東 潔 徐維鋒 周敬敏 謝 燚 紀(jì)志剛

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院泌尿外科，北京 100730)

Castleman病(Castleman’s disease,CD)是由美國病理學(xué)家Benjamin Castleman等在1956年首次報道的一種淋巴增生性疾病[1]，也稱巨大淋巴結(jié)病或血管濾泡性淋巴結(jié)增生癥。國內(nèi)外相關(guān)文獻以個案報告為主。該病可發(fā)生于全身任何淋巴結(jié)區(qū)域，腹膜后Castleman病極為罕見，且缺乏特異性表現(xiàn)，臨床上容易誤診、漏診。現(xiàn)將我院2012年1月～2017年11月近6年收治的13例腹膜后Castleman病的臨床資料進行回顧性分析，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻，總結(jié)腹膜后Castleman病的臨床特點及診療方法。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料

檢索2012年1月1日～2017年11月20日我院腹膜后腫物資料，經(jīng)手術(shù)切除或組織活檢石蠟病理確認(rèn)Castleman病13例，男6例，女7例。年齡23～57歲，平均42歲。7例因體檢超聲偶然發(fā)現(xiàn)腹膜后腫物，3例因腰腹部隱痛不適就診，3例因口腔、外陰潰瘍及周身皮疹就診。從出現(xiàn)癥狀或發(fā)現(xiàn)腫物到診斷Castleman病，確診時間1～36個月，平均9個月。1例高血壓病史13年(例5)，1例乙肝病史20年(例12)。見表1。

7例術(shù)前行超聲檢查，腫瘤呈低回聲實性占位，見表2。均行腹盆腔CT檢查，腫瘤均呈軟組織密度，5例腫瘤內(nèi)有壞死或鈣化，邊界清，增強掃描腫瘤明顯或中等強化(圖1)。8例腫瘤周邊伴多發(fā)淋巴結(jié)腫大，見表2。腹膜后病變部位多變，單中心12例，多中心1例(例12)。腫瘤最大徑3.0～11.8 cm，平均6.0 cm。

表1 13例一般資料

表2 13例影像學(xué)檢查、核醫(yī)學(xué)檢查及化驗檢查結(jié)果

8例行生長抑素受體顯像，其中陽性4例，陰性4例。5例行間碘芐胍(MIBG)腎上腺髓質(zhì)受體顯像，均為陰性。3例行PET-CT，均考慮為惡性病變可能。實驗室檢查，血白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板、肌酐、C反應(yīng)蛋白、乳酸脫氫酶、紅細(xì)胞沉降率、IgM、IgG、IgA、CA242、CA125、CA199、癌胚抗原及尿蛋白均無明顯異常。8例術(shù)前查24 h尿兒茶酚胺，除1例去甲腎上腺素升高(174.82 μg/24 h，正常值16.69～40.65 μg/24 h)外，其余7例均為正常水平，見表2。

1.2 方法

3例(例8、10、12)術(shù)前考慮為腹膜后Castleman病，給予激素治療(口服潑尼松60～90 mg每日1次5、3、6天)；3例術(shù)前診斷副神經(jīng)節(jié)瘤，2例考慮為嗜鉻細(xì)胞瘤，其余5例術(shù)前診斷腹膜后腫物，術(shù)前均未予特殊治療。

12例行開腹或腹腔鏡腫物切除術(shù)，1例行腋窩淋巴結(jié)活檢術(shù)。

術(shù)后第1年每3個月復(fù)查一次，腹膜后彩超與腹盆腔CT交替進行。此后每6個月復(fù)查一次。2017年11月統(tǒng)一電話隨訪。

2 結(jié)果

1例(例12)因腹膜后及腋窩多發(fā)淋巴結(jié)腫大，且無單一腫物，故僅行腋窩淋巴結(jié)活檢術(shù)，手術(shù)時間15 min，術(shù)后病理提示漿細(xì)胞型Castleman病。術(shù)后3天出院，口服沙利度胺100 mg每晚一次，規(guī)律隨訪，目前術(shù)后7個月，腹膜后淋巴結(jié)體積無明顯改變。

其余12例行開腹(3例)或腹膜后腹腔鏡(9例)腫物切除術(shù)，腫物均完整切除，手術(shù)時間45～210 min，平均144 min，出血量10～1500 ml，平均420 ml，術(shù)中見腫物與周圍組織輕中度粘連，術(shù)后住院時間3～7 d，平均5.4 d，無明顯并發(fā)癥發(fā)生。12例大體病理(圖2A)腫塊邊界清晰，包膜完整光滑，切面灰黃或灰粉，質(zhì)地軟～中，內(nèi)部可見鈣化或壞死，病理確診為Castleman病，透明血管型10例(圖2B)，混合型1例，漿細(xì)胞型1例。12例術(shù)后均未行放化療，隨訪1～58個月，平均25個月，1例失訪(例2)，1例(例6)術(shù)后半年發(fā)現(xiàn)原位復(fù)發(fā)，此后緩慢增大，目前術(shù)后27個月，腫瘤直徑3 cm，無特殊不適，仍在密切隨訪，其余10例均恢復(fù)良好，無復(fù)發(fā)跡象。

圖1 例9，術(shù)前CT平掃(A)示左側(cè)腹膜后軟組織密度占位，11.8 cm×7.9 cm，動脈期(B)呈明顯不均勻 圖2 大體病理(A)切面成黃色，鏡下(B)見濾泡樹突狀細(xì)胞按同心形排列呈“洋蔥皮樣”改變，診斷透明血管型(HE染色 ×200)

3 討論

Castleman病又稱血管濾泡性淋巴組織增生或巨大淋巴結(jié)病。是一種少見的原因未明的反應(yīng)性淋巴結(jié)病。臨床上可根據(jù)腫大淋巴結(jié)分布和器官受累的情況，分為單中心型(unicentric CD,UCD)和多中心型(multicentric CD,MCD)。單中心型發(fā)生率相對較高，美國每年新增Castleman病中，單中心型約占80%，常發(fā)生于20～30歲人群，累及單個淋巴結(jié)區(qū)域，癥狀較輕，預(yù)后較好[2]；多中心型發(fā)生率相對較低，常發(fā)生于40～60歲人群，可累及多個淋巴結(jié)區(qū)域以及肝、肺、腎等重要臟器，多有全身癥狀，預(yù)后差[3]。腹膜后Castleman病少見。Talat等[4]包括404例的系統(tǒng)回顧表明，Castleman病最常累及的部位是胸(24%)、頸(20%)、腹(18%)，腹膜后占位僅占14%。腹膜后Castleman病多為單中心型[5,6]，雖然多中心型亦有累及腹膜后淋巴結(jié)可能，但極為少見。

Castleman病的發(fā)病機制尚不完全清楚，根據(jù)目前的研究結(jié)果[7]，白細(xì)胞介素6(IL-6)異常表達和人皰疹病毒8(HHV-8)感染是較為公認(rèn)的可能引起該病的原因。其中IL-6是與Castleman病發(fā)病關(guān)系最為密切的細(xì)胞因子之一。首先，早期研究顯示Castleman病患者血清標(biāo)本和淋巴結(jié)標(biāo)本中IL-6表達上調(diào)[8]；其次，單中心型患者通過手術(shù)切除病灶后，可觀察到IL-6水平顯著下降[9]；第三，多中心型患者采用針對IL-6的靶向治療后，發(fā)熱、乏力等全身癥狀能夠明顯改善[4]。除此之外，推測系統(tǒng)性炎癥性疾病、除IL-6外的其他細(xì)胞因子(包括白介素1、白介素5、白介素10、腫瘤壞死因子等)以及除HHV-8外的其他病毒(EB病毒等)感染可能與該病相關(guān)。

單中心型Castleman病通常無癥狀，往往是通過體格檢查或影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)腫大淋巴結(jié)才引起關(guān)注。腫大的淋巴結(jié)中位直徑約5.5 cm[4]。少見的情況下，病變的卡壓和壓迫效應(yīng)(例如壓迫鄰近血管、氣道)所導(dǎo)致的癥狀可能是患者就診的原因[5]。與大部分單中心型Castleman病類似，本組12例單中心型腹膜后Castleman病也有7例是在影像學(xué)檢查時意外發(fā)現(xiàn)病灶，少數(shù)患者受病變壓迫產(chǎn)生腹部或腰背部疼痛的癥狀。多中心型Castleman病累及多個淋巴結(jié)區(qū)域(可包括腹膜后區(qū)域)，隨病變部位、病理類型不同，臨床表現(xiàn)也復(fù)雜多變。本組1例多中心Castleman病患者因發(fā)熱、四肢斑疹就診。除此之外，多中心Castleman病還可以出現(xiàn)盜汗、體重減輕、虛弱或乏力等全身癥狀，甚至合并肺、腎等重要臟器受累。

腹膜后Castleman病可以合并皮疹、天皰瘡等[6]，臨床上診斷為副腫瘤性天皰瘡(paraneoplastic permphigus, PNP)，十分罕見。PNP以黏膜損害，尤其是口腔黏膜廣泛糜爛，皮膚多形性皮疹，且伴發(fā)腫瘤為特征。Kim等[10]報道，超過10%的PNP繼發(fā)于Castleman病。PNP采用類固醇激素、免疫抑制劑等內(nèi)科治療無效，如不能及時診斷并及時將腫瘤切除，死亡率甚高。本組1例因術(shù)前口腔、外陰黏膜糜爛，周身紅斑、水皰，合并腹膜后占位，診斷為副腫瘤性天皰瘡，手術(shù)切除腹膜后病灶后病理證實Castleman病，目前隨訪21個月，局部無腫瘤復(fù)發(fā)，皮膚紅斑的范圍和黏膜糜爛的程度較術(shù)前縮小、好轉(zhuǎn)。所以，對于疑似PNP者，應(yīng)進一步行腹部及腹膜后B超、腹盆CT等檢查，早期發(fā)現(xiàn)潛在的腫瘤。

腹膜后Castleman病大多數(shù)情況下常規(guī)實驗室檢查無明顯異常，本組13例實驗室檢查均未見明顯異常。但少數(shù)情況下，特別是多中心Castleman病可有貧血、血小板減少、紅細(xì)胞沉降率增快、乳酸脫氫酶升高、低白蛋白血癥、多克隆高丙種球蛋白血癥、C反應(yīng)蛋白和IL-6水平升高[4]。影像學(xué)檢查方面，CT通常顯示為邊界清楚的軟組織密度影，增強后可見均勻或非均勻強化；PET-CT可提示高攝取病灶。

需要強調(diào)的是，前述檢查均僅有提示意義，診斷最終依賴病理。病理可分為透明血管型、漿細(xì)胞型和混合型三種類型：①透明血管型最多見，顯微鏡下可見異常的淋巴濾泡和萎縮或退化的生發(fā)中心，周圍可見小淋巴細(xì)胞組成的寬闊覆蓋區(qū)域?？梢姅?shù)根小血管穿入，血管內(nèi)皮明顯腫脹，管壁增厚，后期呈玻璃樣改變。血管周圍有數(shù)量不一的嗜酸性或透明狀物質(zhì)分布。還可見到2個或更多緊密相鄰的萎縮生發(fā)中心被一個小淋巴細(xì)胞組成的覆蓋區(qū)域包圍。退化的生發(fā)中心通常呈透明樣化，其內(nèi)的淋巴細(xì)胞減少，主要由大量殘余的濾泡樹突狀細(xì)胞組成。樹突狀細(xì)胞表達CD21、CD23、CD35和表皮生長因子受體。這些濾泡樹突狀細(xì)胞會產(chǎn)生按同心形排列呈“洋蔥皮樣”外觀的典型形態(tài)學(xué)。②漿細(xì)胞型顯微鏡下可見增生性B細(xì)胞濾泡(生發(fā)中心)，通常也有一些退化的濾泡。濾泡間區(qū)富含血供且可見成片的漿細(xì)胞。生發(fā)中心可見較為典型的反應(yīng)性特征(核分裂象易見，包含細(xì)胞凋亡碎片的巨噬細(xì)胞等)。該型一般缺乏前述的“洋蔥皮樣”典型外觀。③混合型兼具透明血管型和漿細(xì)胞型特征的混合組織學(xué)外觀[11]。

由于腹膜后Castleman病行CT檢查多表現(xiàn)為腹膜后局限性占位，動脈期強化較明顯，甚至生長抑素受體顯像亦為陽性表現(xiàn)，因此臨床上主要需與嗜鉻細(xì)胞瘤和副神經(jīng)節(jié)瘤鑒別。但病史中，腹膜后Castleman病多無高血壓發(fā)作，24 h尿兒茶酚胺基本為正常水平，MIBG顯像均為陰性，且影像學(xué)檢查常見腫物周圍多發(fā)的腫大淋巴結(jié)影，此為Castleman病與嗜鉻細(xì)胞瘤及副神經(jīng)節(jié)瘤的鑒別要點。但臨床中，靜止性嗜鉻細(xì)胞瘤及副神經(jīng)節(jié)瘤也可有上述不典型表現(xiàn)。本組13例中，僅3例術(shù)前診斷Castleman病，5例考慮為嗜鉻細(xì)胞瘤或副神經(jīng)節(jié)瘤，可見二者的鑒別仍存在一定的難度，手術(shù)切除病灶后獲得病理才是診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。

單中心型Castleman病手術(shù)切除治療效果良好。目前一般認(rèn)為，對于包括腹膜后Castleman病在內(nèi)的單中心型Castleman病，手術(shù)切除都是能夠治愈疾病的“金標(biāo)準(zhǔn)”方案。而且，對于術(shù)前難以明確診斷的腹膜后Castleman病，手術(shù)不僅是治療手段，也是最重要的確診途徑。具體手術(shù)方式可根據(jù)病灶的大小、范圍、與周圍組織關(guān)系等綜合決定。對于部分不得不切除腎上腺者，術(shù)后可能需要激素替代治療[5]；對于手術(shù)難以完整切除病灶者，術(shù)后放療可能有一定作用[12]；對于手術(shù)困難病例，不必追求完全切除，部分切除亦有較好療效(同時可幫助確診)[13]。對于合并副腫瘤性天皰瘡者，腫瘤切除后通常天皰瘡會消退。多中心型Castleman病為多系統(tǒng)受累，故多不能受益于外科手術(shù)，激素治療、化療和放療后有部分緩解。至今多中心型Castleman病尚缺乏“標(biāo)準(zhǔn)治療”[14]。

由于病例極少，目前尚無專門針對腹膜后Castleman病預(yù)后的準(zhǔn)確數(shù)據(jù)。目前最大規(guī)模的Castleman病回顧性研究[2]表明，大多數(shù)單中心型患者針對病灶進行完全切除后，可獲得長期生存，5年生存率可高達97.1%。本組12例單中心Castleman病平均隨訪25個月，除1例失訪，1例原位復(fù)發(fā)外，其余10例均恢復(fù)良好，且無復(fù)發(fā)跡象。盡管預(yù)后良好，仍然建議對此類患者進行規(guī)律隨訪，因為Castleman病可能導(dǎo)致淋巴瘤風(fēng)險升高。Larroche等[15]報道6例Castleman病發(fā)生非霍奇金淋巴瘤。多中心型Castleman病由于多系統(tǒng)受累，治療效果不滿意，預(yù)后一般不良，5年死亡率高達35%[3]，死亡原因主要包括疾病進展、感染、呼吸衰竭等。本組1例多中心Castleman病，目前隨訪7個月，恢復(fù)良好，腹膜后淋巴結(jié)體積無明顯改變。

綜上所述，腹膜后Castleman病多為單中心病變，多無明顯臨床癥狀。CT檢查對診斷有一定幫助，但確診仍靠病理。單中心Castleman病手術(shù)切除療效好，術(shù)后可長期生存。多中心Castleman病更為罕見，臨床表現(xiàn)多變，受累系統(tǒng)較多，治療效果不佳。