干擾素聯(lián)合核苷(酸)類似物長療程抗病毒對HBsAg的影響

潘 佳，江 南，楊興祥，楊仁國

0 引言

慢性乙型肝炎(Chronic hepatitis B,CHB)治療中，抗病毒治療可以使患者肝臟炎癥得到控制，使肝硬化、肝癌風(fēng)險降低[1]，而抗病毒治療的理想終點(diǎn)是發(fā)生HBsAg清除甚至實(shí)現(xiàn)HBsAg轉(zhuǎn)換，即實(shí)現(xiàn)臨床治愈[2-3]。核苷(酸)類似物[Nucleos(t)ide analogues，NUC]和干擾素(Interferon，IFN)類藥物均為非抗乙肝病毒特效藥，單用其中一類藥物獲得的HBsAg清除、轉(zhuǎn)換率均較低[4]。聯(lián)合兩類作用機(jī)制不同的藥物治療慢性乙型肝炎已成為目前研究熱點(diǎn)，但既往研究兩類藥物聯(lián)合使用時間均較短，國內(nèi)外鮮有聯(lián)合至96周和156周的研究，本研究就NUC初始聯(lián)合IFN和NUC經(jīng)治聯(lián)合IFN長療程抗病毒方案進(jìn)行回顧性分析，比較聯(lián)合過程中HBsAg清除率和轉(zhuǎn)換率，為慢性乙型肝炎患者實(shí)現(xiàn)臨床治愈提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 按我國2000年《慢性乙型肝炎防治指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]納入四川省人民醫(yī)院感染內(nèi)科2008年1月至2016年4月接受IFN聯(lián)合NUC及單用NUC抗病毒治療的慢性乙型肝炎患者188例進(jìn)行回顧性研究。納入病例：①HBeAg陽性患者PCR HBV-DNA>105拷貝/ml，HBeAg陰性患者PCR HBV-DNA>104拷貝/ml;②丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)為2～10倍正常值上限或(且)有病理學(xué)依據(jù)；③無抗病毒禁忌證。排除病例：①妊娠期間或有嚴(yán)重精神疾病史;②未戒斷的吸毒人員或酗酒者;③未控制的自身免疫系統(tǒng)疾病、合并HIV及其他病毒性肝炎患者;④失代償期肝硬化。

1.2 方法 將患者分為3組。A組：NUC初始聯(lián)合IFN(40例)，B組：NUC經(jīng)治(2.8±2.4)年后聯(lián)合IFN(48例)，C組：單用NUC治療3年(100例)。其中男140例(28∶38∶74)，女48例(12∶10∶26)；HBeAg陽性患者148例(36∶37∶75)，HBeAg陰性患者40例(4∶11∶25)；A組平均年齡(34.6±8.2)歲，B組平均年齡(36.3±9.0)歲，C組平均年齡(38.1±11.6)歲。

干擾素：①cIFNα-2b(安徽安科生物集團(tuán)股份有限公司，商品名：安達(dá)芬)500 MU，3次/周，皮下注射；②PEG-IFNα-2a(上海羅氏制藥有限公司，商品名：派羅欣)180 μg，1次/周，皮下注射。NUC包括拉米夫定100 mg/d,阿德福韋酯10 mg/d,替比夫定600 mg/d,恩替卡韋0.5 mg/d，替諾福韋300 mg/d。IFN聯(lián)合NUC治療療程為48、96、156周，單藥NUC治療組療程為3年。

2 結(jié)果

2.1 三組患者基線情況比較 三組患者在性別、年齡、使用干擾素種類、HBeAg(+)/(-)患者構(gòu)成比、HBsAg定量上比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，由于B組患者聯(lián)合INF治療前有(2.8±2.4)年NUC用藥史，B組HBV-DNA、ALT水平低于A組、C組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2.2 三組HBsAg清除率、HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率比較 48周時，三組HBsAg清除率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；96周時，三組HBsAg清除率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=16.062,P<0.001)；156周時，三組HBsAg清除率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=33.453,P<0.001)。進(jìn)一步組間兩兩比較，96周時，B組HBsAg清除率高于C組(PBC<0.001)，而A組與B組、A組與C組組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.017)；156周時，組間兩兩比較，HB-sAg清除率從高到低分別為B>A>C(PAB=0.014,PBC<0.001,PAC=0.013)。

表1 患者基線情況

注：與B組比較，*P<0.05

表2 不同療程3種方案血清學(xué)情況比較(%)

注：a.Fisher′s精確概率

48周時，三組HBsAg轉(zhuǎn)換率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=6.479,P=0.025)；96周時，三組HBsAg轉(zhuǎn)換率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=18.261，P<0.001)；156周時，三組HBsAg轉(zhuǎn)換率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=37.175，P<0.001)。48周時，B組HBsAg轉(zhuǎn)換率高于C組(P=0.014),A組與B組、C組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(PAB=0.174,PAC=0.624)；96周時，B組HBsAg轉(zhuǎn)換率高于C組(PBC<0.001)，而A組、B組，A組、C組組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.017)；156周時，HBsAg轉(zhuǎn)換率由高到低分別為B組>A組>C組(PAB=0.006,PAC=0.016，PBC<0.001)。見表2。

2.3 不同干擾素聯(lián)合核苷(酸)類似物治療效果比較 對A組和B組使用cIFNα-2b(商品名：安達(dá)芬)+NUC(23例)、PEG-IFNα-2a(商品名：派羅欣)+NUC(65例)的患者進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，派羅欣聯(lián)合NUC組HBsAg清除率高于安達(dá)芬治療組，派羅欣聯(lián)合NUC組HBsAg轉(zhuǎn)換率高于安達(dá)芬聯(lián)合NUC組。見表3。

表3 長療程不同干擾素治療效果比較(%)

2.4 安全性分析 IFN聯(lián)合NUC進(jìn)行抗病毒治療過程中，5例患者因焦慮、抑郁等精神因素停用IFN(A組3例，B組2例)，6例患者因白細(xì)胞降低、血小板降低、甲功異常等血液學(xué)因素停用IFN(A組2例，B組4例)，其他患者在經(jīng)過調(diào)整藥物劑量和加用對癥治療藥物后，能夠完全耐受聯(lián)合方案，無因不良反應(yīng)而導(dǎo)致死亡的病例；在單用NUC進(jìn)行抗病毒治療的患者中，未出現(xiàn)因嚴(yán)重不良反應(yīng)而停藥的患者。

3 討論

干擾素是首先被批準(zhǔn)用于CHB抗病毒治療的藥物，有普通干擾素(IFN)和聚乙二醇干擾素(PEG-IFN)2種劑型，具有調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力和抗病毒雙重作用，持久抑制乙型肝炎病毒復(fù)制，療程相對固定。核苷(酸)類似物通過競爭性抑制HBV-DNA聚合酶的活性可直接抑制HBV-DNA的復(fù)制，抑制病毒作用強(qiáng)，不良反應(yīng)少，但HBsAg陰轉(zhuǎn)率較低。聯(lián)合兩類作用機(jī)制不同的藥物治療慢性乙型肝炎已經(jīng)成為目前研究的熱點(diǎn)，理論上二者聯(lián)用可以增強(qiáng)療效，然而早期的臨床研究提示聯(lián)合治療并不優(yōu)于干擾素單藥治療[5]，但二者聯(lián)合時間均較短，且研究多針對生化學(xué)、病毒抑制力度及HBeAg轉(zhuǎn)換方面[6]。隨著對疾病認(rèn)識的深入，NUC聯(lián)合IFN治療慢性乙型肝炎對血清HBsAg影響的優(yōu)勢得到越來越多學(xué)者的肯定[7]。

本研究對我院慢性乙型肝炎患者不同抗病毒方案的療效進(jìn)行了回顧性研究，結(jié)果顯示，IFN初始聯(lián)合NUC治療慢性乙型肝炎沒有體現(xiàn)出聯(lián)合治療的優(yōu)勢，可能與用藥療程短、病例數(shù)較少有關(guān)。Marcellin等[8]研究顯示，IFN聯(lián)合NUC能提高患者HBsAg應(yīng)答率，其中對于不同方式的聯(lián)合方案，部分學(xué)者得出的結(jié)論與本研究一致[9-11]，NUC經(jīng)治聯(lián)合IFN組療效較初始聯(lián)合組好，可能與聯(lián)合前低水平HBV-DNA定量從而增加了機(jī)體對IFN敏感性相關(guān)。既往多數(shù)研究IFN聯(lián)合NUC的時間僅為48周，本研究延長至96、156周，其HBsAg清除率和血清學(xué)轉(zhuǎn)換率顯著高于48周[12-13]，提示IFN與NUC聯(lián)合治療的療效與療程有正相關(guān)關(guān)系。另外，IFN-α-2a治療CHB的療效優(yōu)于IFN-α-2b被多數(shù)研究認(rèn)可[14-15]，本研究結(jié)果也得出一致結(jié)果。

本研究由于病例數(shù)關(guān)系僅對IFN聯(lián)合NUC方案、單用NUC方案進(jìn)行了療效比較，未設(shè)置單用IFN組比較療效，但就IFN聯(lián)合NUC 48周時HBsAg清除率和HBsAg轉(zhuǎn)換率高于療程為3年的單用NUC方案而言，提示兩類不同作用機(jī)制藥物聯(lián)合治療存在一定優(yōu)勢，臨床應(yīng)用患者可能最大獲益。本研究結(jié)果顯示，NUC經(jīng)治后聯(lián)合IFN治療慢性乙型肝炎的療效較初始聯(lián)合組好，是否與低病毒載量為IFN治療優(yōu)勢條件相關(guān)，可能有待更多的循證醫(yī)學(xué)資料證實(shí)。本研究屬于臨床回顧性分析，在治療過程中充分關(guān)注倫理學(xué)問題，HBV-DNA低于103copies/ml為調(diào)整藥物的主要依據(jù)之一，故在該研究中的患者聯(lián)合NUC的種類會根據(jù)情況調(diào)整，待后期樣本量足夠大時可進(jìn)一步進(jìn)行不同NUC聯(lián)合不同IFN療效的比較。