陳圣麗，許勤偉，葉亮

(1海南省安寧醫(yī)院,?？?70206；2海南省精神衛(wèi)生中心)

精神分裂癥是臨床上常見的慢性異質性精神疾病，臨床上最常見的治療方式為藥物治療[1]。但約30%的患者經兩種不同化學結構的抗精神病藥物持續(xù)治療4～6周仍無效，這類患者被稱為難治性精神分裂癥[2]。因此，探尋有效治療方法具有重要意義。帕利哌酮為利培酮的主要活性代謝產物，屬于一種獨立抗精神疾病藥物，目前已廣泛應用于精神分裂癥的臨床治療[3，4]，具有血藥濃度波動小、不良反應少、治療效果好等臨床優(yōu)勢[5]。經顱磁刺激(TMS)是臨床上新發(fā)現(xiàn)的一種非侵入性的、安全的物理治療手段，是21世紀精神科領域內一項重要治療工具[6]。本研究將帕利哌酮聯(lián)合TMS應用于難治性精神分裂癥的治療，旨在提高該病的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2015年1月～2017年12月于安寧醫(yī)院住院治療的精神分裂癥患者。納入標準：①符合《國際疾病與相關健康問題統(tǒng)計分類》第10版(ICD-10)中關于精神分裂癥的診斷標準[7]；②曾經至少應用兩種不同化學結構的抗精神疾病藥物進行規(guī)范治療，每次治療6周以上；③年齡18～45歲；④未行電休克治療；⑤未曾規(guī)范服用過帕利哌酮；⑥右利手；⑦小學以上文化；⑧簽署知情同意書。排除標準：①伴有器質性病變或精神障礙者；②帕利哌酮過敏者；③妊娠或哺乳期婦女；④體內有金屬植入物者；⑤有吸食精神活性物質史者；⑥中途退出者。共選擇符合標準的難治性精神分裂癥患者86例，按照隨機數(shù)字表法分為兩組各43例。觀察組男23例、女20例，年齡(30.2±5.8)歲，首次發(fā)病年齡(25.8±5.7)歲，病程(4.4±1.8)年，受教育時間(9.7±3.1)年，曾用非典型抗精神病藥物16例、典型抗精神病藥物11例、合并用藥16例。對照組男26例、女17例，年齡(30.7±6.0)歲，首次發(fā)病年齡(26.0±5.8)歲，病程(4.7±2.0)年，受教育時間(9.5±3.0)年，曾用非典型抗精神病藥物14例、典型抗精神病藥物10例、合并用藥19例。本研究經醫(yī)院倫理委員會批準，兩組臨床資料具有可比性。

1.2 治療方法 兩組均口服帕利哌酮緩釋片(商品名：芮達，西安楊森制藥有限公司)3～6 mg/d，療程為8周。觀察組另行TMS治療，采用北京華泰長潤公司生產的MAGPRO-PO90電刺激儀。選用“8”字形線圈，刺激部位為左顳頂皮質，按照10/20國際腦電圖標準將電極放于T3與P3中點；刺激強度由50%逐漸增至80%，刺激閾值為觀察到對側手指抽動的最低值。設置刺激頻率為1 Hz，刺激時間1 s，刺激間隔20 s，每天治療20 min；前4周每周治療5次，后4周每周治療2次，共8周。

1.3 觀察指標 治療前后評價臨床癥狀、認知功能、記憶功能，觀察臨床療效、不良反應情況。臨床癥狀采用陽性與陰性癥狀評定量表(PANSS)進行評估，包括陰性癥狀、陽性癥狀與一般精神病理，每項采用1～7級評分，得分越高則臨床癥狀越嚴重[8]。采用精神分裂癥認知功能成套測驗 (MCCB)[9]和韋氏成人記憶量表 (WMS-RS)分別評價患者的認知功能與記憶功能[10]。臨床療效：治療前后PANSS總分的差值除以治療前PANSS總分，減分率50%～100%為顯著進步、20%～﹤50%為進步、0～﹤20%為無效，顯著進步、進步均為有效。不良反應采用不良反應癥狀量表(TESS) 進行評估。

2 結果

2.1 兩組治療前后臨床癥狀比較 治療前，兩組臨床癥狀評分差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)；治療后，觀察組各項臨床癥狀評分及總分均降低(P均<0.05)，對照組僅陰性癥狀評分降低(P<0.05)；治療后，觀察組各項臨床癥狀評分及總分均較對照組降低(P均<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后的臨床癥狀比較(分，

2.2 兩組治療前后認知與記憶功能比較 治療前，兩組認知與記憶功能評分差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)；治療后，兩組認知與記憶功能評分均升高(P均<0.05)，且觀察組認知與記憶功評分高于對照組(P均<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后認知與記憶功能比較(分，

2.3 兩組臨床療效比較 觀察組臨床療效為顯著進步10例、進步16例、無效17例、總有效率60.5%，對照組分別為0、11、32例25.6%，觀察組總有效率高于對照組(P<0.01)。

2.4 兩組不良反應比較 觀察組難出現(xiàn)口干、嗜睡各3例，視力模糊、惡心嘔吐、便秘、頭痛、肌強直、震顫、靜坐不能各1例，不良反應總發(fā)生率為30.2%；對照組出現(xiàn)口干4例，嗜睡、視力模糊、肌強直、震顫各2例，惡心嘔吐、頭痛、頭昏、靜坐不能1例，不良反應總發(fā)生率為37.2%。兩組不良反應總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

3 討論

精神分裂癥屬臨床發(fā)病率達0.002%以上，多發(fā)生于青壯年，病情非常復雜，目前其發(fā)病原因尚不明確[11]。精神分裂癥包括陽性癥狀、陰性癥狀與認知障礙，其主要臨床表現(xiàn)有認知衰退、興奮激惹、幻覺妄想、敵對不合作等癥狀[12]。臨床上，單純使用藥物治療的有效率僅為70%左右，約30%的難治性精神分裂癥患者得不到有效控制[13]。因此，發(fā)展新的治療手段對于難治性精神分裂癥的治療至關重要。

難治性精神分裂癥的發(fā)生機制：①生物學因素：精神分裂癥患者存在大腦皮質抑制，其腦結構與功能異?？赡苁瞧渲委煹挚沟幕A[14]；Reelin是一種糖蛋白，在神經元與突觸連接的定位與遷移中發(fā)揮重要作用，有研究顯示其可能與難治性精神分裂癥的發(fā)生有關[15]；有研究認為，難治性精神分裂癥患者的T淋巴細胞功能與炎癥反應系統(tǒng)異常[16]；CYP2D6酶參與多種抗精神病藥物的代謝，進而影響藥物的療效與不良反應，導致血藥濃度降低，這可能是導致精神分裂癥難治的重要原因之一[17]。②社會因素：常見社會因素包括治療依從性差、社會支持不足、負性事件發(fā)生率高、工作生活壓力大等。③疾病自身因素：難治性精神分裂癥患者經過長期的抗精神病藥物治療之后，由于藥物使用劑量大，不良反應多，體質量上升，代謝紊亂發(fā)生率較高；且常伴有人格障礙、驚恐障礙、抑郁障礙等疾病，使病情更為復雜，治療難度明顯增加[18]。④其他因素：治療期間用藥不當，頻繁更換藥物，治療不充分，對藥物過敏明顯等，均促進了精神分裂癥的難治性。

帕利哌酮為利培酮的主要活性代謝產物，通過同時作用于5-羥色胺2A受體與多巴胺D2受體發(fā)揮抗精神疾病的作用[19]。帕利哌酮單藥使用時初始劑量即為有效劑量、血藥濃度穩(wěn)定、無需肝臟細胞色素酶代謝等，近年來越來越多地應用于難治性精神分裂癥的治療。但臨床上仍有30%的患者對單純藥物治療無效甚至惡化，成為超難治者。目前，藥物治療與物理治療的增強治療策略是惟一選擇。有研究顯示，TMS是一個很好的增效治療策略。TMS主要通過對大腦細胞進行電生理的刺激產生去極化，進而誘發(fā)電位，以對大腦的神經生理活動以及代謝活動產生影響，是臨床上新發(fā)現(xiàn)的一種物理治療手段[20]。成軍等[13]研究發(fā)現(xiàn)，氯氮平聯(lián)合TMS治療難治性精神分裂癥療效顯著優(yōu)于單純使用氯氮平。由此可見，TMS治療提升了難治性精神分裂癥治療效果。其機制可能是TMS治療后大腦結構發(fā)生了一定變化，改變了機體對抗精神病藥物的反應。多項研究表明，TMS可以提升葉皮質的興奮性，從而改善精神分裂癥患者的陰性與陽性癥狀[16]。

有研究將精神分裂癥患者分為雙側顳頂皮質刺激組、左顳頂皮質刺激組及假刺激組，結果顯示左顳頂皮質刺激療效最佳[13]，因而本研究刺激部位選擇在左顳頂皮質。本研究結果顯示，觀察組臨床癥狀、認知功能與記憶功能均得以改善，而對照組僅陰性臨床癥狀、認知功能與記憶功能得以改善，且觀察組臨床癥狀、認知功能與記憶功能改善程度優(yōu)于對照組。這提示帕利哌酮聯(lián)合TMS治療難治性精神分裂癥，在改善臨床癥狀、認知功能與記憶功能方面，優(yōu)于單純口服帕利哌酮。其原因可能是帕利哌酮可以增強大腦皮質GABAB受體介導的抑制作用，進而改善了難治性精神分裂癥患者的大腦皮質抑制作用；而TMS也被證明可以增強GABAB受體介導的抑制作用，因而兩者聯(lián)用可能發(fā)揮了協(xié)同作用，提升了治療效果。本研究結果顯示，觀察組治療總有效率高于對照組，提示聯(lián)合應用可以顯著提高治療有效率。帕利哌酮緩釋片可使藥物在24 h內緩慢持續(xù)釋放，提升了藥物濃度的穩(wěn)定性，不良反應的發(fā)生率低。本研究結果顯示，兩組不良反應總發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義，提示帕利哌酮聯(lián)合TMS治療難治性精神分裂癥并不會增加不良反應的發(fā)生率。因此，我們認為帕利哌酮聯(lián)合TMS治療難治性精神分裂癥，可以顯著改善臨床癥狀、認知功能與記憶功能，提高治療有效率，且安全性較好，值得臨床推廣應用。