路軍章，王麗娟，孫志高，樊金灼

慢性咽炎(chronic pharyngitis, CP)是指咽部黏膜下及其淋巴組織的慢性炎癥，以咽喉干燥、癢痛、咽部異物或灼熱感、干咳少痰為主要臨床特征，在城市居民中發(fā)病率占咽喉疾病的10%～20%[1]。因CP具有患病率較高、病程長、易反復(fù)發(fā)作等特點(diǎn)，嚴(yán)重影響人們的工作、學(xué)習(xí)與生活質(zhì)量[2]。但目前關(guān)于CP的具體發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，臨床上缺乏具有獨(dú)特療效的藥物[3]。復(fù)方竹葉石膏顆粒是由中醫(yī)經(jīng)方之祖《傷寒論》中竹葉石膏湯結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)加減化裁而來的中藥制劑，目前已獲中央軍委后勤保障部衛(wèi)生局軍隊(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑批號(hào)，批準(zhǔn)文號(hào)：[總制字(2017)F006011]。本試驗(yàn)采用隨機(jī)、盲法、安慰劑對(duì)照的前瞻性臨床研究設(shè)計(jì)，評(píng)價(jià)復(fù)方竹葉石膏顆粒治療CP的臨床效果，現(xiàn)總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1病例選擇標(biāo)準(zhǔn) ①納入標(biāo)準(zhǔn)：符合CP西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)、中醫(yī)氣陰不足辨證標(biāo)準(zhǔn)；年齡18～60歲，有獨(dú)立行為能力；病程3個(gè)月以上；近期未用其他方式或服用其他藥物治療者；自愿接受治療試驗(yàn)并簽署相關(guān)知情同意書；本研究通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查，倫理號(hào)：倫審科研臨第(S2016-004-01)號(hào)。②排除標(biāo)準(zhǔn)：合并心、肝、腎、造血系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)病及精神病患者；妊娠或哺乳期婦女；有消化道梗阻的患者；依從性差或不能順利完成觀察者。③剔除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重違反納入或排除標(biāo)準(zhǔn)；隨機(jī)化后未曾用藥者；隨機(jī)化后無任何治療后訪視記錄者。病例的最終剔除與否，由主要研究者、數(shù)據(jù)管理人員、統(tǒng)計(jì)分析人員等在盲態(tài)核查時(shí)確定。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照第7版《耳鼻咽喉頭頸外科學(xué)》制定。①病史：多有急性咽炎反復(fù)發(fā)作病史；長期張口呼吸或慢性鼻竇炎、慢性扁桃體炎炎性分泌物反復(fù)刺激咽喉部；煙酒過度、辛辣食物、粉塵、有害氣體等的刺激；病程在3個(gè)月以上。②癥狀：咽干，咽痛，咽癢，咽部異物感、灼熱感、痰粘著感、梗阻感等不適，時(shí)輕時(shí)重，?？瘸錾僭S黏痰，易惡心作嘔。③體征：咽部黏膜呈彌漫性充血，色暗紅，黏膜下結(jié)締組織及淋巴組織增生，黏膜腺肥大，分泌亢進(jìn)；咽部黏膜肥厚，充血呈暗紅色，黏膜下層有廣泛的結(jié)締組織及淋巴組織增生，咽后壁淋巴濾泡顯著，咽側(cè)索淋巴組織亦增生肥厚，呈條索狀；咽部黏膜萎縮變薄、干燥，色蒼白發(fā)亮，血管擴(kuò)張明顯，常有膿痂附著。具備以上病史中的1條及以上，兼有上述癥狀或部分癥狀，及上述體征中的任何1條及以上者，皆符合診斷。

1.2.2中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)：參照《中華人民共和國中醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》及《中醫(yī)耳鼻喉科學(xué)》制定。①主癥：咽干，咽痛，咽癢，梗阻感等不適，咽部黏膜呈彌漫性充血，呈暗紅色，局部灼熱疼痛，口干口渴；舌質(zhì)偏紅，苔少，脈弦細(xì)數(shù)。②次癥：面紅赤、口鼻灼熱干燥，心煩燥熱，便干便秘，小便黃赤。主證有1項(xiàng)，加次癥2項(xiàng)及以上者，結(jié)合舌象或脈象支持氣陰不足中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)者，即可診斷。

1.3一般資料 按上述標(biāo)準(zhǔn)選取2016年6月—2017年7月解放軍總醫(yī)院耳鼻喉科及中醫(yī)科門診就診的氣陰不足型CP患者180例。按就診順序采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，每組90例；其中觀察組脫落2例，剔除1例；對(duì)照組脫落3例，剔除1例。觀察組87例，其中男39例，女48例；年齡(37.50±6.26)歲；病程(5.18±3.24)年。對(duì)照組86例，其中男42例，女44例；年齡(39.01±5.71)歲；病程(4.75±3.51)年。兩組的性別、年齡、病程比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.4分組方法 本研究采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的前瞻性臨床研究設(shè)計(jì)，設(shè)立安慰劑對(duì)照組以減少試驗(yàn)偏倚。通過對(duì)180例患者為期2周的系統(tǒng)臨床觀察，驗(yàn)證復(fù)方竹葉石膏顆粒治療CP的有效性及安全性，為臨床CP的治療提供有效新藥。180例患者按1∶1的治療原則進(jìn)行病例分配，并將分組、治療藥品信息放入信封內(nèi)密封(信封表面顯示與藥品對(duì)應(yīng)編號(hào))，試驗(yàn)時(shí)按患者就診順序進(jìn)行隨機(jī)發(fā)放。受試對(duì)象選擇均為解放軍總醫(yī)院耳鼻喉科及中醫(yī)科門診確診病例。本臨床研究遵循赫爾辛基宣言中的倫理原則和中國有關(guān)藥物臨床研究的管理規(guī)范與法規(guī)。

1.5治療方法

1.5.1用法與療程：觀察組給予復(fù)方竹葉石膏顆粒(北京東升制藥有限公司，批號(hào)：20160601，12 g/袋)12 g水沖服，3/d。對(duì)照組給予安慰劑(北京東升制藥有限公司，批號(hào)：2016011，12 g/袋)12 g水沖服，3/d。安慰劑制作嚴(yán)格按照國家《藥用輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)》和《食品添加劑使用衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》執(zhí)行。兩組均從入組第1天開始服用，7 d為1療程，共2個(gè)療程。

1.5.2試驗(yàn)用藥包裝：將復(fù)方竹葉石膏顆粒和(或)安慰劑顆粒，按試驗(yàn)14 d所需的最大數(shù)量另加2 d的富余量裝于大信封中。包裝上均注明“復(fù)方竹葉石膏顆粒臨床研究用藥”、國家食品藥品監(jiān)督管理局臨床研究批準(zhǔn)文號(hào)、藥品編號(hào)(即按“處理編碼”編制的試驗(yàn)藥品順序號(hào)：001～180)、功能主治、包裝量、應(yīng)用方法、貯存條件、生產(chǎn)廠家等。為達(dá)到雙盲目的，所有藥物由北京東升藥業(yè)有限責(zé)任公司進(jìn)行處理，確保包裝外觀完全相同，并與信封內(nèi)藥品信息標(biāo)號(hào)對(duì)應(yīng)，試驗(yàn)結(jié)束后相關(guān)數(shù)據(jù)才被揭盲。

1.6觀察指標(biāo)與方法

1.6.1觀察指標(biāo)：①一般資料包括年齡、性別、病程、職業(yè)等。②臨床療效指標(biāo)包括總有效率與復(fù)發(fā)率以及兩組治療前、治療后1周、治療后2周中醫(yī)癥狀積分差值。③在用藥后隨時(shí)觀察和記錄可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)癥狀，以不良反應(yīng)發(fā)生率作為安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)。

1.6.2觀察時(shí)間：于治療前、治療后1周和2周共3次，每周固定時(shí)間點(diǎn)記錄中醫(yī)癥狀積分，觀察和記錄不良事件發(fā)生情況，詢問試驗(yàn)用藥品的應(yīng)用情況并記錄。

1.6.3療效判定標(biāo)準(zhǔn)：①總有效率評(píng)定：參照《中醫(yī)新藥臨床研究指導(dǎo)原則》制定，評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)分為痊愈：治療后臨床癥狀消失(減分率≥75%)；顯效：治療后臨床癥狀消失或明顯減輕(減分率≥50%)；有效：治療后臨床癥狀減輕(減分率≥30%)；無效：治療后臨床癥狀未減輕(減分率<30%)。減分率=(治療前評(píng)分-治療后評(píng)分)/治療前評(píng)分×100%；總有效率=(治愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。②復(fù)發(fā)率分析：治療結(jié)束后對(duì)有效患者定期隨訪2個(gè)月，觀察長期療效。復(fù)發(fā)率=復(fù)發(fā)例數(shù)/總有效例數(shù)×100%。③中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn)：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》制定，比較治療前后各個(gè)中醫(yī)癥狀積分，癥狀積分標(biāo)準(zhǔn)見表1。

表1 慢性咽炎的中醫(yī)癥狀積分標(biāo)準(zhǔn)

2 結(jié)果

2.1中醫(yī)癥狀積分比較 治療前，兩組的各項(xiàng)中醫(yī)癥狀積分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后1周，兩組咽后壁血管擴(kuò)張積分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。而觀察組咽干、咽痛、咽癢、咽灼熱感、咽異物感和咽后壁充血積分低于對(duì)照組(P<0.05)。治療后2周，觀察組各項(xiàng)中醫(yī)癥狀積分均低于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組慢性咽炎患者治療前后中醫(yī)癥狀積分比較分)

注：觀察組給予復(fù)方竹葉石膏顆粒，對(duì)照組給予安慰劑；與對(duì)照組比較，aP<0.05

2.2臨床療效比較 觀察組臨床總有效率高于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組慢性咽炎患者的臨床療效比較[例(%)]

注：觀察組給予復(fù)方竹葉石膏顆粒，對(duì)照組給予安慰劑；與對(duì)照組比較，aP<0.05

2.3復(fù)發(fā)和不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療結(jié)束2個(gè)月后，觀察組復(fù)發(fā)10例，復(fù)發(fā)率為13.7%(10/73)；對(duì)照組復(fù)發(fā)27例，復(fù)發(fā)率為93.1%(27/29)。觀察組復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組(P<0.05)。在試驗(yàn)過程中兩組均未出現(xiàn)不良反應(yīng)，安全性好。

3 討論

CP屬于祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中的“喉痹”范疇，以“虛火喉痹”居多[4]。早期本病界限混淆不清，隨著臨床實(shí)踐的不斷深入，逐漸將喉痹與喉風(fēng)、乳蛾、喉癰等咽部疾病區(qū)分開來作為獨(dú)立的疾病進(jìn)行論治。中醫(yī)古籍《五十二病方》中最早記載了“喉痹”病名?！端貑枴酚涊d：“一陰一陽結(jié)謂之喉痹”，指出了喉痹發(fā)生的病理基礎(chǔ)是陰陽失調(diào)?！秱摗酚涊d：“少陽之為病，口苦、咽干、目眩也”、“少陰病，下利、咽痛”，指出少陽病本證及少陰病熱化均可引起以咽干、咽痛為主要臨床表現(xiàn)的CP?！毒霸廊珪ぞ矶恕ぱ屎怼吩唬骸瓣幪摵肀?，但察其過于酒色，或素享陰氣不足，多倦少力者，是皆腎陰虧損，水不制火而然?！庇种赋觥瓣幪摵肀?，火甚者宜滋陰”?，F(xiàn)代醫(yī)家對(duì)CP的治療基本形成了滋陰清熱、健脾行氣、疏肝解郁、化痰、解毒、利咽等治法[2]。高仁虎[5]認(rèn)為，世人過食厚味辛辣，郁久化火，虛火上炎，灼肺煉津，痰濕聚于咽喉而成CP。宿建軍[6]認(rèn)為，CP患者多伴有情緒障礙，肝郁不疏，氣逆犯脾，痰濕內(nèi)生，以致津液生化輸布不利，不能上承咽喉而致，治療上應(yīng)疏肝理氣為主。還有相關(guān)研究認(rèn)為，CP在臨床上，真正屬于陰虛者，十無二三，出于脾虛者，十居八九，治療上應(yīng)補(bǔ)脾、益氣、升陽[7]。中醫(yī)藥治療CP有顯著療效，尤其在改善癥狀、避免復(fù)發(fā)等方面有較為獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。但其臨床治療大多處于“見仁見智”階段，醫(yī)家往往從個(gè)人經(jīng)驗(yàn)出發(fā)，臨床試驗(yàn)例數(shù)較少，缺乏大規(guī)模的對(duì)照研究，這些都制約了中醫(yī)藥在臨床的進(jìn)一步應(yīng)用。本實(shí)驗(yàn)將采用大樣本量、雙盲、安慰劑對(duì)照等較為嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床試驗(yàn)方法，驗(yàn)證新藥復(fù)方竹葉石膏顆粒治療CP的臨床療效及安全性，為本類疾病的臨床治療提供新方法。

復(fù)方竹葉石膏顆粒由淡竹葉、生石膏、人參、麥冬、清半夏、半枝蓮、薏苡仁、莪術(shù)、冬凌草、白花蛇舌草和甘草組成，主要功效是清熱解毒、益氣養(yǎng)陰、化濕和胃。主治熱傷氣陰、胃失和降所致口舌生瘡、口干咽干、咽痛、惡心納呆、乏力、舌紅少苔等癥。在前期先后開展了復(fù)方竹葉石膏顆粒治療氣陰不足型放射性食管炎和復(fù)發(fā)性口腔潰瘍的臨床研究，初步證實(shí)了該藥的臨床療效和安全性[8-9]。并且動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明復(fù)方竹葉石膏顆粒具有抗炎、抗氧化、修復(fù)黏膜的藥理作用[10]。結(jié)合CP遷延不愈的特點(diǎn)，由于日久陰液虧損，余熱不盡，灰中有火，若反復(fù)發(fā)作，使正氣耗傷更重，虛火上炎，黏膜受灼發(fā)為本類病癥，正符合復(fù)方竹葉石膏顆粒方證論治范疇。

本研究結(jié)果顯示，復(fù)方竹葉石膏顆粒能夠有效緩解CP患者咽干、咽癢、咽痛、異物感、灼熱感等臨床癥狀，療效佳，且復(fù)發(fā)率低。由于在前期的臨床試驗(yàn)中已經(jīng)進(jìn)行了血常規(guī)、肝腎功能等指標(biāo)的檢測，證實(shí)了該藥的安全性[8-9]，故從倫理角度、患者依從性、經(jīng)濟(jì)因素等多方面考慮，本試驗(yàn)未再進(jìn)行相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測。本試驗(yàn)中未設(shè)置陽性對(duì)照組，因臨床試驗(yàn)中難以找到與試驗(yàn)藥色、味、形一致的陽性對(duì)照藥物，如果單純選擇陽性對(duì)照藥又難以實(shí)現(xiàn)雙盲，而通過雙模擬實(shí)現(xiàn)雙盲則必須選擇安慰劑對(duì)照[11]。隨機(jī)、雙盲、對(duì)照試驗(yàn)作為公認(rèn)的干預(yù)性試驗(yàn)的金標(biāo)準(zhǔn)，也是評(píng)價(jià)中藥療效及安全性等最符合需要的研究方式[12]。

綜上所述，中藥復(fù)方竹葉石膏顆粒治療氣陰不足型CP具有較好的臨床效果，且安全性良好。