影像組學(xué)在泌尿系統(tǒng)腫瘤中的研究進展

衣慧靈 王海屹 葉慧義△

1中國人民解放軍總醫(yī)院放射診斷科 100853 北京2秦皇島市第一醫(yī)院核磁科

近年來泌尿系統(tǒng)腫瘤發(fā)病率逐年增高[1～3]，目前我國發(fā)病率最高的泌尿系腫瘤是膀胱癌，其次為腎癌、腎盂癌[4]。隨著相關(guān)臨床指南及共識的不斷更新[5, 6]，針對不同病理類型泌尿系腫瘤的新靶向藥物也不斷推出[7]，患者如果能在腫瘤發(fā)現(xiàn)早期通過影像學(xué)方法明確診斷，會使治療方式更趨于合理，診治導(dǎo)致的創(chuàng)傷更小，患者生活質(zhì)量也將明顯提高[8]。相對于傳統(tǒng)影像學(xué)分析，影像組學(xué)應(yīng)用紋理分析等定量方法可以高通量提取更多病灶信息[9]，從而達到對病變性質(zhì)的精確預(yù)測，最終幫助臨床作出較精確的診斷，輔助臨床精準(zhǔn)診療決策。近年來，影像組學(xué)在泌尿系統(tǒng)中應(yīng)用也逐漸增多[10]。

1 影像組學(xué)概述

1.1影像組學(xué)的定義

影像組學(xué)(Radiomics)這一詞在最早在2010年被Gillies等[11]提及用于描述從影像圖像中提取定量特征，2012年由Lambin等[12]首次正式定義了影像組學(xué)概念——從斷層圖像中高通量的提取定量特征(病灶的大小、形狀、紋理、邊緣和功能等信息)，進而轉(zhuǎn)化為可采集數(shù)據(jù)，并對這些數(shù)據(jù)進行分析，從而達到對病變性質(zhì)的診斷，最終輔助影像大夫做出最準(zhǔn)確的診斷[12]。

1.2影像組學(xué)的工作流程

Kumar等[13]將影像組學(xué)工作流程分為圖像采集與重建、圖像分割、特征提取、數(shù)據(jù)庫的建立與共享、預(yù)測模型及數(shù)據(jù)分析五步，下面簡要介紹每個階段分析方法。

1.2.1圖像采集與重建 圖像采集與重建是影像組學(xué)信息提取的基礎(chǔ)，主要通過CT、MRI、PET/CT或PET/MRI等影像掃描方式來進行圖像的采集，其中CT因其較高的空間分辨力是影像組學(xué)中應(yīng)用較早也是應(yīng)用最為廣泛的成像模式，其主要用于評估病變密度、形狀、紋理特征等；MRI因其較好的組織分辨力，廣泛用于軟組織病變分析，而功能磁共振成像方法反映組織細胞結(jié)構(gòu)和微血管灌注情況，可以提取更多的影像學(xué)特征，如擴散加權(quán)成像(diffusion-weighted imaging, DWI)，動態(tài)對比增強磁共振成像(dynamic contrast enhanced MRI, DCE-MRI))；PET/CT或PET/MRI除上述優(yōu)點外還可以提供組織的代謝信息，常用于腫瘤的檢測與分期，影像組學(xué)可以利用其作為研究腫瘤潛在生物學(xué)行為的一種成像方法。

1.2.2圖像分割 圖像分割主要是指將目標(biāo)研究組織區(qū)(如腫瘤)做為感興趣區(qū)(Region of interest, ROI)進行勾畫，由于隨后影像組學(xué)特征的生成是基于分割好的ROI，所以ROI的勾畫尤為重要。ROI的勾畫或圖像的分割法有手動、半自動、自動三種[14]。手動分割法被應(yīng)用于大多數(shù)影像學(xué)研究中，其優(yōu)勢在于準(zhǔn)確度高并且對不規(guī)則的腫瘤邊界勾畫精細，但其受主觀因素影響較大，可重復(fù)性低，且耗時久、效率低。相反，自動或半自動分割法則表現(xiàn)出較高的可重復(fù)性和時效性，其中半自動分割法為目前影像組學(xué)圖像分割的主要方法，Li等[15]研究表明使用ClearCanvas軟件自動分割乳腺腫瘤已應(yīng)用十余年，其分割結(jié)果的準(zhǔn)確性跟人工手動分割相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義。在選擇圖像分割方式是選擇人工還是自動存在部分爭議，但目前研究還是普遍認為除了部分對比度較高的結(jié)構(gòu)(如骨骼等器官)可以采用全自動分割外，最佳可重復(fù)分割方式是計算機輔助邊緣檢測后手工勾畫方法[16]。目前圖像分割的準(zhǔn)確性、自動化、穩(wěn)定及高重復(fù)性仍是發(fā)展的主要方向。

1.2.3特征提取 圖像特征提取作為影像組學(xué)的核心，主要是提取高維度的特征數(shù)據(jù)用來描述ROI屬性，包含兩種類型：一種是可以定性的傳統(tǒng)影像數(shù)據(jù)，如部位、大小、形態(tài)、血管生成、壞死、毛刺等；另一種是非肉眼可視的反應(yīng)腫瘤異質(zhì)性的特征，如紋理特征[16]。紋理特征的提取可以通過數(shù)據(jù)法、模型法或轉(zhuǎn)化法獲得。其中數(shù)據(jù)法是紋理分析最常用的方法，其通過計算在圖像中每個像素的局部特征并根據(jù)局部特征的空間分布獲得參數(shù)。這種算法分為一階(單體素)、二階(兩個體素)、高階(三個或更多體素)等幾種方法[17]，二階的灰度共生矩陣是影像組學(xué)紋理分析中最常用的方法[18]，其中二階熵(與異質(zhì)性有關(guān))、能量(也被定義為角二次矩，再次描述圖像的均勻性)、對比度(其測量局部變化)、同質(zhì)性(圖像局部灰度均衡性的度量)，具體見表1。另外隨著掃描技術(shù)的進步也有學(xué)者[19]利用3DT2WI，將傳統(tǒng)的2D紋理特征改變?yōu)?D的紋理特征。

1.2.4數(shù)據(jù)庫的建立、共享以及預(yù)測模型及數(shù)據(jù)分析 目前許多機器學(xué)習(xí)方法可被用于建立影像組學(xué)特征的預(yù)測和分類模型，如logistic回歸模型因其穩(wěn)定性高，成為常用的分類器；另外，常用的機器學(xué)習(xí)模型還有隨機森林(random forest)、支持向量機(SVM)、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(artificial neural networks, ANNs)、聚類分析(clustering analysis)等方法都有應(yīng)用。如何篩選有效特征值并建立模型是一個比較復(fù)雜的過程，需要影像醫(yī)師、專業(yè)的統(tǒng)計學(xué)以及計算機應(yīng)用等人才的全力配合才能實現(xiàn)[20]，最終通過先驗影像組學(xué)標(biāo)簽可以量化腫瘤異質(zhì)性[21]。腫瘤異質(zhì)性存在于同一個患者的腫瘤原發(fā)和轉(zhuǎn)移灶、同一腫瘤內(nèi)部的不同部分，其免疫特性、生長速度、入侵程度等都有可能不同，導(dǎo)致其對放射治療和抗癌藥物的敏感性也不同[22]。腫瘤異質(zhì)性的變化被認為是導(dǎo)致癌癥治療失敗和預(yù)后不良的重要因素[23]，將影像組學(xué)探索的腫瘤異質(zhì)性信息運用于臨床診療決策，也是影像組學(xué)研究的主要目的之一。

表1 基于統(tǒng)計學(xué)的一階和高級紋理特征譜

2 影像組學(xué)在泌尿系統(tǒng)腫瘤中的應(yīng)用

2.1常規(guī)影像在尿路腫瘤診療中的作用及其局限性

尿路病變診療中困擾臨床的主要是尿路上皮癌，其可以位于低位(膀胱、尿道)或上尿路(腎盂和輸尿管)。膀胱腫瘤占尿路上皮癌的90%～95%，是最常見的尿路惡性腫瘤，上尿路上皮癌約占全部尿路上皮癌的5%～10%。約60%的上尿路上皮癌、15%～25%的膀胱腫瘤確診依靠侵入性的診斷[6]，非侵入性如多層螺旋CT，MRU，F(xiàn)DG-PET/CT，敏感度分別為99%、74%、85%[24]，但是術(shù)前分級能力特別是對肌肉的侵犯深度判斷評價不一。所以若術(shù)前能夠?qū)δ蚵飞掀ぐ?zhǔn)確分級，特別是判斷肌肉的侵犯，對于尿路上皮癌患者的治療和預(yù)后具有重要的意義[25]。

2.2影像組學(xué)在尿路腫瘤診療中的應(yīng)用

目前影像組學(xué)對于尿路上皮腫瘤的研究主要也集中于對尿路上皮癌進行研究，最初影像組學(xué)僅為放療提供改進建議，現(xiàn)已可將其侵襲性及病理分級進行術(shù)前預(yù)測。

早期Nailon等[26]研究了利用CT圖像紋理分析下尿路上皮癌，利用紋理特征區(qū)分膀胱、直腸和周圍組織，進而為放射治療計劃提供改進意見。Zhang等[27]利用CT圖像紋理分析對尿路上皮癌的病理學(xué)級別進行區(qū)分，得到了令人滿意的分級紋理參數(shù)：MPP；Mammen等[28]探討了CT圖像紋理分析對上尿路尿路上皮癌的病理分級與分期的診斷價值，發(fā)現(xiàn)較好的區(qū)分參數(shù)：熵；Shi等[29]通過MRI(自由呼吸的T2WI)紋理特征揭示了膀胱癌和正常膀胱壁之間的差異，其中標(biāo)準(zhǔn)差， 偏度、灰度不均勻性度量， 灰度的不對稱性度量， 二階熵，熵和等特征統(tǒng)計差異明顯，可以用來開發(fā)計算機輔助系統(tǒng)來評估UCB在整個膀胱分布情況。在此研究基礎(chǔ)上，Tourassi[30]，Xu等[31]通過一系列研究發(fā)現(xiàn)基于3D的T2WI的三維紋理特征可以反映癌組織和正常組織之間的差異，其中3D紋理分析是對膀胱癌無創(chuàng)分期的有效方法，近期Xu等[19]研究發(fā)現(xiàn)通過影像組學(xué)量化分析T2WI圖像上腫瘤的信號強度和紋理，發(fā)現(xiàn)有30個紋理參數(shù)，并通過SVM優(yōu)化出其中對判斷膀胱癌侵襲性最敏感的數(shù)個參數(shù)，如高階導(dǎo)數(shù)圖用于評估腫瘤異質(zhì)性并判斷膀胱癌是否有侵襲性，從而使得術(shù)前預(yù)測腫瘤的侵襲性成為可能。詳見表2。

2.3常規(guī)影像在腎臟腫瘤診療中的作用及其局限性

由于CT、MRI的廣泛應(yīng)用，近年來腎癌偶然發(fā)現(xiàn)率從1970年前后的13%上升到50%～61%[32]，同時早期的手術(shù)干預(yù)使腎癌術(shù)后的生存率提高到[5, 33]。但是較高的檢出率和較高的手術(shù)率伴隨的是良性腎腫瘤(嗜酸性細胞腺瘤和血管平滑肌脂肪瘤)的誤切約占總體腎臟占位手術(shù)的10%～30%[34, 35]。分析其原因：①CT、MRI對小腎腫瘤(直徑≤4 cm)的檢出敏感性高(79.1%～88.1%)而特異性低(44.4%～33.3%)[36]。多數(shù)小良性腎腫瘤被誤診為腎細胞癌，而Xiong等[35]報道大病變(直徑>4 cm)的誤診率約7.1%。②約有5%血管平滑肌脂肪瘤為乏脂肪型，需與部分缺少明顯脂肪的腎透明細胞癌鑒別，而通過CT 或MRI區(qū)分存在困難[37～40]。另外對于腎臟腫瘤的靶向藥物的應(yīng)用影像學(xué)評估方面，有學(xué)者利用MRI中ADC值升高作為藥物有效的參考[41]，但尚屬于探索階段，診斷指南未明確[5]。利用影像組學(xué)將能夠挖掘常規(guī)平掃、增強、ADC圖中更多的腫瘤異質(zhì)性信息， 并量化分類這些信息，對于準(zhǔn)確診斷、療效評估有重大意義[5]。

2.4影像組學(xué)在腎臟腫瘤中的應(yīng)用

影像組學(xué)在腎臟疾病中的研究主要集中腎臟小病變的良、惡性鑒別，腎細胞癌侵襲性及病理分級進行預(yù)測并對腎細胞癌靶向藥早期治療反應(yīng)進行評估。

①常規(guī)CT圖像影像組學(xué)分析，其紋理參數(shù)(灰度直方圖、熵等)對腎臟小病變的良、惡性鑒別有較高的準(zhǔn)確率。

Hodgdon等[42]對CT平掃圖像進行紋理分析，發(fā)現(xiàn)腎細胞癌與乏脂肪血管平滑肌脂肪瘤相比有較低的同質(zhì)性和較高的熵，區(qū)分的準(zhǔn)確度為83%～91%，Yan等[43]學(xué)者進行的類似報道；Takahashi等[44, 45]研究發(fā)現(xiàn)在CT平掃、增強的皮質(zhì)期、髓質(zhì)期上可以通過紋理分析特別是參數(shù)灰度直方圖來區(qū)分乏脂肪血管平滑肌脂肪瘤、腎細胞癌及腎乳頭狀癌，還發(fā)現(xiàn)使用logistic回歸模型，包括熵等其它因素百分比區(qū)分乏脂肪血管平滑肌脂肪瘤和腎細胞癌，其靈敏度和特異性為42%、98%。最近其團隊由Leng[46]發(fā)表了158例腎臟小腫瘤(<4 cm)的研究，透明細胞癌與乳頭狀癌或乏脂肪血管平滑肌脂肪瘤相比是異構(gòu)的文獻均為回顧性研究。

表2 影像組學(xué)在尿路腫瘤應(yīng)用

(標(biāo)準(zhǔn)包括：偏差，熵，和一致性)，另外其團隊還對圖像進行了降噪處理，但是對生物異質(zhì)性的評價結(jié)果只是略有改善。Sasaguri等[47]學(xué)者對異構(gòu)標(biāo)準(zhǔn)熵進行的類似報道。Raman等[48]應(yīng)用紋理分析灰度直方圖評估CT(增強各期)圖像中腫瘤內(nèi)部的病理異質(zhì)性并進行定量分析，后與隨機森林模型結(jié)合，對RCC歸類判斷的準(zhǔn)確率分別為： 腎透明細胞癌(91%)乳頭狀腎細胞癌.(100%)、腎嗜酸細胞腺瘤(89%)、腎囊腫(100%)。

②CT平掃、MRI的增強圖像、ADC圖影像組學(xué)分析，紋理參數(shù)(灰度不均勻性、熵、共生矩陣相關(guān)參數(shù))可以一定程度預(yù)測腎臟惡性腫瘤的病理分級。

Schieda等[49]研究發(fā)現(xiàn)，肉瘤樣腎細胞癌是一種有侵襲性的腎細胞癌，其較腎透明細胞癌體積更大、瘤周血管豐富，紋理分析參數(shù)灰度不均勻性反應(yīng)異質(zhì)性的特征具有明顯的統(tǒng)計學(xué)差異。Doshi等[50]試圖區(qū)分腎乳頭狀癌兩種亞型，發(fā)現(xiàn)Ⅱ型較I型在ADC圖及腎實質(zhì)期增強圖像上有較高的平均熵，而在基于灰度直方圖的參數(shù)偏度和峰度上兩種亞型間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Kierans等[51]發(fā)現(xiàn)ADC圖中高級別的腎透明細胞癌比低級別者有共生矩陣相關(guān)統(tǒng)計更高，而偏度和峰度差異在多重比較統(tǒng)計學(xué)分析后不顯著。

③MRI的T2WI、ADC圖影像組學(xué)分析，紋理參數(shù)(灰度不均勻性、熵、共生矩陣相關(guān)參數(shù))可以有效識別早期癌癥結(jié)構(gòu)細微變化和功能反應(yīng)。

Gaing等[52]對44例腎腫瘤的ADC圖進行了異質(zhì)性分析更高的，提取了每個體素的IVIM參數(shù)，并進行分析發(fā)現(xiàn)腎透明細胞癌和腎乳頭狀癌是通過均值分析而不是灰度直方圖分析來區(qū)分的，以此研究為基礎(chǔ)，Antunes等[53]設(shè)計了前瞻性研究利用(F18) FLT-PET/MRI等相關(guān)圖像進行紋理分析，對轉(zhuǎn)移性腎細胞癌的舒尼替尼治療早期反應(yīng)進行評估：紋理參數(shù)T2WI(平均差異)與ADC圖的(能量)較SUV能更有效識別腎癌中結(jié)構(gòu)細微變化和功能變化。

具體影像組學(xué)在腎臟腫瘤算法應(yīng)用參數(shù)及類型見表3。除在泌尿系統(tǒng)病變的應(yīng)用以外，影像組學(xué)因其可無創(chuàng)、重復(fù)且整體分析腫瘤內(nèi)部異質(zhì)性而越來越受重視，在全身各系統(tǒng)也有很多應(yīng)用[9, 54, 55]。如Ganeshan等[56]的研究表明圖像紋理特征分析技術(shù)用途廣泛，可以用于良惡性腫瘤以及腫瘤侵襲性鑒別，如非小細胞肺癌、肝癌等，提高病變診斷正確率。Agner 等[57]和Karahaliou等[58]利用灰度共生矩陣特征對乳腺疾病的良惡性進行分類，分類的精度達到90%左右。隨著研究的深入，影像組學(xué)特別是其中紋理分析在腫瘤病灶檢出，分型以及療效評估等領(lǐng)域有望表現(xiàn)出更大的價值[59]。

3 存在問題

影像組學(xué)在泌尿系統(tǒng)疾病的診療中具有較大的應(yīng)用潛力，但是目前仍處于探索階段，存在以下兩個問題：①針對不同疾病的分析軟件及所使用的研究方法尚未標(biāo)準(zhǔn)化。因圖像采集與重建參數(shù)不同會直接影像研究結(jié)果[60]，而不同機構(gòu)之間使用的掃描儀不同針對同一種疾病的檢查采取的掃描方案也有差異，導(dǎo)致采集到的圖像質(zhì)量存在差異，因此如何建立和規(guī)范各種掃描儀掃描指南及共識，實現(xiàn)入組數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化，是目前需要解決的基礎(chǔ)問題[21]。目前許多學(xué)者也都致力于降低不同儀器及方案對影像組學(xué)的影響[61]。②單中心，樣本量小。該總數(shù)所收集的文獻中，除1篇文獻為前瞻性研究且只有2例患者，余所有研究均單中心回顧性研究，存在研究樣本量小等諸多不足，未來多中心合作，數(shù)據(jù)共享擴大樣本量、規(guī)范影像組學(xué)研究方法將是主要的發(fā)展方向。

4 前景展望

在泌尿系統(tǒng)，以往影像組學(xué)研究多集中在膀胱癌、腎臟腫瘤的紋理分析，僅有少數(shù)上尿路上皮癌的報道，輸尿管以及尿道的病變影像組學(xué)紋理分析目前還未檢索到相關(guān)報道，可能成為我們未來的研究方向。泌尿系統(tǒng)影像組學(xué)研究進展迅速，從最初良、惡性腫瘤鑒別到腫瘤病理分型預(yù)測、腫瘤分期、預(yù)后分析及診療方案到后期療效的評估。這些均為精準(zhǔn)早期診斷和患者個性化診療提供了更多有用的信息。影像組學(xué)作為一門新興學(xué)科，采用圖像后處理技術(shù)大量的提取感興趣區(qū)中影像特征值，可對現(xiàn)有的影像掃描數(shù)據(jù)進行量化，從而為腫瘤組織內(nèi)部的異質(zhì)性提供更多有用的信息，提高醫(yī)學(xué)影像圖像信息利用率。有研究表明僅平掃圖像紋理分析便可以提供豐富的腫瘤內(nèi)部信息，有望減少了不必要的對比劑腎損害[62]，為腎功能不全患者腫瘤影像學(xué)帶來福音[63]。未來影像組學(xué)將因其可重復(fù)、非侵入性、高效量化病變信息的特點，成為術(shù)前預(yù)測腫瘤病理及基因的新途徑，為優(yōu)化醫(yī)療決策、減輕患者的診療負擔(dān)提供更大的助力。

表3 影像組學(xué)在腎臟腫瘤應(yīng)用

除Antunes等[53]為前瞻性研究，余均為回顧性研究。