李 寧，聶亞楠，張 政，張紓難

特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(IPF)屬于慢性進(jìn)展性纖維化型間質(zhì)性肺炎的一種特殊類型，其發(fā)病率呈逐年增長的趨勢，臨床病死率高[1-3]。中醫(yī)根據(jù)IPF常見臨床表現(xiàn)，將之歸為“肺痿”病[4]。IPF的確切發(fā)病機(jī)制尚不清楚，但參照中醫(yī)學(xué)對肺痿的認(rèn)識，可認(rèn)為IPF的發(fā)病與先天不足、稟賦薄弱、肺腎兩虛有關(guān)，“正虛”貫穿了IPF病程的始終[5]。IPF患者如出現(xiàn)通氣和換氣功能障礙時，引起的低氧狀態(tài)可刺激細(xì)胞生成素的增多，纖維蛋白原含量增加，紅細(xì)胞表面電荷密度減少，導(dǎo)致全血黏度增加，血流阻力加大；如果伴隨患者的肺部長期反復(fù)感染，則容易造成血細(xì)胞凝集，微循環(huán)阻塞，從而產(chǎn)生一系列“瘀血”征象[6]。而且，通過對臨床觀察收集的中醫(yī)四診資料采用分層聚類指標(biāo)變量分析，也表明肺腎氣虛兼血瘀證是IPF患者最常見的證候[7]。本研究通過具有補(bǔ)益肺腎、益氣活血功效的肺痿沖劑方治療中醫(yī)辨證為肺腎氣虛兼血瘀型IPF，觀察其臨床療效及對凝血功能的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2015年7月—2017年7月就診于北京中日友好醫(yī)院及邯鄲鋼鐵集團(tuán)有限責(zé)任公司職工醫(yī)院的50例肺腎氣虛兼血瘀型IPF患者作為研究對象。按治療方法不同分為觀察組和對照組，每組25例。觀察組男15例，女10例；年齡(63.27±8.34)歲；患病時間(4.87±2.13)年。對照組男14例，女11例；年齡(62.23±5.48)歲；患病時間(4.15±3.27)年。兩組性別、年齡和患病時間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。在本研究期間實(shí)際脫落5例；最終納入統(tǒng)計(jì)分析的患者共計(jì)45例，其中觀察組23例、對照組22例。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn) 中醫(yī)診斷及辨證標(biāo)準(zhǔn)制定參照《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》和《中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南·中醫(yī)病證部分》[8]。①主要癥狀：喘息、憋氣、乏力、咳嗽或咳唾涎沫；②次要癥狀：腰膝酸軟、動則汗出、畏寒、唇甲青紫、平素易感；③舌脈癥狀：舌質(zhì)暗紅或淡暗，或有瘀斑瘀點(diǎn)，苔少或花剝?；颊呔邆渲靼Y癥狀和2項(xiàng)及以上次癥癥狀，并結(jié)合舌脈癥狀即可診斷。西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《特發(fā)性肺纖維化診斷和治療中國專家共識》相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)制定[2]。

1.3納入與排除標(biāo)準(zhǔn) ①納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～75歲；符合上述制定的中醫(yī)辨證診斷標(biāo)準(zhǔn)及西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；近一個月內(nèi)未參加其他藥物臨床研究；充分知情且有強(qiáng)烈藥物治療意愿，自愿接受治療，并簽署知情同意書。②排除標(biāo)準(zhǔn)：合并心血管、造血系統(tǒng)及肝腎功能不全等嚴(yán)重原發(fā)性疾??；長期口服糖皮質(zhì)激素類藥物；妊娠、準(zhǔn)備妊娠及哺乳期婦女；患支氣管擴(kuò)張、支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肺癌等原發(fā)肺部疾病；一個月內(nèi)使用調(diào)補(bǔ)肺腎類中藥或其他增強(qiáng)機(jī)體免疫類藥物；急性加重期IPF患者。

1.4方法 所有患者均給予內(nèi)科基礎(chǔ)治療：N-乙酰半胱氨酸膠囊(廣東人人康藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20000519)200 mg口服，3/d。觀察組在內(nèi)科基礎(chǔ)治療基礎(chǔ)上加服肺痿沖劑方進(jìn)行治療，每日水煎1劑，取汁200 ml，分為100 ml/袋，早晚頓服，療程12周。對照組在內(nèi)科基礎(chǔ)治療基礎(chǔ)上加用安慰劑(含焦糖色、食用色素、苦味劑、麥芽糊精和β-環(huán)糊精)進(jìn)行治療，100 ml/袋，早晚頓服，療程12周。兩組均隨訪1年。

1.5觀察指標(biāo)

1.5.1安全性指標(biāo)統(tǒng)計(jì)：對常規(guī)體檢項(xiàng)目、常規(guī)檢驗(yàn)(血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī))、肝腎功能等指標(biāo)進(jìn)行觀察，并在治療過程中隨時記錄全身反應(yīng)。

1.5.2療效性指標(biāo)統(tǒng)計(jì)：①中醫(yī)證候積分[8]：觀察記錄患者的中醫(yī)主要癥狀及次要癥狀，包括咳嗽、喘息、憋氣、乏力等進(jìn)行評分統(tǒng)計(jì)；②肺功能：包括肺總量(TLC)、肺活量(VC)和一氧化碳彌散量(DLCO)實(shí)測值與預(yù)計(jì)值的百分比以及6 min步行試驗(yàn)等指標(biāo)；③呼吸困難評分：采用醫(yī)學(xué)研究委員會呼吸困難評分計(jì)量表對患者進(jìn)行呼吸困難評分統(tǒng)計(jì)[9]；④凝血功能：包括凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、凝血酶時間(TT)、纖維蛋白原(FIB)。

1.5.3中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn)：參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》制定中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn)[10]，①臨床治愈：患者臨床癥狀、體征消失或基本消失，中醫(yī)證候積分減少95%以上；②療效顯著：患者臨床癥狀、體征有明顯改善，中醫(yī)證候積分減少70%～95%；③治療有效：患者臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，中醫(yī)證候積分減少30%～70%；④治療無效：患者臨床癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，中醫(yī)證候積分減少30%以下。有效率=(臨床治愈+療效顯著+治療有效)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1中醫(yī)證候療效比較 觀察組的中醫(yī)證候治療有效率高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化患者中醫(yī)證候療效比較(例)

注：觀察組給予肺痿沖劑方，對照組給予安慰劑；與對照組比較，aP<0.05

2.2中醫(yī)證候積分和呼吸困難評分比較 治療前，兩組中醫(yī)證候積分及呼吸困難評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，觀察組喘息和乏力積分及呼吸困難評分低于治療前和對照組(P<0.05)。其余組內(nèi)和組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化患者的中醫(yī)證候積分和呼吸困難評分比較分)

注：觀察組給予肺痿沖劑方，對照組給予安慰劑；與治療前比較，aP<0.05；與對照組比較，cP<0.05

2.3肺功能比較 治療前，兩組的各肺功能指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，觀察組DLCO實(shí)測值與預(yù)計(jì)值的百分比和6 min步行試驗(yàn)高于治療前和對照組(P<0.05)。其余組內(nèi)和組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化患者的肺功能比較

注：觀察組給予肺痿沖劑方，對照組給予安慰劑；與治療前比較，aP<0.05；與對照組比較，cP<0.05

2.4凝血功能比較 治療前，兩組凝血功能指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，觀察組FIB低于治療前和對照組(P<0.05)。其余組內(nèi)和組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化患者的凝血功能比較

注：觀察組給予肺痿沖劑方，對照組給予安慰劑；PT為凝血酶原時間，APTT為活化部分凝血活酶時間，TT為凝血酶時間，F(xiàn)IB為纖維蛋白原；與治療前比較，aP<0.05；與對照組比較，cP<0.05

2.5安全性觀察 在治療過程中共出現(xiàn)輕度惡心、納差等胃腸道癥狀患者3例，其中觀察組2例、對照組1例，均短時間內(nèi)好轉(zhuǎn)，未影響治療及觀察研究。兩組在治療期間常規(guī)體檢項(xiàng)目、常規(guī)檢驗(yàn)、肝腎功能等指標(biāo)均未出現(xiàn)明顯異常。

3 討論

中醫(yī)認(rèn)為，IPF可歸于“肺痿”病范疇，是以正虛為本，瘀血痰濁互結(jié)為標(biāo)的一種復(fù)雜難愈性疾病。《類證治裁》中記載“肺為氣之主，腎為氣之根，肺主出氣，腎主納氣，陰陽相交，呼吸乃和”。肺為相傅之官，助心行血，肺氣虛則不能治理、調(diào)節(jié)心血的運(yùn)行，推動血脈無力則血行滯澀，從而導(dǎo)致血瘀；腎氣是生氣之源，腎氣虛則諸臟俱虛，金水相生，腎虧肺虛，不能納氣歸元，推動無力則血脈瘀阻。因此，正氣虛是發(fā)病的內(nèi)在因素，而氣行血行、氣虛血瘀，發(fā)生肺纖維化時，由于久病正氣虛，無力推動血液，而成瘀，即“元?dú)饧刺?，必不能達(dá)于血管；血管無氣，必停留而瘀”，因此虛、瘀貫穿肺纖維化始終。臨床多見乏力、氣短、動輒喘甚，口唇紫紺、爪甲紫暗、舌暗有瘀斑等氣虛血瘀的表現(xiàn)。治療應(yīng)根據(jù)扶正祛邪、標(biāo)本兼顧的原則，以補(bǔ)益肺腎、益氣活血為主。

肺痿沖劑方中西洋參補(bǔ)肺氣、滋肺陰、降肺火，山茱萸益氣補(bǔ)腎，三七粉活血化瘀，以上共為主藥，功能補(bǔ)益肺腎，益氣活血；五味子酸斂止咳，麥冬養(yǎng)陰潤肺，紫菀行氣祛痰，白果止咳平喘，以上共為臣藥，功能養(yǎng)陰清肺止咳；諸藥共奏補(bǔ)益肺腎、益氣活血、養(yǎng)陰清肺之效。本研究發(fā)現(xiàn)，肺痿沖劑方治療后，IPF患者肺功能、中醫(yī)證候積分、呼吸困難評分、6 min步行試驗(yàn)等各方面均取得顯著效果。

大量臨床研究表明，IPF患者血液存在高黏滯、高凝固狀態(tài)[11-14]，比一般人群更容易形成血栓，且合并有更多的嚴(yán)重疾病，死亡風(fēng)險也明顯增高[15]。還有研究顯示，IPF與血栓栓塞疾病關(guān)系密切，靜脈血栓亦增加罹患IPF的風(fēng)險，尤其是從未進(jìn)行過抗凝治療的患者風(fēng)險更高[16-18]?；谶@些研究結(jié)論，推測抗凝治療或有益于IPF的治療，但目前仍有較大爭議。傳統(tǒng)抗凝藥物對血栓栓塞事件的療效確切，但存在較大出血風(fēng)險，并不能改善IPF的預(yù)后。目前新型抗凝藥物的長期作用需進(jìn)一步研究及證實(shí)。因此，2015年發(fā)表的IPF診斷及治療國際性循證指南中指出，IPF患者抗凝治療推薦意見仍為弱推薦[3]。近年來中醫(yī)藥治療IPF日益受到重視，中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)會也將“試用中醫(yī)藥治療”作為推薦治療特發(fā)性肺纖維化方案的主要內(nèi)容正式頒布實(shí)施[2]?；贗PF患者血液存在“瘀滯”狀態(tài)，為中醫(yī)藥活血化瘀療法提供了臨床支持。

FIB含量增高能引起紅細(xì)胞聚集、促進(jìn)血小板活化而促使血栓形成，因此FIB可作為判斷血栓前狀態(tài)、氣道進(jìn)行性炎癥及肺組織損傷的良好指標(biāo)[16]。據(jù)現(xiàn)代藥理研究證明，西洋參及三七所含的人參皂苷能防止血液凝集、促進(jìn)纖維蛋白溶解，降低紅細(xì)胞的聚集性，增加血液的流動性。李長田等[19]研究發(fā)現(xiàn)，西洋參和三七水總提物均能不同程度的延長血漿凝固時間，二者提取物的抗血小板活性、抗血栓活性和對血漿凝固時間的影響均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。從本研究結(jié)果顯示，肺痿沖劑方能改善凝血指標(biāo)，提示肺痿沖劑方有可能降低IPF患者血栓栓塞事件的發(fā)生，改善IPF的預(yù)后，從而為IPF的抗凝治療提供新的方法。