楊大偉 吳標(biāo)良 何明杰 郭星榮

【摘要】 目的 觀察蜂針對(duì)糖尿病周圍神經(jīng)病變的治療效果。方法 選取2016年3～12月住院的糖尿病周圍神經(jīng)病變患者50例，隨機(jī)分成兩組，對(duì)照組采用依帕司他加甲鈷銨聯(lián)合治療，蜂針組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上采用蜂毒注射液0.25 mg足三里注射，每日一次，持續(xù)15天。在治療前后，對(duì)神經(jīng)傳導(dǎo)速度、過(guò)氧化氫酶（CAT）和谷胱甘肽（GSH）進(jìn)行檢測(cè)，探討蜂針對(duì)糖尿病周圍神經(jīng)病變的治療效果。結(jié)果 蜂針組腓總神經(jīng)、正中神經(jīng)的神經(jīng)傳導(dǎo)速度快于對(duì)照組，CAT及GSH水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；在治療過(guò)程中未見明顯不良反應(yīng)。結(jié)論 蜂針能通過(guò)降低氧化應(yīng)激水平來(lái)治療糖尿病周圍神經(jīng)病變，且安全性高。

【關(guān)鍵詞】 蜂針；糖尿??；周圍神經(jīng)病變；甲鈷銨

中圖分類號(hào)：R587.2 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2018.04.009

【Abstract】 Objective To observe the therapeutic effect of bee-stinging therapy on diabetic peripheral neuropathy（DPN）.Methods 50 patients with DPN who were hospitalized in our hospital from March to December 2016 were selected and randomly into two groups： bee-stinging group and control group.The control group were treated with epalrestat combined with mecobalamin，and based on which，the bee-stinging group were given 0.25 mg of bee venom injection at Zusanli once a day for 15 days.Before and after treatment，nerve conduction velocity，catalase （CAT） and glutathione （GSH） were tested to investigate the efficacy of bee-stinging therapy in the treatment of DPN.Results The nerve conduction velocity of common peroneal nerve and median nerve in bee-stinging group was lower than that in control group，difference was statistically significant（P<0.05）.No obvious adverse reactions were observed during the treatment.Conclusion Bee-stinging therapy can treat diabetic peripheral neuropathy by reducing oxidative stress level with high safety.

【Key words】 bee-stinging；diabetes；peripheral neuropathy；mecobalamin

糖尿病周圍神經(jīng)病變（Diabetic Peripheral Neuropathy，DPN）是糖尿病最重要的并發(fā)癥之一，其主要臨床表現(xiàn)為感覺異常和喪失、痛覺過(guò)敏、四肢無(wú)力、麻木、疼痛，最終可導(dǎo)致足部感染、潰瘍、壞疽甚至截肢，發(fā)生率和死亡率較高。DPN的發(fā)病機(jī)制仍不明確[1]，大量的研究表明可能與以下因素相關(guān)：多元醇通路的激活[2]，己糖胺途徑的激活，蛋白激酶C（Protein Kinase C，PKC）途徑[3]的激活，氧化應(yīng)激[4]、施旺細(xì)胞及生長(zhǎng)因子學(xué)說(shuō)[5]。近年來(lái)，雖然不斷有新的藥物及治療方法出現(xiàn)，但其臨床治療效果欠佳，尤其是針對(duì)痛性神經(jīng)病變，患者往往痛不欲生，長(zhǎng)期依賴鎮(zhèn)痛藥物的不在少數(shù)。因此，進(jìn)一步探尋治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的新藥物及新方法十分必要。目前的研究指出，蜂毒具有抗炎、抗癌、抗感染等多重作用，能夠提高疼痛閾值，降低疼痛的敏感性，具有較高的鎮(zhèn)痛效果。臨床主要應(yīng)用于三叉神經(jīng)痛、坐骨神經(jīng)痛、偏頭痛、抗風(fēng)濕、抗腫瘤等方面的治療[6～9]。我們收集了50例糖尿病周圍神經(jīng)病變病例，在征得患者的知情同意后，對(duì)其中的23例進(jìn)行蜂針治療，取得了一定的研究成果，現(xiàn)作如下報(bào)道。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

研究對(duì)象選取2016年3～12月在我院住院的糖尿病周圍神經(jīng)病變患者50例，隨機(jī)分成兩組，對(duì)照組采用依帕司他加甲鈷銨聯(lián)合治療，蜂針組采用蜂毒注射液治療。在充分告知患者后，簽署知情同意書。對(duì)照組共納入患者27例，其中女性13例，平均年齡（65.63±11.98）歲，平均病程（4.34±2.65）年；蜂針組納入23例，其中女性11例，平均年齡（61.83±9.72）歲，平均病程（5.77±2.05）年。兩組患者年齡、性別、病程對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

所有患者診斷必須符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)于2013年頒布的《糖尿病周圍神經(jīng)病診斷和治療共識(shí)》，具有以下幾個(gè)條件：①明確患有糖尿??；②存在周圍神經(jīng)病變的臨床和（或）電生理證據(jù)；③排除導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變的其他原因。

1.3 方法

所有患者入院后均根據(jù)病情狀況，給予飲食、運(yùn)動(dòng)及降糖藥和（或）胰島素治療，血糖均控制在正常范圍，并給予相同的擴(kuò)血管治療。①對(duì)照組在上述治療基礎(chǔ)上給予常規(guī)劑量依帕司他膠囊及甲鈷銨治療；②蜂針組則在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，選用蜂毒（沈陽(yáng)藥大）注射液0.25 mg，足三里注射每日一次，療程15天。

1.4 觀察指標(biāo)

腓總神經(jīng)、正中神經(jīng)的感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度，血清過(guò)氧化氫酶（CAT）及谷胱甘肽（GSH）水平。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用 SPSS 17.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料用（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)：α=0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 治療前后兩組感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度的變化情況

蜂針組治療后與治療前對(duì)比，腓總神經(jīng)及正中神經(jīng)的感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度均明顯提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。雖對(duì)照組腓總神經(jīng)及正中神經(jīng)的感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度較治療前有明顯提高（P<0.01），但治療后其傳導(dǎo)速度仍明顯慢于蜂針組（P<0.001）。見表1。

2.2 治療前后兩組氧化應(yīng)激指標(biāo)的變化情況

蜂針組患者在治療后，無(wú)論CAT還是GSH均明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），而對(duì)照組雖有下降，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。治療后兩組間對(duì)比，蜂針組的CAT水平更低（P<0.01），GSH未出現(xiàn)明顯下降（P>0.05）。見表2。

3 討 論

隨著我國(guó)人民生活水平及醫(yī)療衛(wèi)生技術(shù)的不斷進(jìn)步，糖尿病在我國(guó)的發(fā)病呈現(xiàn)暴發(fā)式，糖尿病三大并發(fā)癥（糖尿病神經(jīng)病變、糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎?。┌l(fā)病率亦逐年升高，其中以DPN最為常見。有研究指出，糖尿病患者隨著病程的增長(zhǎng)約有50%的患者會(huì)出現(xiàn)不同程度的周圍神經(jīng)病變[10]，另外有近80%的糖尿病周圍神經(jīng)病變導(dǎo)致的糖尿病足患者最終會(huì)導(dǎo)致截肢[11]。

雖然近年來(lái)對(duì)糖尿病周圍神經(jīng)病變的研究很多，但其具體的發(fā)病機(jī)制仍不明確，大量的研究表明可能與以下幾個(gè)因素相關(guān)：多元醇通路[12～13]、己糖胺途徑[14]、糖化蛋白形成[15]、氧化應(yīng)激[16～17]、施旺細(xì)胞的功能[5]等有關(guān)。

蜂毒的臨床用途廣泛，主要包括抗炎、抗癌、鎮(zhèn)痛、抗帕金森病、抗菌等，但之前由于其毒性反應(yīng)和過(guò)敏反應(yīng)，限制了其臨床應(yīng)用。隨著醫(yī)藥技術(shù)的發(fā)展，從蜂毒中提純出來(lái)的蜂毒肽的過(guò)敏反應(yīng)及毒副作用大大減少。國(guó)外類似的制劑有英國(guó)BVV藥廠的Melittin，國(guó)內(nèi)亦有蜂毒肽注射液生產(chǎn)。在使用前進(jìn)行小劑量皮試，其不良反應(yīng)可降至更低，其臨床應(yīng)用成為現(xiàn)實(shí)。

Badr G等人[18]研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病創(chuàng)傷愈合的特點(diǎn)是Caspase-3、8和9活性顯著升高，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（VEGF）的表達(dá)明顯減少，導(dǎo)致?lián)p傷組織的新生血管形成和血管生成減少，從而損害了EPC的動(dòng)員。同時(shí)發(fā)現(xiàn)蜂毒可以通過(guò)增加膠原的產(chǎn)生和抑制炎性細(xì)胞因子、氧自由基活性，提高TGF-β和VEGF的水平，顯著地增強(qiáng)了糖尿病小鼠的傷口愈合。Amin等人[19]的研究發(fā)現(xiàn)一種加入了蜂毒的新型敷料可以顯著增加糖尿病大鼠傷口愈合速度，他們認(rèn)為可能與蜂毒的抗炎作用有關(guān)，并認(rèn)為其效能可能與雙氯芬酸凝膠相當(dāng)。

我們通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，蜂針能顯著改善腓總神經(jīng)及正中神經(jīng)的感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度，其效果比依帕司他膠囊聯(lián)合甲鈷銨膠囊口服更加顯著。電生理檢查是一種能客觀反映被檢神經(jīng)功能狀態(tài)的檢查，當(dāng)外周感覺神經(jīng)受到刺激后，誘發(fā)出的神經(jīng)動(dòng)作電位的波形反映了快慢傳導(dǎo)纖維分布范圍的大小、波幅與電極記錄范圍內(nèi)同時(shí)興奮的肌纖維數(shù)有關(guān)，時(shí)限的大小取決于快慢纖維的傳導(dǎo)速度差。本實(shí)驗(yàn)中我們選取觀測(cè)腓總神經(jīng)及正中神經(jīng)的傳導(dǎo)速度，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示DPN患者的感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，這是DPN的特點(diǎn)之一。蜂針組傳導(dǎo)速度較對(duì)照組增加，也意味著蜂針可以用于DPN的治療。這將為DPN的治療提供一種新的治療方法。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，蜂針組的氧化應(yīng)激水平更低，因此我們推測(cè)蜂針可能通過(guò)降低體內(nèi)的氧化應(yīng)激水平來(lái)保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，但是否對(duì)多元醇通路及神經(jīng)生長(zhǎng)因子有影響，仍需進(jìn)一步的研究。

參 考 文 獻(xiàn)

[1] Tesfaye S，Selvarajah D.Advances in the epidemiology，pathogenesis and management of diabetic peripheral neuropathy[J].Diabetes Metab Res Rev，2012，28（Suppl 1）：8-14.

[2] Oates PJ.Polyol pathway and diabetic peripheral neuropathy[J].Int Rev Neurobiol，2002，50：325-392.

[3] Sasase T，Morinaga H，Abe T，et al.Protein kinase C beta inhibitor prevents diabetic peripheral neuropathy，but not histopathological abnormalities of retina in Spontaneously Diabetic Torii rat[J].Diabetes Obes Metab，2009，11（11）：1084-1087.

[4] Liu F，Ma F，Kong G，et al.Zinc supplementation alleviates diabetic peripheral neuropathy by inhibiting oxidative stress and upregulating metallothionein in peripheral nerves of diabetic rats[J].Biol Trace Elem Res，2014，158（2）：211-218.

[5] Li R，Ma J，Wu Y，et al.Dual Delivery of NGF and bFGF Coacervater Ameliorates Diabetic Peripheral Neuropathy via Inhibiting Schwann Cells Apoptosis[J].Int J Biol Sci，2017，13（5）：640-651.

[6] Socarras KM，Theophilus PAS，Torres JP，et al.Antimicrobial Activity of Bee Venom and Melittin against Borrelia burgdorferi[J].Antibiotics （Basel），2017，6（4）：pii：E31.

[7] Seo BK，Han K，Kwon O，et al.Efficacy of Bee Venom Acupuncture for Chronic Low Back Pain：A Randomized，Double-Blinded，Sham-Controlled Trial[J].Toxins （Basel），2017，9（11）：pii：E361.

[8] Rady I，Siddiqui IA，Rady M，et al.Melittin，a major peptide component of bee venom，and its conjugates in cancer therapy[J].Cancer Lett，2017，402：16-31.

[9] Jeong CH，Cheng WN，Bae H，et al.Bee Venom Decreases LPS-Induced Inflammatory Responses in Bovine Mammary Epithelial Cells[J].J Microbiol Biotechnol，2017，27（10）：1827-1836.

[10] Callaghan BC，Cheng HT，Stables CL，et al.Diabetic neuropathy：clinical manifestations and current treatments[J].Lancet Neurol，2012，11（6）：521-534.

[11] Dellon AL.Neurosurgical prevention of ulceration and amputation by decompression of lower extremity peripheral nerves in diabetic neuropathy：update 2006[J].Acta Neurochir Suppl，2007，100：149-151.

[12] Sundkvist G，Dahlin LB，Nilsson H，et al.Sorbitol and myo-inositol levels and morphology of sural nerve in relation to peripheral nerve function and clinical neuropathy in men with diabetic，impaired，and normal glucose tolerance[J].Diabet Med，2000，17（4）：259-268.

[13] Feldman EL，Nave KA，Jensen TS，et al.New Horizons in Diabetic Neuropathy：Mechanisms，Bioenergetics，and Pain[J].Neuron，2017，93（6）：1296-1313.

[14] Brownlee M.Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications[J].Nature，2001，414（6865）：813-820.

[15] Park SY，Kim YA，Hong YH，et al.Up-regulation of the receptor for advanced glycation end products in the skin biopsy specimens of patients with severe diabetic neuropathy[J].J Clin Neurol，2014，10（4）：334-341.

[16] Xu W，Qian Y，Zhao L.Angiotensin-converting enzyme I/D polymorphism is a genetic biomarker of diabetic peripheral neuropathy：evidence from a meta-analysis[J].Int J Clin Exp Med，2015，8（1）：944-948.

[17] Varani K，Vincenzi F，Targa M，et al.Repeated Dosing with NCX1404，a Nitric Oxide-Donating Pregabalin，Re-establishes Normal Nociceptive Responses in Mice with Streptozotocin-Induced Painful Diabetic Neuropathy[J].J Pharmacol Exp Ther，2016，357（2）：240-247.

[18] Badr G，Hozzein WN，Badr BM，et al.Bee Venom Accelerates Wound Healing in Diabetic Mice by Suppressing Activating Transcription Factor-3 （ATF-3） and Inducible Nitric Oxide Synthase （iNOS）-Mediated Oxidative Stress and Recruiting Bone Marrow-Derived Endothelial Progenitor Cells[J].J Cell Physiol，2016，231（10）：2159-2171.

[19] Amin MA，Abdel-Raheem IT.Accelerated wound healing and anti-inflammatory effects of physically cross linked polyvinyl alcohol-chitosan hydrogel containing honey bee venom in diabetic rats[J].Arch Pharm Res，2014，37（8）：1016-1031.

（收稿日期：2018-05-14 修回日期：2018-06-20）

（編輯：潘明志）