文新民 楊坤云 易恒仲 羅丹霖 張勇 唐志岡 厲娟 袁甜

近年來，由于耐多藥結(jié)核病、廣泛耐藥結(jié)核病患者逐漸增多，在制定耐多藥結(jié)核病的治療方案中常缺乏有效的藥物，加之部分藥物價(jià)格昂貴，患者經(jīng)濟(jì)上難以承受，導(dǎo)致耐多藥肺結(jié)核患者的治療效果較差。因環(huán)絲氨酸對結(jié)核分枝桿菌有抑制作用，且近20年國內(nèi)環(huán)絲氨酸應(yīng)用較少，故耐藥的可能性較低，是世界衛(wèi)生組織推薦的用于治療耐多藥結(jié)核病的二線口服類抗結(jié)核藥物，在制定耐藥結(jié)核病治療方案時(shí)可與其他抗結(jié)核藥物聯(lián)合應(yīng)用于耐多藥和廣泛耐藥結(jié)核病患者的治療。

使用環(huán)絲氨酸后患者常見的不良反應(yīng)為焦慮、精神錯亂、頭暈、頭痛、嗜睡、失眠多夢、興奮性增高、煩躁不安、精神抑郁、肌肉抽搐或顫抖、神經(jīng)質(zhì)，少數(shù)患者會出現(xiàn)癲癇發(fā)作，甚至自殺[1-9]等少見不良反應(yīng)。筆者借助中國全球基金結(jié)核病項(xiàng)目(項(xiàng)目基于全球耐藥結(jié)核病的流行，對耐藥結(jié)核病患者進(jìn)行治療，免費(fèi)提供環(huán)絲氨酸膠囊，以達(dá)到控制耐藥結(jié)核病流行的目的)，在臨床治療耐多藥肺結(jié)核患者時(shí)應(yīng)用了環(huán)絲氨酸[10-11]。筆者就臨床中觀察的138例耐多藥肺結(jié)核患者使用環(huán)絲氨酸治療24個月出現(xiàn)的不良反應(yīng)進(jìn)行分析，評價(jià)含環(huán)絲氨酸方案治療耐多藥肺結(jié)核的安全性。

資料和方法

一、研究對象

1. 研究對象來源：搜集2012年7月1日至2014年6月30日湖南省胸科醫(yī)院(湖南省結(jié)核病防治所)收治的納入中國全球基金結(jié)核病項(xiàng)目，采用含環(huán)絲氨酸方案進(jìn)行治療的138例耐多藥肺結(jié)核患者的資料(其中有96例患者于文獻(xiàn)[12]中報(bào)道過)。其中，男80例，女58例；年齡18～60歲，平均(40.8±10.6)歲。

2. 研究對象診斷標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2010年)》[13]進(jìn)行臨床診斷。 138例患者均在治療前3個月內(nèi)進(jìn)行了痰結(jié)核分枝桿菌BACTEC MGIT 960培養(yǎng)，有結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群生長，感染的結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群藥物敏感性試驗(yàn)(簡稱“藥敏試驗(yàn)”)證實(shí)至少同時(shí)對異煙肼、利福平耐藥，無對環(huán)絲氨酸耐藥的患者。

3. 研究對象納入原則：使用環(huán)絲氨酸前，138例患者中沒有符合“禁用、停用或慎用環(huán)絲氨酸原則”的患者，每例患者均進(jìn)行心理狀態(tài)自評后符合用藥標(biāo)準(zhǔn)。依據(jù)《心理狀態(tài)自評表》[10,12]，患者對自己近2周的情況，按照自己的理解如實(shí)選擇；《心理狀態(tài)自評表》1～7條中選擇4條及以上或者8、9、10條中選擇任意一條者慎用本品；抗焦慮或抑郁治療中的患者禁用本品?！缎睦頎顟B(tài)自評表》具體條目見文獻(xiàn)[12]。

二、治療方法

1. 服藥方案：138例耐多藥肺結(jié)核患者治療方案均結(jié)合患者的藥敏試驗(yàn)結(jié)果與既往抗結(jié)核用藥史來組成治療方案。方案為6Cm(Am)-Lfx(Mfx)-Pto(PAS)-Cs-Z/18Lfx(Mfx)-Pto(PAS)-Cs-Z；治療方案分為6個月注射期[注射藥物為阿米卡星(或卷曲霉素)]和18個月鞏固期；總療程為24個月?；颊呔淹瓿芍委煰煶?，完成療程后繼續(xù)隨訪1年。

2. 環(huán)絲氨酸服藥方法：環(huán)絲氨酸膠囊(規(guī)格：250 mg/粒；韓國東亞ST株式會社生產(chǎn))，1粒/次，1次/d；口服7 d后無明顯不良反應(yīng)，改為1粒/次，2次/d；服用環(huán)絲氨酸的同時(shí)均口服維生素B6，30 mg/次，2次/d。

3. 不良反應(yīng)處理：對于使用環(huán)絲氨酸治療的耐多藥肺結(jié)核患者，每月來醫(yī)院復(fù)查時(shí)，醫(yī)師每次均使用《心理狀態(tài)自評表》對患者進(jìn)行心理狀態(tài)評估。同時(shí)詢問患者及家屬患者用藥期間有無情緒、精神的變化(用藥前告知家屬注意患者的情緒、精神變化，隨時(shí)與醫(yī)護(hù)人員聯(lián)系)。出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)后采取心理、藥物等干預(yù)措施。對于出現(xiàn)焦慮、頭暈、頭痛、多夢、神經(jīng)質(zhì)等癥狀較輕的患者，采取門診處理的方式；對于出現(xiàn)精神錯亂、嗜睡、興奮性增高、煩躁不安、精神抑郁、肌肉抽搐或顫抖、語言障礙、自殺傾向的患者，均收住我院進(jìn)行治療。入院后，對患者加強(qiáng)對癥處置，約束患者行為，同時(shí)請精神科醫(yī)生會診。

三、研究內(nèi)容

觀察患者的不良反應(yīng)，住院時(shí)間一般為3～4周，每日觀察患者用藥后有無精神及神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，出院后每2周進(jìn)行患者或家屬的電話隨訪；停藥后3個月和1年再隨訪患者2次，詢問用藥后有無精神及神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。對138例患者用藥后24個月及隨訪療程結(jié)束后1年的治療情況進(jìn)行回顧，對環(huán)絲氨酸的不良反應(yīng)發(fā)生情況及不良反應(yīng)發(fā)生后的處理措施進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料采用“例”或“百分率(%)”表示；采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行比較，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、不良反應(yīng)發(fā)生情況

138例耐多藥肺結(jié)核患者在使用環(huán)絲氨酸后，分別觀察不同時(shí)間出現(xiàn)的神經(jīng)、精神系統(tǒng)不良反應(yīng)(表1)。先后有18例患者使用環(huán)絲氨酸后出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中有11例出現(xiàn)在用藥前6個月(61.11%，11/18)，最晚2例不良反應(yīng)出現(xiàn)在第15個月；其中2例出現(xiàn)自殺傾向，總共7例患者停用環(huán)絲氨酸(包括2例出現(xiàn)自殺傾向的患者)，改為6Cm(Am)-Lfx(Mfx)-Pto-PAS-Z/18Lfx(Mfx)-Pto-PAS-Z組成抗結(jié)核藥物治療方案繼續(xù)進(jìn)行治療，未再出現(xiàn)精神、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。18例患者結(jié)束療程后停用抗結(jié)核藥物，隨訪1年，未再出現(xiàn)精神、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。

至治療結(jié)束時(shí)，138例患者不良反應(yīng)發(fā)生率為13.04%(18/138)，與治療6個月不良反應(yīng)發(fā)生率(7.97%，11/138)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.89，P>0.05)；至治療結(jié)束時(shí)，138例患者停藥率為5.07%(7/138)，與治療6個月停藥率(2.90%，4/138)相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.85，P>0.05)。

表1 服用環(huán)絲氨酸后不同時(shí)間精神、神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生情況

二、不良反應(yīng)的處理措施

出現(xiàn)精神、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的18例患者均停用環(huán)絲氨酸，加大維生素B6劑量至50 mg/次，2次/d；其中，頭暈的7例患者、出現(xiàn)焦慮情緒的2例患者與興奮性增高的2例患者精神、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀消失；待癥狀消失2周后，再加用環(huán)絲氨酸未再出現(xiàn)精神、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。出現(xiàn)焦慮和興奮性增高的各1例患者、精神抑郁的2例患者、煩躁不安的1例患者、自殺傾向的2例患者均未再使用環(huán)絲氨酸，改為6Cm(Am)-Lfx(Mfx)-Pto-PAS-Z/18Lfx(Mfx)-Pto-PAS-Z組成抗結(jié)核藥物治療方案繼續(xù)進(jìn)行治療，并加強(qiáng)對癥處理，之后上述癥狀逐步好轉(zhuǎn)消失。使用環(huán)絲氨酸治療的138例患者，出現(xiàn)不良反應(yīng)共計(jì)18例，不良反應(yīng)發(fā)生率為13.04%；停藥7例，停藥率為5.07%。

討 論

一、本組患者環(huán)絲氨酸不良反應(yīng)的發(fā)生情況

在使用環(huán)絲氨酸時(shí)，特別要注意其中樞神經(jīng)、精神系統(tǒng)不良反應(yīng)的出現(xiàn)。本研究納入的138例患者，在使用環(huán)絲氨酸之前均未使用過異煙肼，且未出現(xiàn)精神、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。使用氟喹諾酮類藥物亦可產(chǎn)生精神、神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，而本組患者出現(xiàn)精神、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀時(shí)，大部分既往使用過氟喹諾酮類藥物，未出現(xiàn)精神、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀；此次患者出現(xiàn)精神、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀后，停用環(huán)絲氨酸(未停用氟喹諾酮類藥物)則精神、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀消失，以此推斷精神、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為環(huán)絲氨酸所致不良反應(yīng)。

本組138例耐多藥結(jié)核病患者使用環(huán)絲氨酸治療的不良反應(yīng)發(fā)生率為13.04%，停藥率為5.07%，治療結(jié)束后總的不良反應(yīng)發(fā)生率、停藥率與治療6個月的不良反應(yīng)發(fā)生率(7.97%)和停藥率(2.90%)相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。停藥的患者均為出現(xiàn)焦慮、興奮性增高、煩躁不安、精神抑郁、自殺傾向者?！赌退幗Y(jié)核病化學(xué)治療指南》[13]指出，環(huán)絲氨酸的不良反應(yīng)均以頭暈、焦慮這2種輕度不良反應(yīng)為主。本研究環(huán)絲氨酸不良反應(yīng)發(fā)生率較國外的報(bào)道高[5-6,9]，與國內(nèi)其他省份報(bào)道的環(huán)絲氨酸不良反應(yīng)發(fā)生率也存在差異[2,14-15]。服用環(huán)絲氨酸出現(xiàn)自殺傾向的患者較少，筆者觀察的138例患者中自殺傾向發(fā)生率僅為1.45%。當(dāng)患者出現(xiàn)自殺傾向時(shí)，筆者團(tuán)隊(duì)及時(shí)干預(yù)患者，避免了自殺的發(fā)生；如果患者家屬、醫(yī)務(wù)人員不及時(shí)發(fā)現(xiàn)，使得患者不能夠及時(shí)到醫(yī)院就診，將會出現(xiàn)國外報(bào)道的患者自殺事件[4]。環(huán)絲氨酸不良反應(yīng)主要出現(xiàn)在治療的前6個月(61.11%)，治療6個月后出現(xiàn)精神、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀較少；但是有1例出現(xiàn)自殺傾向的患者其癥狀發(fā)生在服藥15個月時(shí)，提示在使用環(huán)絲氨酸過程中，其不良反應(yīng)主要發(fā)生在服藥早期，但是用藥中后期亦可能出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，需要全程觀察其不良反應(yīng)。筆者觀察的患者年齡在18～60歲之間，18歲以下及60歲以上的患者使用環(huán)絲氨酸后出現(xiàn)精神、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的情況，還有待進(jìn)一步觀察、研究。

二、環(huán)絲氨酸不良反應(yīng)的處理措施

使用環(huán)絲氨酸治療耐多藥肺結(jié)核患者時(shí)如果出現(xiàn)自殺傾向，必須立即停用環(huán)絲氨酸，并且加強(qiáng)患者行為監(jiān)管(避免造成人身傷害)，予以維生素B6對癥處理，請精神科醫(yī)師協(xié)助診療。對于頭暈、興奮性增高、焦慮的患者，需要予以心理支持治療，在適當(dāng)增加維生素B6的劑量后，大多數(shù)患者能夠緩解、消除環(huán)絲氨酸的不良反應(yīng)，不必要調(diào)整抗結(jié)核藥物治療方案。對于出現(xiàn)抑郁、煩躁不安的患者，需要采用心理支持治療，建議停用環(huán)絲氨酸，到醫(yī)院精神科協(xié)助診療。

三、小結(jié)

通過對臨床使用含環(huán)絲氨酸的化療方案治療耐多藥肺結(jié)核患者進(jìn)行觀察，筆者認(rèn)為環(huán)絲氨酸用于耐多藥肺結(jié)核患者的聯(lián)合化療，在掌握適應(yīng)證與密切觀察下使用是相對安全的[5-6,9,13]?；颊叻铆h(huán)絲氨酸出現(xiàn)的精神及神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)主要出現(xiàn)在用藥前6個月，故在此期間需要特別注意觀察藥物的不良反應(yīng)。6個月后不良反應(yīng)發(fā)生率有所降低，提示或許與患者特異性精神與神經(jīng)類型相關(guān)，所以應(yīng)在服用環(huán)絲氨酸前進(jìn)行嚴(yán)格篩查，服藥后進(jìn)行密切觀察，保證用藥安全[8]。