經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞聯(lián)合經(jīng)皮射頻消融治療中央型非小細(xì)胞肺癌

馬軍朋，盧 偉，楊 超，鄭 好，蔣富強，杜 鵬，楊 劍

(中國人民解放軍海軍總醫(yī)院介入醫(yī)學(xué)科，北京 100048)

肺癌為臨床常見惡性腫瘤，近年來其發(fā)病率和死亡率均呈現(xiàn)出快速上升趨勢[1-3]。非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)在所有肺癌中約占70%～80%，其中中央型非小細(xì)胞肺癌(central NSCLC,CNSCLC)常發(fā)生于肺段及肺段以上支氣管，因其解剖位置原因，多數(shù)患者確診時已喪失手術(shù)根治機會[4]。TACE是肺癌的介入治療方法之一，但因可能引發(fā)脊髓損傷等嚴(yán)重并發(fā)癥及術(shù)后局部腫瘤進展、復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移率高等問題，臨床應(yīng)用仍存在爭議[5]，且單純TACE對中晚期不可切除CNSCLC療效并不理想。既往研究[6-7]報道，經(jīng)皮射頻消融(percutaneous radio-frequency ablation,PRFA)治療周圍型肺癌的效果與外科手術(shù)切除相似，尤其對最大徑<5 cm的病灶甚至可替代外科手術(shù)；對不可切除的最大徑<2 cm的NSCLC病灶，CT引導(dǎo)下PRFA術(shù)后1、2、3、5年總體生存率分別為96.0%、86.5%、67.1%、36.3%[7]。但CNSCLC解剖位置深在，毗鄰心臟、主動脈、肺動脈和肺靜脈等，穿刺難度大、風(fēng)險高。本研究回顧性分析TACE聯(lián)合PRFA治療CNSCLC的臨床療效及并發(fā)癥，探討其有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2014年6月—2015年1月我院收治的41例CNSCLC患者(共50個病灶)，男29例，女12例，年齡41～80歲，平均(65.0±55.1)歲；均接受TACE聯(lián)合PRFA治療，術(shù)前行血常規(guī)、心肝腎功能、凝血功能、心電圖檢查及胸部增強CT檢查。納入標(biāo)準(zhǔn)：①單側(cè)CNSCLC，且無法通過外科手術(shù)切除，無肺門一級血管、氣管、食道受侵；②腫物位于肺門，伴或不伴縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；③肺功能代償期，靜息態(tài)無低氧血癥或二氧化碳潴留；④無明確胸膜侵犯及大量頑固胸腔積液；⑤有可實現(xiàn)的穿刺路徑。排除標(biāo)準(zhǔn)：①惡病質(zhì)或有嚴(yán)重心血管、腎臟、肝臟等疾病；②化療禁忌證，嚴(yán)重的三系細(xì)胞減少；③肺基礎(chǔ)功能差，強迫體位；④PRFA禁忌證；⑤碘對比劑過敏。穿刺病理分型：腺癌24例，鱗癌15例，未分化肺癌2例；病理分期：Ⅰ期2例，Ⅱ期9例，Ⅲa期17例，Ⅲb期13例。

1.2 儀器與方法 對所有患者均于TACE術(shù)后5天行CT引導(dǎo)下PRFA治療。觀察并記錄術(shù)中及術(shù)后并發(fā)癥情況。術(shù)后30天復(fù)查增強CT，觀察腫瘤縮小情況，同時觀察病灶有無強化，如發(fā)現(xiàn)病灶內(nèi)仍見強化區(qū)域或有新生病灶，再次行TACE及PRFA聯(lián)合治療；如經(jīng)聯(lián)合治療后腫瘤供血動脈閉塞，則僅行PRFA治療。

1.2.1 TACE 采用Philips ALLUAR FD20 DSA機。以改良Seldinger技術(shù)穿刺股動脈導(dǎo)入5F導(dǎo)管鞘后，導(dǎo)入5F Cobra導(dǎo)管，行支氣管動脈、胸廓內(nèi)動脈、肋間動脈、胸廓外動脈造影，觀察腫瘤位置、大小及滋養(yǎng)動脈。以微導(dǎo)管超選至腫瘤供血動脈內(nèi)，行供血動脈化療灌注(化療方案：吉西他濱1 000 mg+順鉑90 mg)。隨后以300～500 μm直徑Embosphere微球進行栓塞，栓塞終點為腫瘤染色基本消失、但上述靶動脈主干及主要分支顯影。

1.2.2 PRFA 采用Siemens SOMATO PLUS 4多層CT儀，邁德1.S-1500 PRFA治療系統(tǒng)。根據(jù)病灶位置、大小及周圍毗鄰結(jié)構(gòu)，選擇仰臥、俯臥或側(cè)臥位，放置定位柵，行肺部低劑量掃描。確定穿刺點、進針深度及角度。根據(jù)腫瘤大小選擇不同穿刺針及消融方式：對最大徑≤2 cm者選擇單極針消融；最大徑>2 cm者采用多極針或單極針多點疊加消融。以1%利多卡因麻醉穿刺點周圍區(qū)域及局部胸膜。避開肋骨、大血管、肺大泡，將射頻消融電極按照計劃穿刺至靶部位。確認(rèn)消融針尖到達最佳位置后，開始消融治療，消融時間10～15 min，功率90～100 W，溫度控制在90～95℃。病灶消融后退針時給予針道消融。

1.3 療效評價及隨訪 末次治療后對患者進行隨訪，每月門診復(fù)查增強CT。采用改良實體腫瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解(complete remission， CR)，所有目標(biāo)病灶動脈期均無強化；部分緩解(partial remission， PR)，所有目標(biāo)病灶(動脈期增強區(qū)域)最大徑總和縮小≥30%；疾病進展(progressive disease， PD)，所有目標(biāo)病灶(動脈期增強區(qū)域)最大徑總和增大≥20%或出現(xiàn)新生病灶；疾病穩(wěn)定(stable disease， SD)，目標(biāo)病灶最大徑縮小未達PR或增大未達PD。計算術(shù)后3、6、12個月的客觀有效率(objective response rate， ORR)，ORR=(CR+PR)/(CR+PR+SD+PD)×100%[8]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 22.0統(tǒng)計分析軟件。以Kaplan-Meier法進行生存分析，繪制生存曲線，記錄無進展生存時間(progression-free survival， PFS)，即患者從第一次接受治療開始至PD或死亡的時間。

2 結(jié)果

對41例患者共行腫瘤供血動脈TACE治療95次，平均(2.32±1.17)次；對50個病灶共行PRFA治療108次，平均(2.63±1.16)次。TACE及PRFA治療均順利完成，術(shù)中無特殊情況發(fā)生。術(shù)后隨訪12～18個月，平均(14.80±2.37)個月。

2.1 療效 經(jīng)TACE聯(lián)合PRFA治療后，病灶均不同程度縮小，其內(nèi)大部分區(qū)域壞死，見圖1。術(shù)后3、6、12個月ORR分別為92.68%(38/41)、78.05%(32/41)和68.29%(28/41)，見表1?；颊咧形籔SF為14.8個月，見圖2。

2.2 術(shù)后并發(fā)癥 32例術(shù)后出現(xiàn)并發(fā)癥，其中13例術(shù)后出現(xiàn)近胸膜或葉間裂部位胸疼，均經(jīng)對癥治療后好轉(zhuǎn)；8例不同程度氣胸，6例自行緩解，2例原有肺大皰患者術(shù)后分別出現(xiàn)張力性氣胸和交通性氣胸，經(jīng)胸腔閉式引流后癥狀消失；6例術(shù)后咯血，咯血量約10～80 ml，均經(jīng)止血治療3天內(nèi)癥狀消失；3例術(shù)后血胸，積血量均<50 ml，且均自行緩解；1例喉返神經(jīng)損傷患者腫瘤位于主-肺動脈窗，TACE術(shù)后聲音嘶啞癥狀較前明顯好轉(zhuǎn)，PRFA術(shù)后再次出現(xiàn)聲音嘶啞癥狀，1個月后自行緩解；1例術(shù)后出現(xiàn)胸膜反應(yīng)，給予阿托品處理、吸氧、補液等對癥支持治療后恢復(fù)正常。未發(fā)生脊髓損傷、大咯血及大量血氣胸等嚴(yán)重并發(fā)癥。

表1 CNSCLC患者TACE聯(lián)合PRFA治療后3、6、12個月隨訪療效評價結(jié)果(例，n=41)

3 討論

目前肺癌的臨床治療方法包括手術(shù)、放療、化療及介入微創(chuàng)治療等，但單一方法療效欠佳，尤其是中晚期CNSCLC，多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時已喪失手術(shù)根治機會或因禁忌證無法接受外科手術(shù)[9-10]。

PRFA通過射頻熱效應(yīng)使腫瘤細(xì)胞變性、壞死而達到治療目的[11]，治療周圍型肺癌效果較為滿意[6]，原因主要為射頻消融過程中熱量集中于肺泡，不易被血液帶走，且能一次完全消融，產(chǎn)生安全消融邊界，從而降低腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移風(fēng)險。但CNSCLC解剖位置復(fù)雜，毗鄰心臟、主動脈、肺動脈、肺靜脈等，難以一次消融，且無法產(chǎn)生安全消融邊界，故單純PRFA并不適用于CNSCLC。TACE通過局部灌注將化療藥物直接經(jīng)動脈注入病灶內(nèi)，有利于提高局部藥物濃度、延長藥物在腫瘤局部持續(xù)作用時間，從而有效殺傷腫瘤細(xì)胞，并可盡量減少靜脈化療帶來的全身不良反應(yīng)[12]；同時還可栓塞腫瘤供血動脈，以減少腫瘤營養(yǎng)供應(yīng)、降低熱消融時腫瘤細(xì)胞沿動脈血管轉(zhuǎn)移率。TACE與PRFA具有協(xié)同作用，腫瘤供血動脈栓塞后血流減緩，局部熱量不易被帶走，溫度升高快、持續(xù)時間延長，有助于提高PRFA療效[13]。

圖1 患者男，63歲，右肺鱗狀細(xì)胞癌 A.治療前增強CT示右肺門中央型肺癌，病灶緊鄰食管、主動脈及右主支氣管； B～D.TACE術(shù)中造影示右支氣管動脈供血腫瘤，局部血管增多、紊亂，腫瘤染色豐富(B)，以微導(dǎo)管超選擇至右支氣管動脈，給予動脈灌注化療后，采用300～500 μm直徑Embosphere微球栓塞供血動脈(C)，栓塞后造影示腫瘤染色消失，支氣管動脈主干顯影正常(D)； E、F.TACE術(shù)后5天于CT引導(dǎo)下將傘形射頻消融針穿刺入腫瘤上緣，見腫瘤緊貼食管、右支氣管、右下肺動脈，無法消融出安全消融邊界(E)，調(diào)整穿刺路徑后將傘形射頻消融針穿刺進入腫瘤中央進行消融(F)； G.TACE聯(lián)合PRFA術(shù)后3個月復(fù)查增強CT示腫瘤明顯縮小、壞死 圖2 41例CNSCLC患者TACE聯(lián)合PRFA后無疾病進展生存時間曲線

TACE在肺癌治療中的應(yīng)用存在一定爭議[5]。約5%脊髓動脈與支氣管動脈、肋間動脈存在交通，栓塞上述動脈可能引發(fā)脊髓損傷等嚴(yán)重并發(fā)癥。為盡可能避免有脊髓交通吻合的腫瘤供血動脈，本研究采用微導(dǎo)管超選至腫瘤供血動脈內(nèi)，回放造影圖像，仔細(xì)觀察腫瘤病灶的供血動脈分支，辨認(rèn)出與腫瘤供血無關(guān)的支氣管動脈分支、肋間動脈分支、根髓動脈、脊髓血管后，超選擇插管超越上述無關(guān)分支后再行栓塞。

本研究結(jié)果顯示，治療后3、6、12個月的ORR分別為92.68%(38/41)、78.05%(32/41)和68.29%(28/41)。CNSCLC位置深在，周圍結(jié)構(gòu)復(fù)雜，穿刺路徑長、并發(fā)癥風(fēng)險高，常無法消融出安全消融邊界，需采用多次化療栓塞及多點、多次PRFA，以最大程度上滅活腫瘤。Li等[4]采用靜脈化療聯(lián)合射頻消融治療晚期NSCLC，術(shù)后CR、PR、SD患者所占比例分別為63.27%(31/49)、24.49%(12/49)、12.24%(6/49)，中位PFS為16周。本組41例中，治療后3、6、12個月分別有12、10、8例患者達到CR，表明TACE聯(lián)合PRFA臨床療效較為滿意。TACE聯(lián)合PRFA術(shù)后常見的并發(fā)癥主要包括氣胸、咯血、胸痛、肺部感染等[14]，較少見的并發(fā)癥包括血胸、喉返神經(jīng)損傷、臂叢神經(jīng)損傷、大出血等。本組聯(lián)合治療并發(fā)癥發(fā)生率較高，原因主要在于將患者于多次治療過程中出現(xiàn)的并發(fā)癥均統(tǒng)計在內(nèi)，且并發(fā)癥主要由射頻消融所致，說明中央型肺癌射頻消融并發(fā)癥高于周圍型肺癌，但均無致命性并發(fā)癥發(fā)生。術(shù)前充分準(zhǔn)備、術(shù)中準(zhǔn)確定位、精準(zhǔn)操作是提高療效、避免并發(fā)癥的關(guān)鍵。本組患者均未出現(xiàn)脊髓損傷、大咯血及大量血氣胸等嚴(yán)重并發(fā)癥。

總之，TACE聯(lián)合PRFA治療不可手術(shù)切除的中晚期CNSCLC近期療效確切，安全性較高，值得臨床推廣應(yīng)用。但本研究樣本量較小，術(shù)后隨訪時間較短，且未設(shè)立相關(guān)對照組，今后還需進行大樣本、隨機對照研究，對比分析TACE聯(lián)合PRFA與傳統(tǒng)放、化療在治療CNSCLC中的優(yōu)缺點。