療效顯著提高。王學(xué)敬等[28]研究了西妥昔單抗聯(lián)合不同化療方案對(duì)比單純FOLFIRI方案治療結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移的療效與安全性,結(jié)果顯示兩者不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)顯著差異;西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX4方案的總有效率為69.4%、DCR為86.1%,西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI方案的總有效率為 65.6%、DCR為87.5%,說(shuō)明西妥昔單抗聯(lián)合兩種化療方案均能提高臨床有效率和控制率,但是未發(fā)現(xiàn)兩種聯(lián)用方案之間存在顯著差異。

      一項(xiàng)基于帕尼單抗(6 mg/kg)聯(lián)合FOLFOX4方案一線治療ras基因野生型mCRC患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示,聯(lián)用方案能顯著延長(zhǎng)患者的PFS和OS[29]。其中,采用聯(lián)合方案治療的患者PFS為10.0個(gè)月,而單用常規(guī)化療方案的患者PFS為8.6個(gè)月[HR=0.80,95%CI (0.67~0.95),P=0.01];采用聯(lián)合方案治療的患者OS為23.9個(gè)月,而單用常規(guī)化療方案的患者OS為19.7個(gè)月[HR=0.88,95%CI(0.73~1.06),P=0.17]。Huxley N等[30]分析了西妥昔單抗和帕尼單抗分別與常規(guī)化療聯(lián)合治療ras基因野生型mCRC患者的臨床療效和成本-效益,結(jié)果顯示,兩種單抗與常規(guī)化療方案聯(lián)合的臨床療效優(yōu)于單用常規(guī)化療方案,但其成本-效益低于后者。

      西妥昔單抗和帕尼單抗都可用于ras基因野生型mCRC患者的二線治療。Peeters M等[31]的研究表明,ras基因野生型mCRC患者采用帕尼單抗(6.0 mg/kg)聯(lián)合FOLFIRI方案進(jìn)行二線治療,患者的PFS達(dá)到5.9個(gè)月,顯著高于單用FOLFIRI方案患者的3.9個(gè)月[HR=0.73,95%CI(0.59~0.90),P=0.004]。秦銳等[32]對(duì)臨床資料進(jìn)行回顧性分析后發(fā)現(xiàn),西妥昔單抗聯(lián)合多種常規(guī)化療方案一線、二線及二線以上治療K-ras基因野生型mCRC患者,都能獲得較好的療效,且患者對(duì)不良反應(yīng)可耐受,生存預(yù)后有所改善。

      3.3 安全性評(píng)價(jià)

      西妥昔單抗常見(jiàn)血液毒性反應(yīng)為嗜中性白血球減少癥;非血液毒性反應(yīng)包括腹瀉和痤瘡樣皮疹,表現(xiàn)為面部、后背及上胸部多發(fā)濾泡性或膿皰樣皮膚損害,常發(fā)生于用藥后3~4周內(nèi)[33]。陳志剛等[34]的研究表明,西妥昔單抗治療的mCRC患者中有92%出現(xiàn)輕度或中度皮疹,發(fā)生皮疹的原因可能與皮膚中的EGFR受到抑制后,使真皮組織中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)以及表皮角質(zhì)層分化缺失有關(guān)。Zhang D等[35]對(duì)包括8 520例患者的9組隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析后,未發(fā)現(xiàn)西妥昔單抗有增加致命不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。史昱旻等[36]研究了西妥昔單抗聯(lián)合以?shī)W沙利鉑或伊立替康為主的常規(guī)化療方案治療mCRC的安全性,結(jié)果表明西妥昔單抗聯(lián)合以?shī)W沙利鉑為主的常規(guī)化療方案的不良反應(yīng)發(fā)生率較低,但這一結(jié)論尚需大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

      帕尼單抗的主要非血液毒性反應(yīng)為皮膚毒性(如痤瘡樣皮疹)、甲溝炎、電解質(zhì)紊亂和消化道反應(yīng)[37]。其中嚴(yán)重的皮膚反應(yīng)往往會(huì)使患者中斷治療,因此從患者依從性角度考慮,應(yīng)用帕尼單抗治療時(shí),應(yīng)注意皮疹的治療和護(hù)理。Yamada M等[38]研究發(fā)現(xiàn),口服二甲胺四環(huán)素聯(lián)合局部外用激素類軟膏預(yù)防用藥能夠降低帕尼單抗導(dǎo)致的Ⅱ度及以上痤瘡樣皮疹的發(fā)生率。

      4 其他靶向單抗類藥物的臨床應(yīng)用

      派姆單抗(Pembrolizumab)是一種程序性死亡受體1(PD-1)類靶向單抗類藥物,屬于免疫檢查點(diǎn)抑制劑,可以激發(fā)宿主對(duì)惡性腫瘤細(xì)胞的免疫反應(yīng)。一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示,派姆單抗應(yīng)用于錯(cuò)配修復(fù)基因缺陷(dMMR)型或錯(cuò)配修復(fù)基因健全型患者的ORR有顯著差異(50% vs. 0,P=0.001),兩組患者的無(wú)進(jìn)展存活率(PFSR)也有顯著差異(78% vs. 11%,P<0.001)[39-40]。

      另一種PD-1類靶向單抗類藥物為納武單抗(Nivolumab),該藥于2017年8月由美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療既往接受過(guò)5-FU/奧沙利鉑/伊立替康治療后疾病進(jìn)展、高頻微衛(wèi)星不穩(wěn)定(MSI-H)型或dMMR型mCRC兒童或成人患者。一項(xiàng)正在進(jìn)行的Ⅱ期臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)了納武單抗單用或者聯(lián)合伊匹單抗(一種人類細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4阻斷型抗體類藥物)治療dMMR型或MSI-H型mCRC患者的療效,結(jié)果表明單用納武單抗組患者的ORR和DCR分別為31%和68%,而聯(lián)合用藥組患者的ORR和DCR分別為41%和78%[41-42]。

      5 結(jié)語(yǔ)

      隨著腫瘤靶向藥物的深入研究,CRC患者的臨床治療有了新的選擇。本研究顯示,與單純常規(guī)化療方案比較,靶向單抗類藥物聯(lián)合常規(guī)化療方案治療mCRC可明顯提高臨床療效,改善患者遠(yuǎn)期生存指標(biāo),且聯(lián)用后毒副作用多數(shù)可控、可耐受。今后的主要研究應(yīng)更多關(guān)注靶向單抗類藥物安全性的提高及個(gè)體化治療方案的合理制訂,需針對(duì)包括結(jié)合基因檢測(cè)技術(shù)提高單抗類藥物的靶向性、單抗類藥物與何種常規(guī)化療方案搭配最適宜、如何選擇聯(lián)合治療的最佳時(shí)機(jī)和最優(yōu)劑量、用于幾線治療效果最佳、如何降低不良反應(yīng)發(fā)生率和耐藥率等問(wèn)題,進(jìn)行更深入的研究。

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      (收稿日期:2017-12-04 修回日期:2018-05-23)

      (編輯:段思怡)

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