張同桐,李志軍

(1蚌埠醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院風濕免疫科,蚌埠 233004;2蚌埠醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院風濕免疫科;*通訊作者,E-mail:lizhijundr@126.com)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)是一種多系統(tǒng)、多器官受損的自身免疫性疾病,通過血液中存在多種自身反應性抗體和免疫復合物的沉積,導致慢性炎癥和組織損傷[1]。其發(fā)病機制至今尚未肯定,大量研究顯示是遺傳因素和環(huán)境因素共同作用的結果。微生物感染是SLE患者死亡的重要原因之一,據報道約20%-40%患者死于感染[2]。SLE患者發(fā)生感染的部位較為廣泛,以呼吸道及泌尿道感染較為常見,除此之外,中樞神經系統(tǒng)、心臟、關節(jié)、滑囊、皮膚及軟組織部位的感染均可發(fā)生。SLE患者在治療過程中常常使用激素及免疫抑制劑,隨著用藥劑量的增加,患者對常見感染及機會性感染的易感性也隨之增加。隱球菌感染是SLE患者中較為罕見的并發(fā)癥,常常發(fā)生在免疫力低下的患者中,易侵襲中樞神經系統(tǒng)引起隱球菌腦膜炎(cryptococcal meningitis,CM)。由于隱球菌腦膜炎患者的癥狀和體征與神經精神狼瘡(NPSLE)患者相似,例如都可能因顱內高壓導致頭痛及嘔吐、引起顱神經受損、精神異常、性格改變等,從而延誤診治[3]。現回顧性分析SLE合并隱球菌腦膜炎患者2例的臨床特點及轉歸,并結合外文文獻所報道且資料較完善的16例患者綜合進行分析。

1 病例資料

1.1 病例1

患者,女,21歲,以“發(fā)熱8年,咳嗽咳痰1周,間斷性頭痛3 d”為主訴于2017年2月24日入住蚌醫(yī)一附院風濕免疫科?；颊?年前無明顯誘因下出現發(fā)熱,伴有畏寒、脫發(fā)、口腔潰瘍、雷諾現象,行相關檢查后診斷為“系統(tǒng)性紅斑狼瘡”,后規(guī)律口服潑尼松、羥氯喹等藥物并定期門診隨訪。病程中患者反復出現病情活動并入院治療。半月前患者因雙手發(fā)紫伴鼻出血半月入風濕科,查血常規(guī)提示三系減低,考慮病情活動,給予甲強龍500 mg/次,每天1次聯合丙種球蛋白10 g/次,每天1次連續(xù)沖擊治療3 d,及環(huán)磷酰胺0.4 g/次,每天1次靜滴治療。后病情好轉,出院后予以潑尼松50 mg/d維持。半月前發(fā)現“高血壓”,最高血壓220/110 mmHg,平素口服硝苯地平控釋片+厄貝沙坦氫氯噻嗪片聯合降血壓,血壓波動大。1周前患者受涼后出現咳嗽咳痰,咳白痰,3 d前出現間斷性頭痛,呈跳躍性,較劇烈,伴非噴射性嘔吐。頭顱CT:多發(fā)性腔隙性腦梗死,未見腦出血。入院后2 d突發(fā)四肢抽搐,頸項強直,雙眼上翻,口吐白沫,呼之不應持續(xù)2 min后癥狀緩解,意識恢復。行腰椎穿刺術,腦脊液常規(guī)示:潘氏實驗陽性;紅細胞計數23×106/L;白細胞計數150×106/L;中性粒細胞80%;淋巴細胞20%。涂片找隱球菌:查見隱球菌。乳酸測定+腦脊液生化:葡萄糖0.65 mmol/L,氯110 mmol/L,乳酸6.25 mmol/L。呼吸道病原體譜:流感病毒B型IgM抗體:陽性。由于患者經濟和家庭原因,無力購買兩性霉素脂質體等藥物,予以氟康唑抗感染聯合甘露醇、甘油果糖降顱壓,甲強龍40 mg/次,每天2次控制原發(fā)病、奧司他韋抗病毒、降壓等對癥處理,后患者病情逐漸平穩(wěn)出院。出院后反復多次頭痛,2017年8月10日再次入院腦脊液涂片仍可查見隱球菌,建議加用兩性霉素B,后患者出院表示至上級醫(yī)院就診。

1.2 病例2

患者,女,43歲,患者因脫發(fā)、面部紅斑、手和膝關節(jié)痛于2017年5月23日入住蚌醫(yī)一附院風濕免疫科。患者門診查低補體血癥、抗核抗體陽性,抗雙鏈DNA抗體滴度>1 ∶100。給予口服潑尼松25 mg/次,每天1次及羥氯喹200 mg/次,每天1次。5個月后患者潑尼松劑量降至10 mg/d,但出現雙下肢水腫和泡沫尿,查24 h尿蛋白5.31 g,腎活檢診斷為Ⅳ型狼瘡腎炎。予以甲強龍500 mg/次,每天1次沖擊治療3 d,后改為潑尼松25 mg/d。7 d后患者出現發(fā)熱、咳嗽,行血培養(yǎng)、胸腹電子計算機斷層掃描(CT)均正常?；颊哳^痛、惡心、復視、頸亢,行頭顱磁共振檢查示多發(fā)腔隙性腦梗死,左顳軟腦膜強化。行腰穿腦脊液壓力350 mmH2O,腦脊液涂片可見隱球菌,予以靜滴兩性霉素B 42 mg/d,氟康唑400 mg/d,4周后患者不適癥狀逐漸消失,復查腦脊液正常,腦脊液涂片未查見隱球菌,告知患者繼續(xù)口服氟康唑200 mg至少半年,患者遂出院,門診隨訪1年未有復發(fā)。

1.3 文獻復習

我們總結了外文文獻中資料較全的16例SLE合并隱球菌腦膜炎感染的患者,其一般資料見表1及表2?；颊吣行?例,女性12例。SLE發(fā)病年齡12-47歲,平均年齡25歲。SLE合并CM發(fā)病年齡14-47歲,平均年齡28歲。SLEDAI評分0-4分代表SLE基本無活動有5例(31%),5-9分輕度活動有5例(31%),10-14分中度活動有3例(19%),≥15分以上重度活動有3例(19%)。這表明SEL患者疾病無活動時也可能受到隱球菌感染。只有1例患者在隱球菌感染時沒有服用激素,而本文中2例病例均有激素沖擊治療的病史,說明激素治療容易增加機會性感染。至少10例(63%)在感染時C-反應蛋白異常升高(2例不詳),至少8例(50%)在感染時血沉異常升高(2例不詳)。SLE合并CM患者腦脊液中平均糖含量為1.89 mmol/L,較正常值偏低,平均蛋白含量0.81 g/L,較正常值偏高。需要我們注意的是,有患者腦脊液中糖和蛋白質均在正常水平,因此不能以患者腦脊液生化常規(guī)參數正常來排除隱球菌感染的可能。所有患者腦脊液中均查見隱球菌,除此之外,其中1例患者痰培養(yǎng)中查見隱球菌,2例患者支氣管鏡毛刷標本查見隱球菌,3例患者血培養(yǎng)中查見隱球菌,1例患者皮膚活檢查見隱球菌。只有1例患者死亡,在靜脈滴注兩性霉素B的第10天,死于急性呼吸窘迫綜合征。1例進展至終末期腎病,成功完成腎移植術。3例患者預后差,有語言或運動障礙。11例(69%)預后良好。據文獻描述這11例均及時行腦脊液培養(yǎng),在小于2周內得到確診,均靜滴兩性霉素B及口服氟康唑。因此,早期診斷和及時有效的治療可以極大地改善患者的預后。

表1外文文獻中SLE合并隱球菌腦膜炎患者的一般資料

文獻性別SLE年齡CM年齡SLEDAI評分潑尼松劑量(mg/d)Khairullah等[3]女13143725Gonzlez等[4]女1617025Gonzlez等[4]女24241460Gonzlez等[4]女3639060Gonzlez等[4]男1818840Gonzlez等[4]男1717040Gonzlez等[4]女26433610Zhong等[5]女243185Zhong等[5]女2632815Zhong等[5]女424285Zhong等[5]女24241245Zhong等[5]女1720215Zhong等[5]女1214140Matsumura等[6]男474750Saltoglu等[7]女35451016Sivalingam等[8]男-21560

表2外文文獻中SLE合并隱球菌腦膜炎患者的一般資料

文獻CRP(mg/L)ESR(mm/h)腦脊液糖(mmol/L)蛋白質(g/L)預后Khairullah等[3]--0.70.85右側癱瘓Gonzlez等[4]60401.331.16良好Gonzlez等[4]122210.45良好Gonzlez等[4]701030.890.96良好Gonzlez等[4]13291.561.24終末期腎病Gonzlez等[4]11102.220.5良好Gonzlez等[4]15350--死亡Zhong等[5]3132.490.41良好Zhong等[5]22.91151.121.21良好Zhong等[5]3.51162.710.4神經后遺癥Zhong等[5]0302.930.18良好Zhong等[5]5701.50.25良好Zhong等[5]99.3373.241.11良好Matsumura等[6]--3.331.46良好Saltoglu等[7]1701001.111.74語言功能受損Sivalingam等[8]90962.280.23良好

2 討論

2.1 SLE合并隱球菌腦膜炎的發(fā)病機制

隱球菌系環(huán)境腐生菌,可見于鳥類糞便、植物腐敗物污染的土壤中,呈全球性分布,主要通過呼吸道吸入發(fā)酵的孢子而致病,常常侵襲部位為中樞神經系統(tǒng)、皮膚和肺。在免疫抑制的患者中易感,尤其是T淋巴細胞功能缺陷的患者[3]。全球每年約100萬獲得性免疫缺陷綜合征患者發(fā)展成為隱球菌腦膜炎,近1/3患者在3個月內死亡[9]。SLE合并隱球菌腦膜炎具體機制尚不明確,SLE患者免疫功能紊亂,多種細胞因子如白細胞介素-6(IL-6)、α干擾素(IFN-α)異常表達,參與非特異性免疫的一類重要蛋白質分子-Toll樣受體(Toll-like receptors,TLR)的出現,直接導致機體對外界病原體的抵抗力低下[10,11]。除此之外,為控制原發(fā)病,激素及免疫抑制劑的使用也增加了機會性感染的風險。SLE患者的腦脊液缺乏可溶性隱球菌因子及補體激活系統(tǒng),存在高濃度的多巴胺、天門冬酰胺為隱球菌形成良好的培養(yǎng)基,有利于隱球菌的生長[12]。因此,SLE患者易受隱球菌的侵襲。

2.2 SLE合并隱球菌腦膜炎的臨床表現及診斷

SLE合并隱球菌腦膜炎最常見的表現是腦膜腦炎,患者常常抱怨頭痛、發(fā)熱、嗜睡、精神錯亂,少見的癥狀為視乳頭水腫、顱神經麻痹、耳鳴、聽力下降,出現上述癥狀常常提示預后不良[13]。據報道,大約1/3的CM患者會出現腦梗死,隱球菌最常侵襲部位是基底節(jié)、內囊和丘腦[14]?；颊咝心X脊液檢查發(fā)現顱內壓異常增高,顱內壓異常增高引發(fā)的嚴重后果為視力減退甚至失明及腦疝,表現為意識障礙、瞳孔散大、心跳呼吸驟停等,因此對于隱球菌腦膜炎的患者治療的關鍵是控制顱內高壓。3-10周內死亡的隱球菌性腦膜炎患者中40%與顱內高壓有關,而且患者誤診時間越長,預后越差[15]。研究報道顱內高壓的機制[16]:①中樞神經系統(tǒng)中隱球菌的生長及增多的隱球菌多糖抗原阻礙腦脊液的正?；亓魍坊驅е履X脊液吸收障礙,可引起腦脊液的異常蓄積,形成交通性的腦積水。②隱球菌引起腦實質感染后會出現強烈的腦膜炎癥反應,表現為頭痛、惡心、嘔吐,查體可出現腦膜刺激征。對于此類患者可行眼底檢查,是一種早期快速發(fā)現顱內高壓的無創(chuàng)檢查方法[17]。高度懷疑CM的患者盡早行腰椎穿刺,留取腦脊液行墨汁涂片染色、腦脊液培養(yǎng)或隱球菌乳膠凝集實驗,以明確診斷。Hung等[18]對3 165名SLE患者長達20年的隨訪中發(fā)現17人并發(fā)中樞神經系統(tǒng)感染,其中10例為CM,7例為細菌性腦膜炎。10例CM患者中,4例腦脊液參數正常,而腦脊液印度墨汁染色和隱球菌乳膠凝集試驗陽性。

2.3 SLE合并CM的治療及預后

目前,對于隱球菌性腦膜炎的治療藥物主要分三類[19]:①大環(huán)多烯類:兩性霉素B,它對大多數真菌均有療效,耐藥性較少,但不宜透過血腦屏障,一般推薦鞘內注藥,可以增加腦局部和腦脊液的濃度。但其對肝腎功能有損傷,而兩性霉素B脂質體腎毒性明顯減低,但目前價格昂貴,生產廠家少。②三唑類:比較常用的有氟康唑、伊曲康唑,伏立康唑及泊沙康唑應用較少。腦膜炎患者腦脊液中蛋白含量增高,三唑類藥物血漿蛋白結合率高達99.8%,因此腦膜炎時腦脊液含量增高。③核苷酸類似物:5-氟胞嘧啶。美國傳染病協會指南[20]推薦兩性霉素B[0.7-1.0 mg/(kg·d)]聯合5-氟胞嘧啶[100 mg/(kg·d)]誘導治療4周。兩性霉素B可以破壞隱球菌的細胞膜,有利于5-氟胞嘧啶的滲入,繼而抑制隱球菌合成核酸。氟康唑(400 mg/d)至少持續(xù)8周鞏固治療。隨后氟康唑(200 mg/d)維持治療6-12個月。在無維持治療的患者中,CM的復發(fā)率高達15%-20%[21]。若患者有持續(xù)的免疫抑制,年齡較大,SLEDAI評分較高、CD4+T細胞水平較低、隱球菌抗原滴度較高,這些情況提示患者預后較差,且易受隱球菌的重復感染,一般推薦終生維持治療[3、12]。因隱球菌感染引起的顱內高壓,可應用藥物治療,如糖皮質激素、甘露醇、甘油果糖及利尿劑。藥物治療無效可行腦脊液引流,對于頑固性顱內高壓患者,可通過間斷腰穿引流、腰椎置管持續(xù)引流、必要時可行腦室、腹腔分流[22]。

2.4 小結

SLE合并隱球菌感染較為罕見且容易復發(fā),臨床表現缺乏特異性。特別是在醫(yī)生延誤診治時,病死率極高。因此,臨床工作中,對于SLE患者出現不易解釋的頭痛、惡心嘔吐、視力損害、發(fā)熱和其他提示中樞神經系統(tǒng)感染的癥狀時,排除禁忌證,盡早行腰椎穿刺,留取腦脊液送檢。明確診斷后及時加用抗真菌藥物,根據誘導、鞏固、維持三部曲治療,以達到更好的預后和減少復發(fā)。