王夢玥，李 騰，蔣曙光，莫 然

(中國藥科大學(xué)高端藥物制劑與材料研究中心，江蘇南京210009)

惡性腫瘤是對人類健康造成嚴重威脅的頭號殺手[1]。目前，臨床上治療惡性腫瘤的主要方法包括手術(shù)治療、化療和放療。但是，手術(shù)治療無法針對已發(fā)生轉(zhuǎn)移的腫瘤患者，只能對早期腫瘤患者進行手術(shù)，而化療和放療有很強的毒副作用，會對患者的免疫系統(tǒng)和造血系統(tǒng)造成損傷[2-4]。臨床上多采用聯(lián)合用藥的方式治療惡性腫瘤，基于兩種或多種藥物聯(lián)用的腫瘤聯(lián)合治療已經(jīng)成為臨床腫瘤治療的常用方案，不同藥物聯(lián)合用藥，取長補短，發(fā)揮協(xié)同作用，增強抗腫瘤活性，降低毒副作用[5]。但是，不同藥物由于物理化學(xué)性質(zhì)的不同，在體內(nèi)具有不同的藥物動力學(xué)特性，導(dǎo)致在腫瘤組織的藥物分布比例不同，從而使藥物聯(lián)用達不到預(yù)期療效。近年來，隨著納米技術(shù)的飛速發(fā)展，脂質(zhì)體作為藥物遞送系統(tǒng)能夠改善藥物的體內(nèi)分布，提高藥物在腫瘤部位的富集量，降低毒副作用[6-7]。已有多個抗腫瘤藥物的脂質(zhì)體制劑上市并用于腫瘤的臨床治療?；谥|(zhì)體的共遞藥系統(tǒng)能夠輸送多種藥物至腫瘤部位，增強藥物的協(xié)同作用，具有很大的開發(fā)潛力和市場前景[6,8-9]。

因此，本文中，筆者主要介紹脂質(zhì)體的發(fā)展以及脂質(zhì)體共載體系用于腫瘤聯(lián)合治療的研究進展，以期為相關(guān)研究者提供參考。

1 脂質(zhì)體概述

1.1 脂質(zhì)體的發(fā)展歷程

1961年，脂質(zhì)體概念的首位提出者Bangham[10]發(fā)現(xiàn)磷脂分子可在水中分散，自發(fā)形成閉合的雙分子囊泡，這種具有球形囊泡結(jié)構(gòu)的脂質(zhì)顆粒被稱為脂質(zhì)體，這一發(fā)現(xiàn)為脂質(zhì)體的發(fā)展奠定了基礎(chǔ)[11-12]。1972年，Gregoriadis等[13]制備了包載淀粉葡萄糖苷酶和碘-131標記的白蛋白的脂質(zhì)體，首次將脂質(zhì)體應(yīng)用于生物大分子的輸送。1995年，鹽酸阿霉素脂質(zhì)體(Doxil?)作為第一個抗腫瘤藥物的脂質(zhì)體制劑被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準上市，用于乳腺癌、卵巢癌以及艾滋病相關(guān)的卡波氏肉瘤、多發(fā)性骨髓瘤等癌癥的化療。這是納米醫(yī)藥領(lǐng)域發(fā)展的一個里程碑。目前為止，已有多個脂質(zhì)體制劑上市并在臨床上得到了應(yīng)用，如柔紅霉素脂質(zhì)體(DaunoXome?)、紫杉醇脂質(zhì)體(Lipusu?)和長春新堿脂質(zhì)體(Marqibo?)[14-16]。

1.2 脂質(zhì)體的組成

脂質(zhì)體的主要組成成分是磷脂和膽固醇。常用的磷脂材料有磷脂酰膽堿、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇和磷脂酸等。細胞膜脂質(zhì)雙分子層主要由磷脂組成，因此磷脂具有低毒性和良好的生物相容性。膽固醇是一種中性脂質(zhì)，約占所有動物細胞膜成分的30%，是生物膜的重要成分之一。膽固醇可通過與磷脂的脂肪酸鏈相互作用維持膜穩(wěn)定性，在生理溫度下增加膜包裝以調(diào)節(jié)膜流動性[17-19]。磷脂和膽固醇是制備脂質(zhì)體的基本材料，其他功能化脂質(zhì)體可在基本材料的基礎(chǔ)上根據(jù)研究目的或治療作用作多重修飾。

陽離子脂質(zhì)體是近年來研究較廣的用于基因遞送的納米載體[20-21]。陽離子脂質(zhì)體一般由陽離子脂質(zhì)和中性輔助脂質(zhì)組成，陽離子脂質(zhì)包括2,3-二油酰氧丙基-1-溴化三甲胺(DOTMA)、(2,3-二油酰基-丙基)-三甲胺(DOTAP)和溴化二甲基雙十八烷基銨(DDAB)等。1987年，F(xiàn)elgner等[22]首次采用陽離子脂質(zhì)體裝載基因藥物。之后，研究人員又合成了大量陽離子脂質(zhì)，可作為細胞轉(zhuǎn)染素(cytofectins)或轉(zhuǎn)染試劑(lipofection reagents)，制備基因遞送載體用于基因治療。陽離子脂質(zhì)體具有更好的穿膜能力，可有效提高基因轉(zhuǎn)染效率。與病毒類載體相比，陽離子脂質(zhì)體的合成工藝快速簡單，并且毒性較低。目前，有許多陽離子脂質(zhì)體處于Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗階段[23]。其中，可將囊性纖維化基因(pGT21)轉(zhuǎn)運至靶細胞的陽離子脂質(zhì)體正處于Ⅰ期臨床研究階段[24]。

陽離子脂質(zhì)體主要用于包載DNA和RNA等基因，并可用來與化療藥物共同遞送，如阿霉素(DOX)、紫杉醇(PTX)、5-氟尿嘧啶(5-FU)、順鉑(CDDP)及長春新堿等?；蚺c抗腫瘤藥物脂質(zhì)體共遞送系統(tǒng)在腫瘤聯(lián)合治療中也表現(xiàn)出巨大的應(yīng)用潛力。

1.3 脂質(zhì)體的應(yīng)用優(yōu)勢

脂質(zhì)體藥物與游離藥物相比，可提高藥物的穩(wěn)定性，延長體內(nèi)半衰期，提高藥物對腫瘤組織的靶向性和滲透性。與其他納米遞送系統(tǒng)相比，脂質(zhì)體不僅可以荷載親水性和疏水性藥物，即將親水性分子裝載在脂質(zhì)體的內(nèi)腔，而將疏水性分子包埋于脂質(zhì)雙分子層中，還具有材料來源廣泛、生物相容性好、生物可降解、免疫原性低和毒性低等優(yōu)勢[25]。因此，脂質(zhì)體在藥物遞送領(lǐng)域具有良好的應(yīng)用前景。

將化療藥物、生物藥物等共載于脂質(zhì)體中組成脂質(zhì)體共遞送系統(tǒng)也具有許多優(yōu)勢。首先，在脂質(zhì)體表面可進行多種修飾(如，靶頭、細胞穿膜肽、腫瘤微環(huán)境響應(yīng)性多肽)，利用實體瘤的“增強滲透與滯留”效應(yīng)，使共載藥脂質(zhì)體攜帶的藥物富集于腫瘤組織；其次，脂質(zhì)體中藥物的釋放速度具有可控性，可使藥物間的比例長時間維持在脂質(zhì)體共遞送系統(tǒng)中的比例，從而更好地發(fā)揮協(xié)同作用。

1.4 脂質(zhì)體共遞送系統(tǒng)的臨床應(yīng)用

目前，脂質(zhì)體共遞送系統(tǒng)在臨床方面的應(yīng)用也很有發(fā)展前景，研究較多的公司是Celator公司。該公司正在進行臨床研究的共載脂質(zhì)體主要有2種，分別為CPX-1和CPX-351。表1總結(jié)了近幾年這2種共載兩藥脂質(zhì)體制劑的臨床試驗情況。CPX-1[26]是共載伊立替康和氟尿苷(摩爾比為1∶ 1)的脂質(zhì)體注射液，用于治療晚期結(jié)直腸癌，目前已完成Ⅱ期臨床試驗。Ⅰ期臨床試驗結(jié)果表明，患者對CPX-1的耐受性良好，且摩爾比為1∶ 1的藥物比例可在體內(nèi)維持8～12 h。CPX-351[27-29]是共載阿糖胞苷和柔紅霉素(摩爾比為5∶ 1)的脂質(zhì)體注射液，用于治療急性髓細胞白血病(AML)、急性淋巴細胞白血病(ALL)和骨髓增生異常綜合征(MDS)。Ⅰ期臨床試驗中藥物代謝動力學(xué)結(jié)果表明，當(dāng)CPX-351給藥量為24 units/m2時，CPX-351中阿糖胞苷(半衰期(t1/2)為43 h，藥時曲線下面積(AUC∞)為600 μg·h/mL)和柔紅霉素(t1/2為19 h，AUC∞為600 μg·h/mL)的t1/2較阿糖胞苷游離藥物的(t1/2為10 min)得到顯著延長，并且可在體內(nèi)穩(wěn)定維持兩藥比例5∶ 1(摩爾比)超過24 h。

此外，很多脂質(zhì)體共遞藥系統(tǒng)正進行臨床前研究。如，共載長春新堿與拓撲替康的脂質(zhì)體的藥物代謝動力學(xué)實驗結(jié)果表明，與同比例的長春新堿游離藥物(t1/2為1 h)、拓撲替康游離藥物(t1/2為2 h)、長春新堿單藥脂質(zhì)體(t1/2為7 h)相比，共載長春新堿和拓撲替康的脂質(zhì)體(t1/2超過24 h)的體內(nèi)半衰期可得到顯著延長[30]。體內(nèi)藥效實驗結(jié)果證明了共遞藥脂質(zhì)體顯著延長了荷瘤小鼠的生存期。

表1 共載藥脂質(zhì)體制劑的臨床研究

2 脂質(zhì)體共遞藥系統(tǒng)用于增強藥物協(xié)同作用

多種抗腫瘤化療藥物聯(lián)合使用可提高藥物抗癌效力。脂質(zhì)體可用于荷載作用于相同靶點的化療藥物，優(yōu)化藥物比例，從而增強療效。DOX是一種蒽環(huán)類抗生素，平面芳香環(huán)部分可以插入DNA堿基對之間，抑制DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，并可以穩(wěn)定DNA-拓撲異構(gòu)酶Ⅱ(TOP Ⅱ)復(fù)合物，從而抑制TOP Ⅱ，最終導(dǎo)致細胞死亡[31]。CDDP是一種典型的烷化劑，通過干擾DNA的復(fù)制而發(fā)揮藥效。CDDP作為一種很強的親電試劑，由于其有兩個易被水分子取代的氯原子(Cl)，可與DNA上的N-雜環(huán)堿基反應(yīng)，阻止DNA合成或轉(zhuǎn)錄，造成DNA損傷，阻止細胞分裂，誘導(dǎo)細胞凋亡[32]。因此，利用脂質(zhì)體共同遞送DOX和CDDP可增強藥物對癌細胞的細胞毒性。Ruttala等[33]報道了轉(zhuǎn)鐵蛋白配體修飾的脂質(zhì)體(TL-DDAC)，能夠?qū)OX和CDDP釋放到細胞質(zhì)中,結(jié)果證明，因DOX和CDDP對DNA的雙重作用，共載DOX與CDDP的脂質(zhì)體在所有制劑中表現(xiàn)出最佳治療效果。人源乳腺癌MCF-7細胞經(jīng)TL-DDAC處理后，54.10%發(fā)生凋亡，而相同濃度的DOX和CDDP則分別導(dǎo)致40.65%和27.04%的細胞凋亡。共載脂質(zhì)體比游離藥物在人源乳腺癌MDA-MB-231細胞顯示出更強的癌細胞殺傷能力。

脂質(zhì)體荷載不同作用機制的化療藥物也可增強抗腫瘤作用。PTX是一種以紡錘體微管為作用靶點的小分子化療藥物，在不同濃度時可發(fā)揮不同作用：PTX在高濃度(0.450 μmol/L)時，會促進微管蛋白組裝成微管，并抑制微管解聚，阻礙細胞的正常分裂；在低濃度(0.001 μmo/L)時，主要抑制紡錘體的運動和解聚，使分裂的細胞停滯于G2/M期，抑制細胞增殖[34]。Liu等[35]將PTX和DOX 2種不同作用機制的藥物包封于交聯(lián)脂質(zhì)體中(cMLVs),體內(nèi)藥效實驗結(jié)果表明，荷瘤小鼠經(jīng)藥摩爾比為1∶ 1 的cMLVs治療后的生存期比相同比例的游離藥物治療的顯著延長。DOX還可與蛋白共同包載于脂質(zhì)體中用于增強抗癌效果。Jiang等[36]構(gòu)建一種以脂質(zhì)體為核心，外層交聯(lián)了透明質(zhì)酸聚合物外殼的納米膠脂質(zhì)體(Gelipo)，用于逐級遞送腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體(TRAIL)和DOX(圖1)。該納米膠脂質(zhì)體能夠?qū)RAIL和DOX分別遞送至各自靶部位——細胞膜和細胞核。細胞凋亡檢測結(jié)果顯示，共載藥納米膠脂質(zhì)體經(jīng)透明質(zhì)酸酶處理后的凋亡率高達80.63%；細胞毒性實驗結(jié)果證明，共載藥納米膠脂質(zhì)體比單載藥納米膠脂質(zhì)體具有更強的細胞毒性；荷瘤小鼠經(jīng)共載藥納米膠脂質(zhì)體治療后，腫瘤生長得到了顯著抑制，腫瘤組織中大量腫瘤細胞發(fā)生凋亡，表明共載藥納米膠脂質(zhì)體具有較強的體內(nèi)抗腫瘤活性。Cheng等[37]制備了共載CDDP和姜黃素的脂質(zhì)體用于肝癌治療，姜黃素可通過刺激活性氧水平升高和調(diào)控多種信號通路以增強肝癌對DDP的敏感性[38]。對人肝癌HepG2細胞的細胞毒性實驗證實，當(dāng)DDP和姜黃素的摩爾比為1∶ 8時，兩者的協(xié)同效應(yīng)最為顯著；以該比例載入脂質(zhì)體后，共載脂質(zhì)體對HepG2細胞的半數(shù)抑制濃度(IC50)可降低至0.62 μmol/L，而游離藥物聯(lián)用的IC50為1.18 μmol/L。該共載藥脂質(zhì)體在荷鼠源肝癌H22細胞或HepG2細胞的2種裸鼠模型中顯示出較好的療效，顯著抑制了腫瘤的生長，并延長了小鼠的生存時間。

圖1 納米膠脂質(zhì)體用于逐級遞送TRAIL和DOX以增強協(xié)同療效Fig.1 Schematic illustration of sequential co-delivery of TRAIL and DOX by Gelipo for enhanced synergistic effects

3 脂質(zhì)體共遞藥系統(tǒng)用于克服多藥耐藥以增強化療藥物療效

臨床化療失敗的主要原因之一是腫瘤多藥耐藥(MDR)，同時，MDR也是腫瘤治療中的一大難題。MDR是指腫瘤細胞對一種化療藥物產(chǎn)生抗藥性時，對與其作用機制和結(jié)構(gòu)不同的其他化療藥物產(chǎn)生交叉耐藥性。MDR的發(fā)生與多種因素有關(guān)，如白細胞介素6(IL-6)、肺耐藥蛋白(LRP)和多藥耐藥相關(guān)蛋白(MRP)的表達增加，多藥耐藥基因(MDR-1)及ATP結(jié)合盒式轉(zhuǎn)運蛋白(ABC transporters)介導(dǎo)的耐藥、脂質(zhì)成分的改變、靶分子(β微管蛋白)的突變等。目前公認的一種主要耐藥機制是MDR-1編碼的P-糖蛋白(P-gp)過度表達。將MDR的抑制劑和化療藥物包封入脂質(zhì)體中，在一定程度上可克服腫瘤的多藥耐藥[39-41]，將能夠沉默外排蛋白表達的小干擾RNA(siRNA)或外排蛋白的抑制劑和小分子藥物合用，可以增加癌細胞對化療藥物的敏感性，降低耐藥性，達到協(xié)同效應(yīng)。

Chen等[42]構(gòu)建了葉酸修飾的pH響應(yīng)性伊馬替尼(IM)和DOX共載脂質(zhì)體。該脂質(zhì)體可實現(xiàn)對葉酸受體高表達的腫瘤組織的靶向，并在弱酸性的腫瘤微環(huán)境作用下釋放藥物；IM可結(jié)合ATP結(jié)合盒家族蛋白的ATP結(jié)合部位，導(dǎo)致其外排作用減弱，以此降低耐藥性[43]。該制劑在荷載DOX耐藥型MCF-7 細胞的裸鼠模型中對腫瘤生長的抑制率可達90%以上。

圖2 Lipo-DTX/siRNA用于克服腫瘤多藥耐藥以增強化療療效Fig.2 Schematic illustration of Lipo-DTX/siRNA to overcome the MDR for enhanced cancer chemotherapy

P-gp，又稱多藥耐藥蛋白1(MDR1)，ATP結(jié)合盒亞家族B成員1(ABCB1)或分化簇(CD243)，是一種依賴ATP的跨膜轉(zhuǎn)運蛋白，主要將疏水性化合物泵出細胞。Deng等[44]報道了在DOX脂質(zhì)體表面層層堆積siRNA的納米共遞藥系統(tǒng)。在人源乳腺癌MDA-MB-468細胞毒性實驗中，與共載亂序siRNA/DOX脂質(zhì)體相比，共載P-gp siRNA/DOX脂質(zhì)體處理細胞后，IC50降低了4.5倍。共載P-gp siRNA/DOX脂質(zhì)體在異位荷MDA-MB-468腫瘤的小鼠模型中展現(xiàn)出更高的抗腫瘤活性，與生理鹽水組相比，腫瘤體積減少了8倍。對P-gp免疫組化染色結(jié)果顯示，P-gp在腫瘤組織中的表達降低，表明下調(diào)P-gp的表達顯著增強了腫瘤細胞對DOX的敏感性，也進一步表明：采用干擾外排蛋白功能或沉默外排蛋白表達等手段與化療聯(lián)用是一種有效克服腫瘤耐藥性、從而增強療效的策略。

抑制腫瘤細胞中抗凋亡蛋白的表達也可克服腫瘤的MDR。例如，采用Bcl-2 siRNA可降低抗凋亡基因Bcl-2及蛋白的表達。Qu等[45]在PEG化陽離子脂質(zhì)體中共載多烯紫杉醇(DTX)和Bcl-2 siRNA(Lipo-DTX/siRNA)(圖2)。Lipo-DTX/siRNA處理人源非小細胞肺癌A549細胞和人源肺鱗癌H226細胞的IC50分別為0.18和1.32 mg/mL，而單載DTX脂質(zhì)體對這2種腫瘤細胞的IC50分別為1.10 和5.94 mg/mL，證明了共載脂質(zhì)體相比于單載脂質(zhì)體對腫瘤細胞的毒性大幅增強。Reddy等[46]構(gòu)建了一種共遞送PTX和Bcl-2 siRNA的pH敏感型脂質(zhì)體。采用該脂質(zhì)體共遞送PTX與Bcl-2 siRNA顯著抑制了裸鼠模型中腫瘤的生長，經(jīng)治療后，腫瘤體積僅為生理鹽水組的1/9，為單載PTX脂質(zhì)體或單載siRNA脂質(zhì)體治療組荷瘤小鼠腫瘤體積的1/4，說明在抗凋亡蛋白Bcl-2下調(diào)情況下，PTX的化療效果會得到明顯增強。RT-PCR和Western blot實驗結(jié)果證明，Bcl-2 siRNA不僅降低了Bcl-2的表達，而且還增加了促凋亡蛋白Bax的表達。因此，靶向抗凋亡蛋白與化療藥物合用可通過多種途徑克服腫瘤的多藥耐藥。

4 脂質(zhì)體共遞藥系統(tǒng)在調(diào)控腫瘤微環(huán)境中的應(yīng)用

隨著對腫瘤生理特性的不斷深入研究，研究者們逐漸發(fā)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)過程中扮演著重要角色[47-50]。許多研究致力于調(diào)控腫瘤微環(huán)境以增強藥物的療效。Ji等[51]設(shè)計了環(huán)糊精修飾的脂質(zhì)體共遞藥系統(tǒng)(LRC-GEM-PFD)，兩者之間通過基質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2)響應(yīng)性肽段連接，抗纖維化藥物吡非尼酮(PFD)荷載于環(huán)糊精疏水空腔中，抗腫瘤藥物吉西他濱(GEM)荷載于脂質(zhì)體中。當(dāng)納米藥物到達腫瘤組織后，MMP-2剪切連接肽段，環(huán)糊精與脂質(zhì)體分離。同時，吡非尼酮逐漸釋放，作用于胰腺星狀細胞(PSCs)，減少腫瘤組織纖維化，消除腫瘤物理屏障；修飾“Arg-Gly-Asp”(RGD肽)的GEM載藥脂質(zhì)體被腫瘤細胞吞噬，發(fā)揮抗腫瘤作用。在荷載PSCs/人源胰腺癌PANC-1細胞的裸鼠皮下瘤模型種，LRC-GEM-PFD(GEM 20 mg/kg，PFD 10 mg/kg)對腫瘤生長的抑制率可達75%以上。Lv等[52]制備了PTX前藥(HA-PTX)與載馬馬司他(MATT)的溫敏性脂質(zhì)體自組裝形成的納米遞藥系統(tǒng)(HA-PTX/MATT-LTSK HNPs)(圖3)，MATT與基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)底物的結(jié)構(gòu)類似，可競爭性地抑制MMPs活性，從而抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。但是MATT自身并不能殺死腫瘤細胞，因此通過聯(lián)用MATT與PTX，同時靶向腫瘤微環(huán)境與腫瘤細胞，發(fā)揮協(xié)同作用。在荷人源乳腺癌4T1細胞的轉(zhuǎn)移裸鼠模型中，該給藥系統(tǒng)降低了腫瘤組織中MMPs的活性，減少了新生血管的生成，并完全消除了腫瘤的肺轉(zhuǎn)移。

圖3 HA-PTX/MATT-LTSK HNPs通過抑制腫瘤組織中MMP活性增強化療療效Fig.3 Schematic illustration ofHA-PTX/MATT-LTSK HNPs to inhibit the activity of MMPs in the tumor stroma for enhanced cancer chemotherapy

5 脂質(zhì)體共遞藥系統(tǒng)在免疫療法中的應(yīng)用

近年來，腫瘤免疫療法引起了極大的關(guān)注。當(dāng)腫瘤發(fā)生后，其細胞膜表面的抗原容易被免疫細胞識別，從而引起免疫系統(tǒng)對腫瘤組織的攻擊。但腫瘤組織可以通過多種方式逃脫免疫監(jiān)控，例如，腫瘤細胞過量表達程序性死亡配體-1(PD-L1)和PD-L2，與T細胞表面的程序性死亡受體-1(PD-1)結(jié)合后，將關(guān)閉T細胞免疫應(yīng)答，逃避免疫系統(tǒng)的殺滅[53]。免疫檢查點阻滯劑療法是當(dāng)前的研究熱點，在腫瘤臨床治療中表現(xiàn)出強大的抗癌能力，被認為是癌癥的“終結(jié)者”[54-56]。其中，PD-1抗體(atezolimumab)和PD-L1抗體(pembrolizumab和nivolumab)已被用于包括慢性淋巴細胞白血病、晚期黑色素瘤及非小細胞肺癌等多種腫瘤的治療[57]。脂質(zhì)體共遞送系統(tǒng)可用于抗原呈遞，在腫瘤的免疫治療中發(fā)揮著重要作用。

Liang等[58]提出了多功能納米抗體的概念，由脂質(zhì)體包裹的金納米籠(Lipos-AuNCs)組成(圖4)，旨在激活和催熟樹突狀細胞(DCs)等抗原呈遞細胞(APCs)。修飾DCs特異性抗體aCD11c以增強納米粒對DCs的靶向能力，還同時包載了免疫佐劑單磷酰脂質(zhì)A(MPLA)和黑素瘤抗原肽TRP2(Lipos-AuNC-MPLA-aCD11c-TRP2)。動物實驗結(jié)果顯示，經(jīng)Lipos-AuNCs脂質(zhì)體金納米籠治療的小鼠腫瘤生長受到抑制，并在另一個腫瘤轉(zhuǎn)移動物模型中減少了黑色素瘤的肺轉(zhuǎn)移。該納米粒發(fā)揮藥效的機制在于增加了腫瘤組織中CD8+T淋巴細胞的比例，增強了細胞毒性T淋巴細胞免疫應(yīng)答，殺傷腫瘤細胞。因此，脂質(zhì)體共遞送系統(tǒng)為腫瘤免疫治療提供了有效的解決方案。

圖4 用于增強免疫療法的脂質(zhì)體共遞送系統(tǒng)Fig.4 Enhancement of immunetherapy by liposomal co-delivery systems

6 總結(jié)與展望

經(jīng)過50余年的研究，脂質(zhì)體從最初的經(jīng)典構(gòu)成開始，先后發(fā)展出靶向脂質(zhì)體、長循環(huán)脂質(zhì)體和siRNA脂質(zhì)體等，并由研究者進行有機的組合獲得了更適應(yīng)臨床應(yīng)用潛力的共載脂質(zhì)體。盡管脂質(zhì)體共遞送系統(tǒng)顯示出強大的優(yōu)越性，既可增強毒性、克服多藥耐藥，也可應(yīng)用于腫瘤免疫治療中，但是不能對脂質(zhì)體共遞送系統(tǒng)的某些問題有所忽視：①如何在處方篩選時確定所載藥物的比例，并且保證藥物比例在體內(nèi)實驗過程中也不會發(fā)生改變；②如何保證所載藥物的作用效果一定是協(xié)同作用而不是拮抗作用，或者是簡單的疊加作用；③如何提高脂質(zhì)體負載基因或蛋白等生物藥物的效率。