分次伽馬刀治療大體積腦轉(zhuǎn)移瘤的療效及預(yù)后分析

高揚　王洪乾　蒙富斌

【摘要】 目的 探討分次伽馬刀治療大體積（直徑≥3 cm）腦轉(zhuǎn)移瘤的療效和不良反應(yīng)，并分析其預(yù)后因素。方法 選取使用伽馬刀治療的大體積腦轉(zhuǎn)移患者46例，腫瘤體積范圍14.1～50.9 cm3，中位體積24 cm3。用 50%等劑量曲線包括靶區(qū)，劑量為 4.5～6 Gy/次，共照射5～8次，每周照射5次。生存期采用Kaplan-Meier分析，組間生存率對比采用Log-rank檢驗，多變量分析采用COX回歸模型。結(jié)果 治療后臨床癥狀改善率為 81.1%（30/37），有效率為80.4%（37/46），局部控制率為89.1%（41/46）。1年和2年總生存率分別為45.6%和21.7%，中位生存期11個月。多因素分析結(jié)果顯示KPS評分低、原發(fā)灶未控和顱外轉(zhuǎn)移是預(yù)后不良因素（P<0.05）。結(jié)論 分次伽馬刀治療大體積腦轉(zhuǎn)移瘤效果確切，不良反應(yīng)輕。KPS評分低、原發(fā)灶未控和顱外轉(zhuǎn)移是預(yù)后不良因素。

【關(guān)鍵詞】 腦轉(zhuǎn)移瘤；伽馬刀；分次

中圖分類號：R739.4 文獻標(biāo)識碼：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2018.04.020

【Abstract】 Objective To evaluate the efficacy and adverse reactions of fractionated Gamma knife in the treatment of large brain metastases（diameter≥3 cm），and to analyze its prognostic factors.

Methods 46 cases of large brain metastases treated with Gamma knife were selected.Tumor volume ranged from 14.1 to 50.9 cm3，with a median volume of 24 cm3. 50% isodose curve was used to include target area with dose of 4.5 to 6 Gy/time，and total irradiation was 5 to 8 times，5 times a week.Survival time was analyzed by Kaplan-Meier analysis，survival rates between groups were compared by Log-rank test，and multivariate analysis by COX regression model.Results After treatment，the improvement rate of clinical symptoms was 81.1%（30/37），effective rate was 80.4%（37/46），and local control rate was 89.1%（41/46）.The total survival rate of 1 and 2 years was 45.6% and 21.7%，respectively，and median survival period was 11 months.Multivariate analysis showed that low KPS score，uncontrolled primary focus and extracranial metastasis were factors of poor prognosis（P<0.05）.Conclusion Fractionated Gamma knife is effective in the treatment of large brain metastases with mild adverse reactions.Low KPS score，uncontrolled primary focus and extracranial metastasis are factors of poor prognosis.

【Key words】 brain metastasis；Gamma knife；fractionation

腦轉(zhuǎn)移瘤是成人最常見的顱內(nèi)腫瘤，發(fā)生率約為顱內(nèi)原發(fā)腫瘤的 10 倍。8%～10% 的惡性腫瘤患者會發(fā)生顱內(nèi)轉(zhuǎn)移，尸檢報道的結(jié)果甚至比這個概率更高。腦轉(zhuǎn)移瘤患者在沒有任何干預(yù)情況下只有1～2個月的自然生存期[1]。腦轉(zhuǎn)移瘤治療方案包括手術(shù)切除、全腦放療（WBRT）和立體定向外科（SRS）。治療方案選擇根據(jù)轉(zhuǎn)移病灶大小、數(shù)目、部位和患者一般情況決定。以往全腦放療為不能手術(shù)腦轉(zhuǎn)移患者的常規(guī)治療方案，但隨著放療技術(shù)發(fā)展，SRS逐步成為主流，臨床上多采用單獨SRS或WBRT聯(lián)合SRS治療。因考慮腦組織損害，根據(jù)以往觀點，SRS一般用于小于3 cm病灶，對于大于3 cm的腦轉(zhuǎn)移瘤，SRS為相對禁忌證。伽馬刀為SRS代表技術(shù)之一，對于大體積腦轉(zhuǎn)移瘤應(yīng)用伽馬刀SRS治療報道相對較少。我院于2011年1 月至 2016 年 1 月使用分次伽馬刀治療大體積腦轉(zhuǎn)移瘤46例，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

選取2011年1月至 2016 年1月期間我院使用伽馬刀治療的大體積腦轉(zhuǎn)移瘤患者46例。年齡36～72歲，平均（50.9±10.1）歲。其中男28例，女18例；年齡≥60歲13例，年齡<60歲33例；Karnofsky（KPS）評分≥70分30例，<70分16例；原發(fā)腫瘤：肺癌22例，乳腺癌12例，其他腫瘤12例；腦轉(zhuǎn)移個數(shù)：1個18例，2～3個28例。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）原發(fā)灶病理診斷明確；（2）MR檢查存在腦轉(zhuǎn)移病灶，至少一個直徑≥3 cm；（3）預(yù)計生存期大于3個月；（4）腦轉(zhuǎn)移病灶≤3個。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）原發(fā)灶病理診斷不明確；（2）腦轉(zhuǎn)移病灶小于3 cm；（3）腦轉(zhuǎn)移病灶>3個；（4）預(yù)計生存期小于3個月。

1.3 治療方法

（1）定位掃描：真空墊固定身體及頭罩固定頭部，模擬定位CT行增強CT掃描，層厚2.5 mm。掃描范圍包括全腦。（2）GTV定義為影像學(xué)見腦部轉(zhuǎn)移瘤，PTV為GTV外放3 mm。（3）治療機器旋轉(zhuǎn)式鈷60立體定向放射治療系統(tǒng)-伽馬刀，用 50%等劑量曲線包括PTV， PTV劑量30～36 Gy， 4.5～6 Gy/次， 總共照射5～8次，每周照射5次。治療期間給予甘露醇及地塞米松靜脈滴注脫水降低顱內(nèi)壓治療。

1.4 治療資料

患者腦腫瘤體積范圍14.1～50.9 cm3，中位體積24 cm3。治療分割模式：4.5 Gy×8次11例（23.9%），5 Gy×7次23例（50%），6 Gy×5次12例（26.1%）。

1.5 臨床觀察

治療前行顱腦增強MR檢查，伽馬刀治療后1個月及3個月復(fù)查顱腦MR，此后每3個月復(fù)查MR，對比治療前后患者病灶變化，同時記錄患者治療前后癥狀改變及毒副作用。觀察生存時間：以患者開始伽馬刀治療時間為開始時間，研究結(jié)束時仍存活的患者以末次隨訪 2018 年 6月 5 日為終點；死亡患者以死亡日為終點。

1.6 療效及不良反應(yīng)評價

治療后3個月評價治療效果，根據(jù)實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)1.1版分為：完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病進展（PD）、疾病穩(wěn)定（SD）。按照常見不良反應(yīng)事件評價標(biāo)準(zhǔn)4.0版評價不良反應(yīng)。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS l7.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，生存期采用Kaplan-Meier分析，組間生存率對比采用Log-rank檢驗，多變量分析采用COX回歸模型，檢驗水準(zhǔn)：α=0.05，雙側(cè)檢驗。

2 結(jié) 果

2.1 臨床癥狀變化

完成治療后隨訪時間2～35個月，中位隨訪期12個月。治療前37例患者存在神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，經(jīng)過治療后 30例（81.1%）臨床癥狀改善，有5 例（13.5%）臨床癥狀穩(wěn)定，只有2例（5.4%）患者癥狀加重，治療前后神經(jīng)系統(tǒng)癥狀變化如表1所示。

2.2 療效評價

治療結(jié)束后 3個月評價治療效果，本組患者 CR為9例（19.5%），PR為28例（60.9%），SD為4例（8.7%），PD為5例（10.9%）。有效率（CR+PR）為80.4%，局部控制率（CR+PR+SD）為89.1%?；颊?年和2年總生存率分別為45.6%和21.7%。中位生存期11個月。

2.3 不良反應(yīng)

本組患者伽馬刀治療過程中出現(xiàn)頭痛、嘔吐癥狀5例（10.9%）為Ⅰ級，1例（2.2%）Ⅱ級，乏力癥狀4例（6.5%）為Ⅰ級，給予加強脫水降低顱內(nèi)壓處理后癥狀消失，不良反應(yīng)輕，所有患者均完成放療計劃，無治療相關(guān)死亡病例。

2.4 影響預(yù)后的單因素分析

對可能影響生存的因素如KPS評分、年齡、性別、腦轉(zhuǎn)移瘤個數(shù)、原發(fā)灶是否控制、有無顱外轉(zhuǎn)移等應(yīng)用Log-rank檢驗進行單因素分析，分析結(jié)果如表2。

2.5 影響預(yù)后的多因素回歸分析

單因素分析顯示預(yù)后有關(guān)因素包括KPS評分、原發(fā)灶控制、顱外轉(zhuǎn)移（P<0.05）。將3個因素利用COX回歸進一步分析，結(jié)果如表3，顯示KPS評分、原發(fā)灶控制、顱外轉(zhuǎn)移與腦轉(zhuǎn)移瘤患者生存期相關(guān)（P<0.05）。

3 討 論

腦轉(zhuǎn)移瘤為臨床成人常見顱內(nèi)腫瘤，治療方法除了化療，還包括類固醇藥物、手術(shù)切除、WBRT和SRS。類固醇治療中位生存期為2個月，WBRT為4～6個月，單個病灶手術(shù)切除中位生存期為9～14.5個月[2～3]。腦轉(zhuǎn)移瘤患者往往由于腫瘤位置、多發(fā)、合并癥、一般情況差等原因無法手術(shù)。SBS報道的局部控制率為71%～96%，中位生存期為7～13.5個月[4～7]。相對以往治療手段，SRS具有更好的局控率和生存時間。SRS最初定義為使用立體定向放療方法單次大劑量照射靶區(qū)，周圍正常組織受照射量少?，F(xiàn)在對于SRS定義分次逐漸增加至5次。腦轉(zhuǎn)移瘤的α/β比值高，對分次照射比較敏感[7]，保證總生物量同時適當(dāng)增加放療次數(shù)有利于增加局部控制效果。

伽馬刀是SRS代表技術(shù)之一，其治療特點為單次照射劑量大，照射精度高，頭部照射精度誤差僅為1 mm，照射劑量集中于靶區(qū)，靶區(qū)邊緣劑量迅速跌落。伽馬刀治療腦轉(zhuǎn)移瘤通過γ射線集聚在腦轉(zhuǎn)移靶區(qū)內(nèi) ，最大限度殺死腫瘤細胞，同時最大限度保護周圍腦組織。一些學(xué)者認為伽馬刀對腦轉(zhuǎn)移瘤的聚焦式照射可提高療效，是腦轉(zhuǎn)移瘤治療的重要手段[8]。目前的研究表明，SRS可作為直徑小于3 cm，特別是個數(shù)小于3個的腦轉(zhuǎn)移瘤的首選治療方案[9]。但國外一些學(xué)者應(yīng)用伽馬刀治療大體積腦轉(zhuǎn)移瘤，取得了良好的效果，且有較低的毒副反應(yīng)[9～10]。Higuchi Y等[9]應(yīng)用伽馬刀治療43例大體積腦轉(zhuǎn)移瘤，劑量30 Gy分3次照射，1年局部控制率75.9%，中位生存期8.8個月，1年內(nèi)因腦轉(zhuǎn)移死亡患者僅為18.8%。Yomo等[10]應(yīng)用伽馬刀治療58例大體積腦轉(zhuǎn)移瘤，50%等劑量曲線包繞照射靶區(qū)，劑量20～30 Gy，分兩次照射，間隔3到4周進行照射，結(jié)果1年局部控制率61%，1年總生存率45%，2年總生存率20%，中位生存期11.8個月。這些研究證實了伽馬刀治療大體積腦轉(zhuǎn)移瘤是安全有效的。本研究中，采用5～8次的分次模式對腦轉(zhuǎn)移瘤進行照射，相對以上國外報道的2～3分次，次數(shù)增多，腦轉(zhuǎn)移瘤α/β比值高而正常腦組織α/β比值低[7]，增加放療次數(shù)有利于殺滅腫瘤細胞而保護周圍正常腦組織。本組患者局部控制率89.1%，優(yōu)于以上研究，1年和2年總生存率分別為45.6%和21.7%，與多數(shù)應(yīng)用SRS治療腦轉(zhuǎn)移瘤的研究報道結(jié)果相似[4～7，10，11]。本組患者中位生存期11個月，與既往WBRT的4～6個月的中位生存期相比明顯延長，與一些使用伽馬刀治療腦轉(zhuǎn)移瘤的報道相似[4～6.10]，治療相關(guān)不良反應(yīng)較輕，大部分為Ⅰ級。

關(guān)于SRS治療腦轉(zhuǎn)移瘤，目前治療模式為WBRT+SRS或單獨SRS。SRS是否需要聯(lián)合WBRT目前存在一定爭議，SRS聯(lián)合WBRT可降低顱內(nèi)局部復(fù)發(fā)概率，但WBRT為對腦組織無差別照射，治療后患者易出現(xiàn)認知功能下降。國外[12]研究對213例有1～3個腦轉(zhuǎn)移瘤患者隨機分為單獨SRS和SRT+WBRT兩組治療，SRS+WBRT中位生存期為7.5個月，而單獨SRS為10.7個月，但聯(lián)合治療組認知功能下降明顯，該研究結(jié)論：盡管SRS+WBRT能有效降低顱內(nèi)復(fù)發(fā)率但沒有改善生存率。本研究單獨應(yīng)用伽馬刀治療而沒有聯(lián)合WBRT。因聯(lián)合WBRT時，為減輕毒副作用需降低SRS劑量，但腫瘤體積越大為提高腫瘤控制率應(yīng)給予較大劑量照射。治療大體積腦轉(zhuǎn)移瘤時，聯(lián)合WBRT而給予較小劑量SRS照射，出現(xiàn)大體積腫瘤得到小劑量照射的矛盾治療，從而降低局部效果。本研究中腦轉(zhuǎn)移瘤照射劑量30～36 Gy，根據(jù)伽馬刀劑量分布特點，腫瘤中心等效生物劑量可達100 Gy以上，局部控制率89.1%，與多數(shù)SRS研究相似[4～7]。對于有限個數(shù)（≤3個）的大體積腦轉(zhuǎn)移瘤，單獨SRS可能更加有利于提高腫瘤局部控制率。

本研究通過單因素篩選及多因素分析結(jié)果顯示，KPS評分、顱外轉(zhuǎn)移、原發(fā)灶是否控制是影響腦轉(zhuǎn)移瘤患者預(yù)后的主要因素，與一些研究結(jié)果基本一致[4，13，14]。KPS評分是反映腦轉(zhuǎn)移患者各器官功能情況，受顱內(nèi)、顱外病灶等多因素影響，本研究顯示KPS≥70分腦轉(zhuǎn)移瘤患者預(yù)后較好，該類患者應(yīng)采取積極治療方案。原發(fā)灶控制也是影響腦轉(zhuǎn)移瘤患者的重要預(yù)后因素，在原發(fā)灶控制的腦轉(zhuǎn)移瘤患者中，即使是大體積腦轉(zhuǎn)移瘤，應(yīng)用伽馬刀能明顯改善生存期，此類患者應(yīng)給予伽馬刀治療。腦轉(zhuǎn)移瘤合并顱外轉(zhuǎn)移較常見，在實施伽馬刀治療后積極治療顱外轉(zhuǎn)移病灶可進一步改善生存期，應(yīng)聯(lián)合化療、放療、靶區(qū)治療、免疫治療等多種治療手段綜合治療。

綜上所述，分次伽馬刀治療大體積腦轉(zhuǎn)移瘤的效果確切，不良反應(yīng)可接受，是治療大體積腦轉(zhuǎn)移瘤的有效方法， KPS評分低、原發(fā)灶未控和顱外轉(zhuǎn)移是影響預(yù)后主要不良因素，伽馬刀最佳劑量及分次模式仍值得進一步研究。

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（收稿日期：2018-06-12 修回日期：2018-08-16）

（編輯：梁明佩）