何紅波，周燕玲,*，楊銘哲,，李雄雄，項(xiàng)玉濤，羅建東,*

1．引言

美國(guó)食品和藥物管理局（Food and Drug Administration, FDA）和歐洲藥品管理局（European Medicines Agency, EMA）1996年批準(zhǔn)奧氮平進(jìn)入市場(chǎng)。在過(guò)去的十年中，奧氮平盡管被指出具有代謝副作用但依然被廣泛應(yīng)用于精神衛(wèi)生服務(wù)中。美國(guó)（United States, US）的最新數(shù)據(jù)顯示，在治療首發(fā)精神分裂癥時(shí)，奧氮平占到抗精神分裂癥藥物單藥治療的17%[1]。 在中國(guó)，第三次全國(guó)精神藥物使用調(diào)查顯示，奧氮平是最常用的抗精神病藥物之一，全國(guó)有15.1%住院精神分裂癥患者按照處方使用奧氮平[2]。

臨床抗精神病干預(yù)效果研究（Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness, CATIE）， 是 美 國(guó)政府資助的評(píng)估精神分裂癥最大規(guī)模的隨機(jī)臨床實(shí)驗(yàn)，以評(píng)估不同的第二代抗精神分裂癥藥物（second generation antipsychotics, SGAs）和第一代抗精神分裂癥藥物（ fi rst generation Antipsychotics, FGAs）效果，主要的研究結(jié)果顯示，就治療的停止時(shí)間而言，奧氮平是最有效的藥物之一[3]。多因素分析結(jié)果顯示，和其他SGAs比較，奧氮平在臨床癥狀，生活質(zhì)量和家庭負(fù)擔(dān)中沒(méi)有表現(xiàn)更好，而被發(fā)現(xiàn)與更多的代謝副作用相關(guān)[4,5]。

在隨后涉及14個(gè)縣50個(gè)地區(qū)的開(kāi)放性隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，再次發(fā)現(xiàn)盡管癥狀減輕實(shí)際是相同的，但是奧氮平在所有原因造成終止治療的主要研究結(jié)果上優(yōu)勢(shì)顯著[6]。最近的一項(xiàng)薈萃分析比較了奧氮平和其他抗精神病藥在精神分裂癥治療中的有效性，并將有效性定義為全因停藥的時(shí)間，發(fā)現(xiàn)奧氮平在觀察性研究和隨機(jī)臨床試驗(yàn)中似乎更有效[7,8]。奧氮平患者長(zhǎng)期服用的原因仍然未明。不良反應(yīng)/癥狀惡化被認(rèn)為是停藥的主要原因[7]。包括CATIE在內(nèi)的多項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明，奧氮平在癥狀減輕方面沒(méi)有明顯的優(yōu)勢(shì)[4,6,9]。

對(duì)不同文化中精神分裂癥的研究表明，50-80%的急性或慢性精神分裂癥患者部分或完全缺乏對(duì)其精神障礙的自知力[10]。大量研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)精神分裂癥的不良自知力與藥物依從性差[11-15]，復(fù)發(fā)和再入院風(fēng)險(xiǎn)較高有關(guān)[16,17]，而良好的自知力與更好的治療依從性密切相關(guān)[18-20]。對(duì)精神分裂癥不良自知力被認(rèn)為是治療依從性差的主要原因[21]。治療依從性關(guān)鍵性問(wèn)題之一是藥物停用，這在以前的研究中已有報(bào)道[22]。在一項(xiàng)含有228個(gè)子樣本的歐洲首發(fā)精神分裂癥實(shí)驗(yàn)（European First-Episode Schizophrenia Trial，EUFEST）中，對(duì)藥物的負(fù)性態(tài)度顯示可以作為初始治療終止的預(yù)測(cè)[20]。缺乏自知力和對(duì)藥物的負(fù)性態(tài)度可能會(huì)導(dǎo)致許多精神分裂癥患者需要住院時(shí)拒絕入院，并停止他們的處方藥物。因此，我們認(rèn)為提高對(duì)藥物的自知力和改善對(duì)藥物的態(tài)度，可能有助于患者延長(zhǎng)服藥時(shí)間和減少藥物中斷。以往的研究更多地關(guān)注缺乏自知力的相關(guān)性和后果，只有少數(shù)研究評(píng)估不同精神分裂癥患者對(duì)不同抗精神病藥物治療效果自知力的差異性[21]。因此，并沒(méi)有充分記錄是否抗精神分裂癥藥物因不同的自知力程度改善而表現(xiàn)出不同的治療效果，以及對(duì)不同的抗精神分裂癥藥物的自知力和藥物停用率之間可能存在相關(guān)性（特別是為什么奧氮平患者服用藥物的時(shí)間更長(zhǎng)）。因此，在這項(xiàng)前瞻性觀察研究中，我們比較了中國(guó)一家大型精神病院服用奧氮平和其他SGAs后患者的一般癥狀、對(duì)藥物的自知力程度和態(tài)度、代謝副作用和用藥一年后的停藥率，通過(guò)評(píng)估對(duì)奧氮平和除了氯氮平之外的其它SGAs 治療自知力，有助于幫助我們進(jìn)一步了解為什么奧氮平患者用藥時(shí)間會(huì)更長(zhǎng)一點(diǎn)。

2．方法

2.1 病人，學(xué)習(xí)情況和時(shí)間

這項(xiàng)前瞻性自然觀察研究是在廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院進(jìn)行的，該院是中國(guó)第一所精神病醫(yī)院（1898成立），共有1600個(gè)精神科病床。

患者入組時(shí)間為2012年7月至2013年6月。所有被試并不是隨機(jī)被分配到兩個(gè)治療組之一，而是由精神科醫(yī)生決定選擇抗精神病藥物，和“真實(shí)世界”設(shè)計(jì)一致。所有病人在入院當(dāng)天或第二開(kāi)始進(jìn)行精神病藥物治療。

入院一周內(nèi)由兩位資深精神科醫(yī)生進(jìn)行初步診斷，評(píng)分者之間信度良好（Cronbach’s α = 0.89）。根據(jù)第十版國(guó)際疾病分類標(biāo)準(zhǔn)(Tenth Edition of the International Classi fi cation of Diseases，ICD-10)給 予 最終診斷，由研究人員通過(guò)對(duì)參與者一次或多次訪談建立和審查所有可用信息（包括精神科和一般醫(yī)療信息）。任何診斷不確定性通過(guò)與研究組的一位高級(jí)臨床醫(yī)生討論解決。研究納入標(biāo)準(zhǔn)如下：確診為精神分裂癥，18-60歲，臨床診斷適合口服SGAs類藥物，足夠的決策能力和簽署知情同意書(shū)。

病人住院期間服用第一代抗精神病藥物，氯氮平或電休克治療予以排除。其他排除條件包括：物質(zhì)濫用共病，目前嚴(yán)重的軀體疾病，腦器質(zhì)性疾病，糖尿病史，高脂血癥，肝功能不全，急性全身感染，心血管疾病和其他嚴(yán)重的身體疾病。該研究得到了醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，所有參與者都提供了書(shū)面知情同意書(shū)。共納入334例精神分裂癥住院患者。186名受試者因不符合納入標(biāo)準(zhǔn)而被排除。最終148名單獨(dú)服用奧氮平或其他SGAs受試者被納入最終分析。患者的納入和排除如圖1所示。共有62例（41.9%）患者服用奧氮平，86 例（58.1%）患者除了氯氮平和奧氮平外，其余服用利培酮32例、喹硫平11例、齊拉西酮5例、12例其它藥物以及26例兩種非典型抗精神病藥物聯(lián)合用藥。其他聯(lián)合用藥，包括苯二氮卓類藥物，丙戌酸鹽和抗抑郁藥在本研究中不受限制。

2.2 評(píng)估

所有患者均在兩個(gè)不同的時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行血液采集、體重測(cè)量和臨床評(píng)估，即入院一周和出院前一周。住院天數(shù)12～215天。(均數(shù)=72.8 [52.3])。出院后一年，通過(guò)電話聯(lián)系所有患者，并詢問(wèn)他們目前的藥物治療模式，以確定患者是否在上一年停止用藥，不再服用處方藥物。奧氮平組58例，其他SGAs組80例在出院1年后成功進(jìn)行隨訪，10名受試者的數(shù)據(jù)丟失：6例由于錯(cuò)誤的電話號(hào)碼，4例拒絕參加。

2.3 代謝影響的評(píng)估

入院時(shí)，收集病史并進(jìn)行體格檢查。測(cè)量體重。在空腹禁食8-12小時(shí)后抽取血液樣本（4毫升），測(cè)定總膽固醇（total cholesterol, TC）、甘油三酯（triglyceride, TG）、高密度脂蛋白（highdensity lipoprotein, HDL）、低密度脂蛋白（low-density Lipoprotein, LDL）膽固醇和空腹血糖、糖化血清蛋白（glycosylated serum protein, GSP）和 β-羥基丁酸（beta hydroxybutyric Acid, β-OHB）水平。使用葡萄糖氧化酶- 過(guò)氧化物酶方法測(cè)量血漿葡萄糖，通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)酶程法測(cè)量TG，并通過(guò)直接測(cè)定方法測(cè)量TC，LDL，HDL膽固醇。樣品采集，處理和化驗(yàn)分析由醫(yī)院臨床實(shí)驗(yàn)室的工作人員處理。

2.4 臨床評(píng)估

兩名對(duì)研究目的和藥物狀態(tài)雙盲且至少有5年臨床經(jīng)驗(yàn)的精神病專家，用陽(yáng)性和陰性癥狀量表（Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS）評(píng)估疾病癥狀，自知力和治療態(tài)度問(wèn)卷（Insight and TreatmentAttitudes Questionnaire, ITAQ）評(píng)估自知力和用副反應(yīng)量 表（Treatment Emergent Symptoms Scale, TESS） 評(píng)估藥物副作用。在入院和出院時(shí)，整個(gè)研究期間由同一評(píng)估者跟蹤評(píng)估患者。使用PANSS評(píng)估臨床癥狀，范圍從30到210分，得分越高，癥狀越嚴(yán)重[23]。包括三個(gè)子量表：陽(yáng)性、陰性和一般精神病理學(xué)癥狀。PANSS的中文翻譯用回譯法進(jìn)行了驗(yàn)證[24]。在患者入組之前，本研究中的所有評(píng)估者都是由北京醫(yī)科大學(xué)的國(guó)際注冊(cè)PANSS培訓(xùn)師系統(tǒng)培訓(xùn)的。用20名精神分裂癥患者對(duì)臨床評(píng)定量表的評(píng)估者內(nèi)部信度進(jìn)行評(píng)估。在本研究中，對(duì)所使用的量表評(píng)估者間信度都是優(yōu)秀到良好的范圍，內(nèi)部相關(guān)性在0.90到0.96之間。

圖1．研究流程圖

用包括11個(gè)問(wèn)題的ITAQ評(píng)估自知力：前5個(gè)問(wèn)題評(píng)估第一個(gè)維度自知力和精神障礙的（前5個(gè)問(wèn)題，ITAQ 1） 后6個(gè)問(wèn)題自知力和對(duì)治療需求的認(rèn)識(shí)的第二維度（后6個(gè)問(wèn)題，ITAQ 2）。對(duì)每個(gè)問(wèn)題回答評(píng)分為：0=無(wú)自知力力，1=部分自知力，2=自知力良好，評(píng)分范圍在0到22之間。ITAQ的中文翻譯也已經(jīng)通過(guò)反向翻譯方法進(jìn)行了驗(yàn)證[25]，并在中國(guó)也得到了廣泛的應(yīng)用。

使用含有34個(gè)項(xiàng)目的TESS評(píng)估治療副作用，包括癥狀和實(shí)驗(yàn)室檢查，每個(gè)項(xiàng)目評(píng)分從0至4級(jí)（分?jǐn)?shù)越高表明副作用越嚴(yán)重）。這些34種特異性副作用分為6組：中毒癥狀，異常測(cè)試，神經(jīng)系統(tǒng)，植物神經(jīng)系統(tǒng)，心血管和其他（包括皮膚過(guò)敏，體重增加，體重減輕，厭食，頭痛和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙）。

通過(guò)含10個(gè)是或否條目的藥物態(tài)度量表（Drug Attitude Inventory, DAI）評(píng)估對(duì)藥物的態(tài)度[26]，其中分?jǐn)?shù)越高說(shuō)明對(duì)藥物治療觀點(diǎn)越積極。該量表主要關(guān)注患者不愉悅的和消極主觀感受，這是抗精神分裂癥中常見(jiàn)不良反應(yīng)。DAI的中文翻譯也已經(jīng)通過(guò)反向翻譯方法進(jìn)行了驗(yàn)證[26]。

2.5 統(tǒng)計(jì)分析

用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。兩組的社會(huì)人口學(xué)和臨床特征方面的差異，連續(xù)變量用獨(dú)立兩樣本t檢驗(yàn)和分類變量用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行比較。采用重復(fù)測(cè)量方差分析比較服用奧氮平的精神分裂癥患者與服用其他SGAs患者的PANSS，ITAQ，DAI，TESS評(píng)分和血脂，空腹血糖，體重隨時(shí)間的變化。顯著性差異為小于0.05（雙邊）。

2.6 倫理因素

本研究經(jīng)廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號(hào)2014-047）。

3．結(jié)果

3.1 患者特征

受試者的平均（SD）年齡為35.6（12.1）歲，患病的平均（SD）持續(xù)時(shí)間為8.1（9.5）年。兩組患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床資料無(wú)差異，提示年齡、性別、婚姻狀況、既往入院人數(shù)、病程、住院天數(shù)、藥物組合等因素是一致的。奧氮平和其他SGAS組的氯丙嗪當(dāng)量劑量分別為593.3 mg和57.6 mg每日，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（表1）。

表1．奧氮平和其它典型抗精神分裂癥藥物的社會(huì)人口學(xué)和臨特征比較1

3.2 臨床評(píng)估比較

在入院時(shí)，平均（SD）總PANSS評(píng)分為91（15.5），根據(jù)最近公布的一組嚴(yán)重性標(biāo)準(zhǔn)，樣本顯示出嚴(yán)重的精神病癥狀[29]。兩組在PANSS子量表（W/O自知力項(xiàng)目）、ITAQ、DAI和TESS評(píng)分上差異無(wú)顯著性。奧氮平和其他SGAs在兩組患者中的治療結(jié)果如表2所示。住院治療后，奧氮平組和其他SGAs組表現(xiàn)出相似的癥狀改善水平，PANSS總分的平均（SD）降低28.7（6.4）。重復(fù)測(cè)量方差分析顯示隨著時(shí)間的推移PANSS子量表分、G12（自知力條目）、ITAQ和DAI評(píng)分有顯著的改善，ITAQ1、ITAQ2和G12項(xiàng)目表現(xiàn)出顯著的組間交互作用，表明奧氮平組的自知力比其他SGAS組有更大的改善。

根據(jù)TESS，重復(fù)測(cè)量方差分析的結(jié)果表明，中毒癥狀、異常試驗(yàn)和其他領(lǐng)域，包括皮膚過(guò)敏、體重增加、體重減輕、厭食、頭痛和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙等，隨時(shí)間的變化存在顯著的惡化。表明異常測(cè)試和其他領(lǐng)域在時(shí)間和組間有顯著的交互作用（表2）。

3.3 代謝指標(biāo)和體重的比較

入院時(shí)奧氮平與其他SGAs組在的生化參數(shù)和體重沒(méi)有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。表3顯示出院時(shí)兩組的TC、TG、HDL、GLU、β-OHB和體重均增加，但TC、TG和體重顯示時(shí)間-組間存在顯著的相互作用，表明奧氮平組比其他SGAs組增加更加明顯。最終奧氮平組有21%例（n = 13）和56.5%例（n = 35），TC和TG水平分別高于5.72 mmol/L和1.71 mmol/L，是中國(guó)正常范圍的上限。另一個(gè)SGAs組有7.0%（n = 6）和39.5%（n = 34）受試者的TC和TG水平超過(guò)上限。

3.4 抗精神病藥物停藥率的比較

148例基線受試者中，138例（奧氮平組58例，其他SGAS組80例）出院后1年成功隨訪，10例受試者缺失，6例因電話號(hào)碼錯(cuò)誤，4例因拒絕。藥物停藥率在兩組間顯著不同，奧氮平組停止服藥顯著少于其它組（22.4%，n = 13 vs. 38.8%，n = 31，χ2 = 4.13，p =0.042）。

表2．奧氮平與其他SGAs1患者之間的PANSS、ITAQ、DAI和TESS評(píng)分的重復(fù)測(cè)量方差分析比較結(jié)果

表 3. 奧氮平與其他SGAs 1患者代謝指標(biāo)重復(fù)測(cè)量的方差分析比較結(jié)果

4．討論

4.1 主要發(fā)現(xiàn)

這項(xiàng)研究的主要目的是探討奧氮平是否能夠在自知力和停藥率方面表現(xiàn)出更好的效果，這可能會(huì)讓人們了解為什么服用奧氮平患者在藥物治療上的時(shí)間更長(zhǎng)。這項(xiàng)前瞻性研究自然地觀察了在中國(guó)一家大型精神病醫(yī)院接受奧氮平和除了氯氮平外其他SGA治療的患者。發(fā)現(xiàn)在通過(guò)PANSS總分和子量表評(píng)分評(píng)估的一般癥狀控制中，奧氮平和其他SGAs同樣有效，而在通過(guò)PANSS項(xiàng)目G12，ITAQ總分和分量表評(píng)分評(píng)估的自知力恢復(fù)中，奧氮平組顯示出明顯的改善。同樣，奧氮平在出院后一年內(nèi)也顯示較低的藥物停藥率。盡管已發(fā)現(xiàn)奧氮平與其他SGA相比，治療期明顯延長(zhǎng)，停藥率也較低[3,6,8]，但是在先前的研究中并未對(duì)這一現(xiàn)象提供更深入的解釋。一種抗精神病藥物優(yōu)于另一種精神藥物是可以引出很多的討論的話題，但一些治療指南強(qiáng)烈建議早期使用奧氮平[29]。雖然一些臨床試驗(yàn)顯示奧氮平比其他SGAs更好的減輕癥狀，但更多研究未發(fā)現(xiàn)兩者存在顯著差異[4,6,9]。我們的研究是首次報(bào)道，與住院治療期間其他SGAs治療的患者相比，奧氮平治療的患者的IRAQ和PANSS的G12的改善更好。先前的研究表明，自知力與治療依從性高度相關(guān)[18-21]，相應(yīng)的治療的依從性又與停藥藥物密切相關(guān)[20,22]。因此，我們的數(shù)據(jù)表明奧氮平在改善自知力方面的優(yōu)勢(shì)可能是由于治療時(shí)間長(zhǎng)和停藥率低。

目前很少有研究評(píng)估不同抗精神病藥物對(duì)自知力水平的影響。一項(xiàng)針對(duì)55名受試者的研究表明，在6個(gè)月的隨訪中，包括奧氮平、阿立哌唑和齊拉西酮在恢復(fù)精神分裂癥患者的自知力方面具有相同的療效[32]。這是一個(gè)與我們的研究對(duì)象不同的門(mén)診隨訪，該研究檢測(cè)了相對(duì)較大樣本的住院期患者急性期的自知力的變化。另一個(gè)事實(shí)是，中國(guó)急性精神分裂癥患者的自知力水平比美國(guó)患者更為嚴(yán)重[33]。雖然其原因尚不清楚，但這種自知力在基線就相對(duì)較低的水平，潛在地為患者提供了更好的改善潛力，這在其他一些研究中可能不存在。

尚不清楚SGAs如何影響精神分裂癥患者的自知力。一些研究表明，改善對(duì)SGAs的自知力至少可部分歸因于精神病理學(xué)改善，而不是這些藥物對(duì)自知力本身的特定影響[32]，因?yàn)樽灾途癫±韺W(xué)的嚴(yán)重程度與疾病的急性期之間有著很強(qiáng)的相關(guān)性[34]。然而，奧氮平和其他SGAs在所有癥狀范圍內(nèi)顯示出相似的功效這一事實(shí)表明兩個(gè)結(jié)構(gòu)域之間可能存在獨(dú)立性。因此，奧氮平的其他的作用機(jī)制可能參與到自知力改善，可能涉及到與自知力相關(guān)的特定腦區(qū)，這一假設(shè)認(rèn)為自知力是精神分裂癥的一個(gè)特定的精神病理學(xué)維度，與癥狀并不完全相關(guān)[35]。

另一方面，奧氮平的急性和慢性使用都與多種代謝副作用相關(guān)，尤其是體重增加[36]和高脂血癥[37]。在我們的研究中，平均住院治療9周后，發(fā)現(xiàn)奧氮平患者的體重增加明顯高于其他SGAs。對(duì)于血漿升高，TC和TG水平，多達(dá)21%的奧氮平治療受試者出現(xiàn)高脂血癥，總TC和/或TG水平超出正常范圍的上限，其他SGAs患者只有7.0%。我們的研究結(jié)果表明，即使短期使用奧氮平，也需要密切監(jiān)測(cè)體重和血漿脂質(zhì)水平。

4.2 不足

由于一些不足，應(yīng)謹(jǐn)慎對(duì)待結(jié)果。這項(xiàng)研究是在中國(guó)的一個(gè)醫(yī)院的住院病人中進(jìn)行的，病人在入院時(shí)經(jīng)常表現(xiàn)出嚴(yán)重的精神病和低水平的自知力。因此，這些結(jié)果并不適用于所有精神分裂癥患者。其次，由于觀察性研究的性質(zhì)，缺乏隨機(jī)分配和一些偏倚因素，如治療醫(yī)生的個(gè)人處方偏好，藥物價(jià)格和治療史，臨床醫(yī)生在奧氮平或其他SGA之間的選擇也可能受到影響。第三，缺乏腰圍，臀部，身體質(zhì)量指數(shù)數(shù)據(jù)可能會(huì)限制與其他研究的比較。

4.3 意義

盡管存在上述的局限性，但我們的研究首次表明，奧氮平可能在精神分裂癥患者出院后一年內(nèi)提供更好的自知力和更低的藥物停藥率。這可能是奧氮平患者用藥時(shí)間更長(zhǎng)的主要原因之一，即使有更多的代謝副作用。我們未來(lái)的研究有必要，進(jìn)一步研究不同的抗精神病藥物在不同的臨床背景下自知力的差異。

資金來(lái)源

這項(xiàng)工作得到了中國(guó)廣州計(jì)劃科技（201607010131號(hào)）的支持。資金來(lái)源單位不參與研究設(shè)計(jì)、分析、數(shù)據(jù)解釋、撰寫(xiě)及發(fā)表過(guò)程。

利益沖突

作者聲明沒(méi)有利益沖突。

倫理審批

本研究獲得廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腦醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號(hào)2014—047）。

作者貢獻(xiàn)

何紅波博士、周燕玲博士和羅建東博士共同設(shè)計(jì)的本研究，何紅波博士起草研究方案。周燕玲博士和楊銘哲博士收集數(shù)據(jù)和統(tǒng)計(jì)分析。初稿由何紅波博士和李雄雄負(fù)責(zé)初稿撰寫(xiě)。周燕玲博士和羅建東博士共同審核最終的版本。所有作者都貢獻(xiàn)并批準(zhǔn)了最終的手稿。