李曉婭，王 隆

(十堰市婦幼保健院，湖北 十堰 442000)

原發(fā)性腎病綜合征(primary nephrotic syndrome，PNS)是兒科常見的泌尿系統(tǒng)疾病。首診患兒主要接受激素治療，但部分患兒可能發(fā)展為激素依賴型腎病綜合征(steroid dependent nephrotic syndrome，SDNS)或激素抵抗型腎病綜合征(steroid resistant nephrotic syndrome，SRNS)等難治性PNS，臨床治療相對(duì)棘手[1]。環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide，CTX)是傳統(tǒng)的治療此類難治性PNS的免疫抑制劑，療效確切[2]；他克莫司(tacrolimus，F(xiàn)K506)是新一代鈣調(diào)蛋白磷酸酶抑制劑，目前有報(bào)道證實(shí)其應(yīng)用于此類難治性PNS亦有可靠?jī)r(jià)值[3]。高凝和全身微炎癥狀態(tài)直接參與PNS的病理過程，但針對(duì)性探討FK506和CTX對(duì)患兒高凝狀態(tài)和炎癥因子影響的報(bào)道尚少，無法全面揭示藥物的作用機(jī)制。本研究擬重點(diǎn)探討這兩類藥物對(duì)患兒高凝狀態(tài)及微炎癥狀態(tài)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

納入2014年12月至2016年12月十堰市婦幼保健院收治的78例難治性PNS患兒為研究對(duì)象，開展前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究。根據(jù)入院順序，將患兒隨機(jī)分為兩組，每組39例。觀察組：男21例、女18例；年齡10月齡～12歲，平均(7.62±1.73)歲；單純型PNS 13例、腎炎型PNS 26例；SDNS 31例、SRNS 8例；病程4～42個(gè)月，平均(17.41±3.17)個(gè)月。對(duì)照組：男23例、女16例；年齡11月齡～12歲，平均(7.83±1.65)歲；單純型PNS 12例、腎炎型PNS 27例；SDNS 30例、SRNS 9例；病程4～46個(gè)月，平均(16.83±3.57)個(gè)月。兩組性別、年齡等一般資料對(duì)比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)

①參考《兒童常見腎臟疾病診治循證指南》確診為難治性SDNS或SRNS；②既往采用單純激素治療，或聯(lián)合應(yīng)用環(huán)孢素A、霉酚酸酯等，多個(gè)療程后未達(dá)到滿意效果而停藥；③年齡≤13歲；④家長(zhǎng)對(duì)本研究知情且簽署同意書；⑤醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)

①繼發(fā)性腎病綜合征；②藥物過敏史；③心、腦、肺等重要臟器疾病者；④隨訪困難患兒。

1.4治療方案

兩組患兒均接受相同的激素應(yīng)用方案：口服潑尼松(國(guó)藥準(zhǔn)字H20058375，5mg/片)，初始劑量2mg·kg-1·d-1，分次給予，最大劑量60mg/d，療程4～6周，之后隔天晨起頓服，4～6周，逐漸減量。觀察組：在激素治療基礎(chǔ)上聯(lián)用FK506(國(guó)藥準(zhǔn)字H20094027，0.5mg/粒)口服，初始劑量0.1～0.15mg·kg-1·d-1，分2次空腹服用，10～14天后測(cè)血藥谷濃度，根據(jù)谷濃度及療效調(diào)整劑量，維持血藥濃度5～10μg/L，待尿蛋白緩解后維持藥物劑量2～3個(gè)月，此后每3個(gè)月減總量25%，總療程1～2年。對(duì)照組：在激素治療基礎(chǔ)上聯(lián)用CTX(國(guó)藥準(zhǔn)字H32020856，0.1g/劑)靜脈沖擊治療，8～12mg·kg-1·d-1，每2周連用2d為1個(gè)療程，持續(xù)6～8個(gè)療程，累積用量≤150mg/kg，治療期間密切監(jiān)護(hù)肝腎功能，出現(xiàn)異常時(shí)可給予水化利尿干預(yù)。

1.5觀察指標(biāo)

分別于治療前、治療6個(gè)月時(shí)，檢測(cè)如下指標(biāo):①腎功能指標(biāo)，檢測(cè)患者24h尿蛋白定量(quantitative test of 24h urinary protein, 24h-Ur)、血清白蛋白(albumin，Alb)、尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、血肌酐(blood creatinine，Cr)、血和尿β2微球蛋白(β2-microglobulin，β2-MG)水平；②高凝狀態(tài)指標(biāo)，檢測(cè)患者凝血酶原時(shí)間(prothrombin time，PT)、活化部分凝血酶原時(shí)間(activated partial prothrombin time，APTT)、血漿纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)ib)、D-二聚體(D-Dimer，D-D)水平；③炎癥因子，采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)患者血超敏C-反應(yīng)蛋白(hypersensitivity C reactive protein,hs-CRP)水平。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2結(jié)果

2.1兩組腎功能變化情況對(duì)比

兩組治療前，24h-Ur、Alb、BUN、Cr、血β2-MG、尿β2-MG均接近，組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。經(jīng)治療6個(gè)月后，兩組24h-Ur、BUN、Cr、血及尿β2-MG均較治療前明顯下降，Alb明顯上升，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，見表1。治療6個(gè)月后，觀察組24h-Ur明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=13.166，P<0.05)。

表1 兩組腎功能變化情況對(duì)比Table 1 Comparison of renal function changes between two

注：*與對(duì)照組治療后對(duì)比，P<0.05。

2.2兩組高凝狀態(tài)及hs-CRP變化情況對(duì)比

兩組治療前PT、APTT、FIB、D-D、hs-CRP水平均接近，組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。經(jīng)治療6個(gè)月后，觀察組FIB、D-D、hs-CRP明顯減少，對(duì)照組hs-CRP明顯減少，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，見表2。治療6個(gè)月后，觀察組FIB、D-D明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t值分別為6.716、9.493，均P<0.05)。

表2 兩組高凝狀態(tài)及hs-CRP變化情況對(duì)比Table 2 Comparison of hypercoagulable state and changes in hs-CRP between two

注：*與對(duì)照組治療后對(duì)比，均P<0.05。

2.3觀察組凝血指標(biāo)及hs-CRP變化量與腎功能變化量相關(guān)性分析

重點(diǎn)分析觀察組中治療前后有明顯變化的指標(biāo)：FIB、D-D、hs-CRP與24h-Ur、Alb、BUN、Cr、血及尿β2-MG變化量的相關(guān)性。上述指標(biāo)治療前后變化量(取差值的絕對(duì)值)分別為：(2.91±0.82)g/L、(0.66±0.37)mg/L、(2.17±0.58)mg/L、(2 799.16±242.58)mL/24h、(15.99±3.12)g/L、(2.91±0.82)mmol/L、(79.74±15.14)μmol/L、(4.30±0.82)μg/mL、(192.76±28.42)μg/L。經(jīng)Pearson相關(guān)性分析，F(xiàn)IB、D-D變化量與24h-Ur、Alb、BUN、Cr、血及尿β2-MG變化量均無明顯相關(guān)性(均P>0.05)；hs-CRP變化量與24h-Ur、Alb、BUN、Cr、血及尿β2-MG變化量均呈明顯正相關(guān)(均P<0.05)，見表3。

表3 觀察組凝血指標(biāo)及hs-CRP變化量與腎功能變化量相關(guān)性分析(r，P)Table 3 Correlation analysis of coagulation index, hs-CRP changes and renal function changes in observation group(r，P)

3討論

3.1 FK506及CTX對(duì)PNS患兒高凝及微炎癥狀態(tài)的改善作用觀察

PNS患兒多伴有高凝狀態(tài)及微炎癥狀態(tài)，且后兩者可能直接參與疾病的發(fā)生與發(fā)展，在疾病治療過程中，需重視對(duì)高凝及微炎癥的改善。本研究顯示FK506與CTX均能夠有效改善患兒腎功能，且有助于降低血清hs-CRP水平，同時(shí)FK506對(duì)患兒24h-Ur控制效果更好，提示這兩類藥物對(duì)小兒PNS的臨床癥狀均有可靠控制效果，這與蔣羅等[4]報(bào)道結(jié)果相符，而該研究同時(shí)指出FK506與CTX均能有效改善患兒FIB、D-D水平，且改善效果相似，這與本研究結(jié)果矛盾。

3.2 FK506對(duì)患兒高凝狀態(tài)的改善機(jī)制探討

FK506對(duì)患兒高凝狀態(tài)的改善機(jī)制可能主要與抑制血小板聚集有關(guān)，杜春蔚等[5]體外研究證實(shí)FK506不會(huì)導(dǎo)致血小板活化及凋亡，但經(jīng)該藥物預(yù)處理的洗滌血小板在凝血酶作用下，聚集能力下降，而膠原蛋白刺激則會(huì)導(dǎo)致此類血小板聚集功能上升。對(duì)PNS患兒，經(jīng)過常規(guī)治療，癥狀好轉(zhuǎn)后，其膠原蛋白水平下降[6]，同時(shí)本研究觀察到患兒PT、APTT均未見明顯變化，提示其凝血酶功能經(jīng)治療后未見明顯變化，故患兒血小板聚集能力下降。本研究觀察組FIB、D-D明顯下降，相關(guān)性分析顯示，觀察組患兒FIB、D-D的變化量與腎功能相關(guān)指標(biāo)24h-Ur、Alb、BUN、Cr、血及尿β2-MG變化量均無明顯相關(guān)性，則提示FK506對(duì)患兒高凝狀態(tài)的改善機(jī)制，可能與其對(duì)腎功能的改善效果無直接相關(guān)性，進(jìn)一步提示膠原蛋白水平的下降可能與PNS癥狀的改善無直接相關(guān)性，既往報(bào)道也認(rèn)為腎病綜合征病情雖然與高凝狀態(tài)有關(guān)，但造成高凝的機(jī)制并不局限于膠原蛋白水平的上升[7]。

3.3 FK506對(duì)患兒微炎癥狀態(tài)的改善機(jī)制探討

本研究發(fā)現(xiàn)FK506治療期間，患兒hs-CRP水平明顯下降，White等[8]針對(duì)心臟移植的研究也顯示FK506能夠有效抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)，這與FK506對(duì)免疫功能的抑制效果有關(guān)。本研究顯示患兒hs-CRP的變化量與腎功能相關(guān)指標(biāo)均呈顯著正相關(guān)，提示FK506對(duì)患兒微炎癥癥狀的改善效果與對(duì)PNS癥狀的改善直接相關(guān)，這提示患兒全身微炎癥狀態(tài)的始動(dòng)機(jī)制可能與腎臟功能的下降有關(guān)，微炎癥狀態(tài)越明顯，患者腎功能下降程度越明顯。

綜上，本研究發(fā)現(xiàn)FK506能夠有效改善PNS患兒臨床癥狀，同時(shí)可有效抑制高凝及微炎癥狀態(tài)。FK506對(duì)高凝狀態(tài)的抑制作用可能與其對(duì)腎功能的改善機(jī)制無直接相關(guān)性，但FK506對(duì)hs-CRP的抑制作用可能與其對(duì)腎功能的改善機(jī)制有直接相關(guān)性。