中國加入ICH始末及其重要意義

編者按：《“十三五”國家藥品安全規(guī)劃》和《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》明確提出，要加強國際合作，積極加入相關(guān)國際組織，積極參與國際標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)則制定，推動我國監(jiān)管理念、方法、標(biāo)準(zhǔn)與國際先進水平相協(xié)調(diào)。

2017年6月，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局正式加入國際人用藥品注冊技術(shù)要求協(xié)調(diào)會（ICH），標(biāo)志著我國藥品標(biāo)準(zhǔn)在國際合作領(lǐng)域邁出重要的一步。本文是我國藥品監(jiān)管部門加入ICH親歷者對加入全過程的梳理與回顧，同時闡述了加入ICH的重要意義，從中折射出我國藥品監(jiān)管部門在融入國際規(guī)則制定機制中付出的艱辛努力和巨大的進步……

2015年8月，國務(wù)院印發(fā)《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》（國發(fā)〔2015〕44號），提出了改革的主要目標(biāo)，包括提高審評審批質(zhì)量，建立更加科學(xué)、高效的藥品醫(yī)療器械審評審批體系，使批準(zhǔn)上市藥品醫(yī)療器械的有效性、安全性、質(zhì)量可控性達到或接近國際先進水平。文中兩次提及要參照國際通用規(guī)則。2017年2月，國務(wù)院印發(fā)《“十三五”國家藥品安全規(guī)劃》。2017年10月，中共中央辦公廳和國務(wù)院辦公廳聯(lián)合印發(fā)《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》(廳字〔2017〕42號)，這是繼2015年之后，中央又一個深化藥品醫(yī)療器械審評審批制度改革的綱領(lǐng)性文件，對我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新發(fā)展具有里程碑意義。2017年2月國務(wù)院印發(fā)的《“十三五”國家藥品安全規(guī)劃》和2017年10月《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》都明確提出，要加強國際合作，積極加入相關(guān)國際組織，積極參與國際標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)則制定，推動我國監(jiān)管理念、方法、標(biāo)準(zhǔn)與國際先進水平相協(xié)調(diào)。國際人用藥品技術(shù)協(xié)調(diào)理事會（ICH）最初是由歐共體、美國和日本三方政府藥品注冊部門和制藥工業(yè)協(xié)會在1990年4月共同發(fā)起成立的國際協(xié)調(diào)平臺，20多年來，ICH在全球范圍內(nèi)協(xié)調(diào)藥品技術(shù)規(guī)范，推動藥品技術(shù)要求的合理化和一致化，取得了積極的成效，成為藥品注冊領(lǐng)域重要的國際規(guī)則制訂機制。2017年6月，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局正式加入ICH；2018年6月，國家藥品監(jiān)督管理局進一步成為ICH管理委員會成員。本文從ICH的歷史發(fā)展和改革、中國加入ICH及其管理委員會的歷程、加入ICH一年來的工作情況、加入ICH后的發(fā)展和下一步工作等方面，闡述中國將在ICH各項活動中發(fā)揮更加積極的作用，以及中國將密切結(jié)合當(dāng)前各項藥品監(jiān)管改革措施，爭取盡快全面實施ICH各項指導(dǎo)原則，推動我國監(jiān)管理念、方法、標(biāo)準(zhǔn)與國際先進水平相協(xié)調(diào)的主要工作。

一、ICH的成立及其改革

（一）ICH的成立與發(fā)展

20世紀60年代發(fā)生沙利度胺藥害事件之后，許多國家開始反思并加強藥品監(jiān)管，強化藥品上市前審評和上市后要求，在藥品安全、有效、質(zhì)量控制方面取得了積極的進展。但是，隨之也凸顯出一些問題，比如各國藥品注冊的技術(shù)要求存在差異，企業(yè)藥物研發(fā)成本上升較快，在一些地方上市緩慢，醫(yī)藥費用增高等，逐漸引起了各相關(guān)方面的關(guān)注。1989年，歐共體、美國和日本三方開始探討藥品注冊技術(shù)要求的國際協(xié)調(diào)問題，希望減少藥品研發(fā)和上市成本，推動創(chuàng)新藥品及早用于患者治療。1990年4月，歐美日三方在比利時布魯塞爾召開會議，成立了國際人用藥品注冊技術(shù)要求協(xié)調(diào)會（International Conference on Harmonization of Technical Requirements for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH）。

當(dāng)時，ICH只限于歐美日三方發(fā)起者，包括其藥品監(jiān)管機構(gòu)和以研發(fā)為主的國際性的藥企協(xié)會。ICH的主要愿景目標(biāo)是：提高新藥開發(fā)和注冊過程的效率；促進公眾健康，在不影響安全性和有效性的同時，避免不必要的重復(fù)臨床試驗，并盡量減少動物試驗的使用。主要工作路徑是通過協(xié)商，制定和實施統(tǒng)一的指南和標(biāo)準(zhǔn)來實現(xiàn)其目標(biāo)。

1990年至2015年的25年間，ICH致力于推動藥品注冊技術(shù)要求的合理化和一致化，在藥品質(zhì)量、安全性、有效性和相關(guān)方面制定了50多項技術(shù)指南。ICH發(fā)布的技術(shù)指南不僅在其成員間運用，也被其他許多國家藥品監(jiān)管機構(gòu)接受和轉(zhuǎn)化，技術(shù)要求協(xié)調(diào)理事會”（International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use）， 但 簡 稱 仍然是ICH，其愿景目標(biāo)也沒有變。2015年12月，改革后的ICH在美國杰克遜維爾召開了第一次會議。

（二）2015年改革后的ICH框架

2015年改革后，ICH作為在瑞士成立的非營利的、非政府的國際性組織，其組織機構(gòu)包括：ICH大會（Assembly）和ICH管理委員會成為藥品注冊領(lǐng)域重要的國際規(guī)則制訂機制。

隨著世界經(jīng)濟全球化的快速發(fā)展，2012年，ICH著手啟動改革，希望由美、歐、日三方的封閉機制轉(zhuǎn)換為更具代表性和包容性的國際性機制。2015年10月23日，新的ICH按照瑞士民法正式注冊成為一個法律實體，由原來的松散型國際會議轉(zhuǎn)型為一個非營利的、非政府的國際性組織,并著手制訂了章程和工作程序。其名稱由國際人用藥品注冊技術(shù)要求協(xié)調(diào)會修改為“國際人用藥品（Management Committee）。另外，ICH秘書處（Secretariat）負責(zé)該組織的日常性事務(wù)，具體業(yè)務(wù)工作以組織相應(yīng)領(lǐng)域的工作組（ICH Working Groups）方式展開。

1. ICH大會

ICH大會由全體成員組成，目前共16個成員。其中，ICH最初的發(fā)起者（Founding Members）——美日歐的監(jiān)管機構(gòu)和企業(yè)協(xié)會，共6個成員，是ICH的永久成員（Permanent Members）；加拿大衛(wèi)生部和瑞士治療產(chǎn)品管理局是ICH的2個常任監(jiān)管機構(gòu)成員（Standing Regulatory Members）；此外還有5個監(jiān)管機構(gòu)成員（Regulatory Members）和3個企業(yè)協(xié)會成員（Industry Members）。ICH大會主席從其監(jiān)管機構(gòu)成員中選舉產(chǎn)生，現(xiàn)任主席是歐盟的樂尼塔·林德斯特羅姆博士。

ICH大會是這個國際組織的最高機構(gòu)，負責(zé)ICH的決策、制定章程制、通過ICH指導(dǎo)原則、接納新成員等。在ICH大會上，ICH每個成員一票；原則上大會的決策應(yīng)以全體成員一致同意做出。

ICH目前有26個觀察員，也參加ICH大會和相關(guān)工作，其中世界衛(wèi)生組織（WHO）和國際藥品制造商協(xié)會聯(lián)合會（IFPMA）是ICH的2個常任觀察員（Standing Observers）。

2. ICH管理委員會

ICH管委會由ICH的管委會成員各派2名代表組成。ICH的6個永久成員以及ICH的2個常任監(jiān)管機構(gòu)成員，為管委會的8個永久成員（Permanent Members）；另 外， 章 程 規(guī)定，可從ICH的其他監(jiān)管機構(gòu)成員（Regulatory Members）和企業(yè)協(xié)會成員（Industry Members）中選舉產(chǎn)生管委會的當(dāng)選成員（Elected Members），每屆任期3年。

ICH管委會主席從ICH的永久監(jiān)管機構(gòu)成員（Permanent Regulatory Members）中選舉產(chǎn)生，每次任期1年?，F(xiàn)任主席是美國FDA的特蕾莎·穆林博士。

ICH管委會負責(zé)ICH的行政、財務(wù)運行，管理工作組的工作，組織召開ICH大會，負責(zé)向大會提出新協(xié)調(diào)項目的建議，以及指導(dǎo)原則制修訂/廢止的建議等。

ICH的2個 常 任 觀 察 員（Standing Observers）——世界衛(wèi)生組織（WHO）和國際藥品制造商協(xié)會聯(lián)合會（IFPMA），為管委會的永久觀察員（Permanent Observers）。

3. ICH技術(shù)指導(dǎo)原則的制定過程

ICH技術(shù)指導(dǎo)原則的制定，大致分為5個步驟。（1）項目的提出。ICH的成員和觀察員都可以向ICH秘書處提出新工作項目建議。（2）評議和修改。由ICH管委會下設(shè)的新項目分委會（New Topics Subcommittee）進行最初評議、修改；然后由ICH管委會進行評議，根據(jù)ICH工作重點和優(yōu)先事項確定重點項目；再由新項目分委會進行修改、提交ICH管委會批準(zhǔn)。（3）ICH大會審議批準(zhǔn)。ICH管委會批準(zhǔn)后，提交ICH大會審議批準(zhǔn)；ICH大會批準(zhǔn)新工作項目后，成立相應(yīng)的非正式工作組（informal working group），負責(zé)起草概念書（concept paper）和工作計劃（business plan）。（4）工作開展。ICH管委會同意概念書后，將相應(yīng)組建專家工作組（expert working group，EWG）或者實施工作組（implementation working group，IWG）推進工作；工作組推進工作中將以多種形式廣泛征求意見。其中，工作組進行技術(shù)討論形成文件初稿，由ICH管委會簽署和定稿，對外發(fā)布征求意見稿；ICH管委會將征求意見稿發(fā)給各方協(xié)商并形成一致意見，再將意見反饋給專家工作組形成最終稿。（5）指導(dǎo)原則批準(zhǔn)。工作組起草成熟的指導(dǎo)原則，經(jīng)ICH管委會同意后向ICH大會提出最終稿并請大會批準(zhǔn)，形成ICH指導(dǎo)原則。ICH批準(zhǔn)的最終文件，各成員發(fā)布實施該指導(dǎo)原則。

二、中國加入ICH的過程

（一）加入ICH的基礎(chǔ)性工作

自1990年ICH成立以來，中國藥品監(jiān)管部門就尤為重視，積極參與其全球工作組工作，包括派出專家參與了元素雜質(zhì)控制、藥物光安全性評價、原料藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）檢查等，并轉(zhuǎn)化和借鑒了ICH的26部技術(shù)指南，使其成為中國藥品監(jiān)管技術(shù)規(guī)范體系的一個重要組成部分。

在藥品臨床試驗管理規(guī)范方面，根據(jù)ICH的E6指南，國家藥監(jiān)局于2003年頒布了中國藥品臨床試驗管理規(guī)范（GCP）。在原料藥GMP方面，中國從一開始就派出專家參與ICH相關(guān)活動，并將有關(guān)內(nèi)容納入到2010年修訂的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》及其原料藥附錄之中。在化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究方面，2015年原國家食品藥品監(jiān)管總局頒布的《化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，在ICH Q1A（R2）、Q1B的基礎(chǔ)上，納入了Q1D和Q1E的內(nèi)容，實現(xiàn)了與ICH技術(shù)指南的對接。

2015年8月國務(wù)院發(fā)布《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》，圍繞著質(zhì)量和創(chuàng)新兩個核心主題推進改革，提高審評審批質(zhì)量和透明度，解決注冊積壓，全面提升仿制藥質(zhì)量，鼓勵研究和創(chuàng)制新藥，以推動醫(yī)藥行業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整和轉(zhuǎn)型升級，實現(xiàn)上市產(chǎn)品的有效性、安全性、質(zhì)量可控性達到或接近國際水平，更好地滿足公眾用藥需求。

2017年，中國深化藥品審評審批改革進入攻堅階段，為了進一步鼓勵藥物研發(fā)和創(chuàng)新，激發(fā)醫(yī)藥企業(yè)創(chuàng)新活力，更好地滿足公眾臨床用藥的需求，并有力推動醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)供給側(cè)改革，原國家食品藥品監(jiān)管總局在2017年5月中旬發(fā)布了四個公告，廣泛征求對臨床試驗管理、新藥上市審評審批、保護創(chuàng)新者權(quán)益和產(chǎn)品全生命周期管理方面的意見。經(jīng)中央全面深化改革領(lǐng)導(dǎo)小組第37次會議審議原則通過，10月1日中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳印發(fā)《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》（廳字〔2017〕42號），10月8日向社會全文公布。

新的改革意見提出，將臨床試驗資格認定調(diào)整為備案管理，完善倫理委員會機制并提高倫理審查效率，優(yōu)化臨床試驗審查程序并接受境外臨床試驗數(shù)據(jù)；加快臨床急需用藥和罕見病用藥的審評審批，調(diào)整藥用原輔料及包裝材料管理模式，探索建立藥品專利鏈接制度，完善藥物數(shù)據(jù)保護制度，建立上市藥品目錄集，完善藥品不良反應(yīng)報告制度，嚴肅查處臨床試驗數(shù)據(jù)造假行為，建設(shè)職業(yè)化檢查員隊伍，同時強調(diào)要加強國際合作。

在整個審評審批改革的過程中，監(jiān)管制度與國際逐步接軌得到高度重視，這是在醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)全球化的大背景下，進一步加深各國互聯(lián)互通的需要。為此，原國家食品藥品監(jiān)管總局藥品審評中心已經(jīng)整理翻譯了ICH、美國FDA和WHO制定的相關(guān)技術(shù)指南，明確規(guī)定藥物研發(fā)機構(gòu)可以參考使用這些指南開展藥物研發(fā)；在新一輪改革中，接受境外臨床試驗數(shù)據(jù)，鼓勵在中國進行國際多中心臨床試驗也被放在了相當(dāng)重要的位置上。中國密切跟蹤ICH E6、E17、M9、M10、Q12等工作組的進展，積極參與相關(guān)工作。

（二）加入ICH歷經(jīng)多輪磋商談判

自2012年ICH啟動改革以來，國家食品藥品監(jiān)管部門國際合作機構(gòu)一直密切跟蹤改革動向，在各相關(guān)監(jiān)管和技術(shù)部門大力支持下，及時提出有關(guān)加入ICH的意見，并一直與ICH管理委員會和秘書處保持著良好、通暢的溝通。

2014年11月，原國家食品藥品監(jiān)管總局國際合作司率團出席在葡萄牙里斯本召開的ICH會議，向ICH管理委員會展現(xiàn)出中方對加入ICH的積極態(tài)度，并闡明了涉臺問題的嚴正立場。2015年12月在美國杰克遜維爾召開的ICH會議，即ICH完成改革后的第一次會議上，中國國家食品藥品監(jiān)管部門代表就ICH章程、工作程序等議題與ICH管理委員會進行了正式溝通，啟動了相關(guān)談判進程；隨后在2016年葡萄牙里斯本會議和日本大阪會議上，中方代表團一方面積極全面介紹中國藥品審評審批體制改革進展，向ICH及各成員展現(xiàn)出中國加入的重要意義；另一方面也就涉臺問題反復(fù)與各方磋商和交涉，聚焦談判問題，爭取各方理解，為加入ICH打下堅實的基礎(chǔ)。

為了提升我國的藥品監(jiān)管能力和水平，推動創(chuàng)新藥品進入中國，同時提升中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的國際競爭力，經(jīng)報國務(wù)院批準(zhǔn)，2017年3月30日，原國家食品藥品監(jiān)管總局正式向ICH提出附條件以成員身份加入的申請。提交正式申請前后，食品藥品監(jiān)管國際合作機構(gòu)先后與美、歐、日政府監(jiān)管機構(gòu)和行業(yè)協(xié)會舉行了30余次面對面會議和電話會議，利用DIA中國年會邀請到ICH兩位管理委員會成員來訪，密集磋商，終于形成共識。

2017年6月1日，加拿大蒙特利爾時間上午，ICH大會就中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局以成員身份加入ICH進行了表決。ICH大會主席、來自于歐盟的林德斯特羅姆女士鄭重宣布中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局的加入申請已經(jīng)被通過，ICH歡迎中國國家食品藥品監(jiān)管總局成為全球第8個監(jiān)管機構(gòu)成員。

（三）努力成為ICH管委會成員

加入ICH之后，中方也在積極申請加入ICH管理委員會。2017年底，ICH修訂和發(fā)布了新的管委會成員資格條件。一是提交申請前4年內(nèi)連續(xù)參加ICH所有會議。二是在提交申請前選派了工作組專家，且這些專家參加的工作組總數(shù)至少為2個。三是2018年二級指導(dǎo)原則至少完全實施1個，其余應(yīng)部分實施，三級指導(dǎo)原則至少實施12個（25%）；2021年，二級指導(dǎo)原則至少完全實施3個，其余應(yīng)部分實施，三級指導(dǎo)原則至少實施24個（50%）；2022年末，所有二級指導(dǎo)原則應(yīng)完全實施。

為確保能夠符合申請管委會的資格條件，原國家食品藥品監(jiān)管總局全面梳理了ICH指導(dǎo)原則在中國轉(zhuǎn)化實施情況，根據(jù)ICH管理委員會最新議事規(guī)則，于2018年1月25日發(fā)布了《關(guān)于適用國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會二級指導(dǎo)原則的公告》（2018年10號公告），完全實施M4指導(dǎo)原則，并制定了實施其他四個二級指導(dǎo)原則的計劃(5月起適用E2A、M1和E2BR3，7月起適用E2D，并在2022年7月1日前完全實施二級指導(dǎo)原則)。公告發(fā)布后，通過協(xié)調(diào)原國家食品藥品監(jiān)管總局藥審中心、評價中心、國際交流中心、中國藥學(xué)會等單位多措并舉，明確實施細則，隨后密集開展培訓(xùn)，推進10號公告的落實，確保符合管委會成員資格要求，為申請成為管委會成員創(chuàng)造了有利的條件。

ICH于6月1日至7日在日本神戶召開了2018年第一次大會。為爭取ICH各成員的支持，在神戶會議前，原國家食品藥品監(jiān)管總局國際合作司積極與ICH相關(guān)人員和方面進行溝通。并在神戶會議期間，與14個具備選舉權(quán)的成員分別逐一協(xié)調(diào)，廣泛宣傳中國藥品監(jiān)管改革成果，介紹一年來推動ICH指導(dǎo)原則實施的工作成績，讓國際社會感受到中國政府的認真態(tài)度。

2018年6月7日下午，在日本神戶舉行的2018年ICH第一次大會上，中國國家藥品監(jiān)督管理局當(dāng)選為ICH管理委員會成員，任期3年。

三、中國加入ICH一年來開展的工作

(一)保持與ICH秘書處和其他相關(guān)機構(gòu)的密切聯(lián)系

加入ICH只是工作的開始，關(guān)鍵是要履行義務(wù)，積極參加相關(guān)專家工作組的活動，積極實施其相關(guān)業(yè)務(wù)技術(shù)指導(dǎo)原則，盡快提升我們的審評審批能力和水平。為此，2017年7月12日，原國家食品藥品監(jiān)管總局決定成立ICH工作辦公室，設(shè)在藥審中心，由藥審中心一名副主任擔(dān)任主任；成員單位有中檢院、藥典委、藥審中心、核查中心、評價中心、信息中心、國際交流中心、藥學(xué)會等。ICH工作辦公室主要負責(zé)局內(nèi)ICH相關(guān)工作的統(tǒng)籌和協(xié)調(diào)，組織參與ICH議題國際協(xié)調(diào)、組織ICH指導(dǎo)原則轉(zhuǎn)化實施和培訓(xùn)和與ICH及相關(guān)監(jiān)管機構(gòu)溝通聯(lián)絡(luò)等。為做好ICH相關(guān)工作，便于業(yè)界及時了解ICH工作動態(tài)，積極參與ICH相關(guān)工作，藥審中心在其政務(wù)網(wǎng)站還開通“ICH工作辦公室”專欄。

一年來，ICH工作辦公室通過郵件和電話的方式與ICH秘書處建立并保持了密切溝通和聯(lián)絡(luò)，順利融入了ICH的日常事務(wù)，并開始全面參與ICH的各項議題協(xié)調(diào)工作。共處理了數(shù)百份與ICH秘書處之間的往來郵件，主要涉及研究反饋對ICH協(xié)調(diào)議題、建議書、新議題以及ICH指導(dǎo)原則不同階段文本的意見和建議、跟進ICH大會信息并協(xié)調(diào)選派專家事項等，保持了緊密聯(lián)系與協(xié)作。

在2017年11月瑞士日內(nèi)瓦ICH大會和2018年6月日本神戶ICH大會期間，ICH工作辦公室專程拜訪了ICH秘書處，與ICH秘書處負責(zé)人及時溝通工作進展，爭取獲得更多支持。其中，在2017年日內(nèi)瓦會議期間，為獲得更多的支持以推進監(jiān)管活動醫(yī)學(xué)詞典（MedDRA）在中國的實施，ICH工作辦公室通過聯(lián)系MedDRA管委會、ICH秘書處，在其MedDRA管委會的會議日程中增加了一項議程，聽取我方關(guān)于在中國實施MedDRA的路線圖和時間表的介紹，并交流了歐盟實施MedDRA的經(jīng)驗。此外，在日常工作中，我方加強與RDPAC、EFPIA、PhPMA等行業(yè)協(xié)會的溝通，及時了解ICH組委會和管委會的工作情況，促進ICH各方了解中國ICH工作進展，在指導(dǎo)原則實施和培訓(xùn)方面爭取更多的支持。

（二）全面參與ICH指導(dǎo)原則國際協(xié)調(diào)

通過ICH指導(dǎo)原則的國際協(xié)調(diào)，促進各監(jiān)管成員的監(jiān)管要求保持一致，是ICH的重要使命。ICH通過組建專家工作組（EWG/IWG）具體開展指導(dǎo)原則的國際協(xié)調(diào)工作。根據(jù)ICH章程和工作程序，監(jiān)管機構(gòu)成員可向每個專家工作組選派最多2名相關(guān)技術(shù)領(lǐng)域的監(jiān)管機構(gòu)專家，持續(xù)、定期參加EWG/IWG的工作和會議。

參與ICH指導(dǎo)原則的國際協(xié)調(diào)是原國家食品藥品監(jiān)管總局ICH工作的重要內(nèi)容。ICH工作辦公室負責(zé)統(tǒng)籌協(xié)調(diào)參與ICH指導(dǎo)原則國際協(xié)調(diào)的各項工作；各相關(guān)單位負責(zé)主辦和組織實施與本單位工作職能相關(guān)的ICH指導(dǎo)原則，派出EWG專家。主辦單位成立相應(yīng)的國內(nèi)專家工作組聽取包括工業(yè)界在內(nèi)的各方意見，為我方參與國際協(xié)調(diào)提供技術(shù)支持。我方就ICH的25個指導(dǎo)原則（正在國際協(xié)調(diào)的22個）成立了國內(nèi)專家工作組，共納入專家511名，其中工業(yè)界專家118名，學(xué)術(shù)界專家115名，監(jiān)管機構(gòu)專家278名。已向其中的19個EWG工作組派出了38名專家。EWG工作組主要通過電話會議、電子郵件和面對面會議等方式開展工作。中國國家藥品監(jiān)督管理局派出專家積極參與各項工作，參加了幾十次EWG工作組電話會議，處理反饋了200多份EWG工作組郵件。其中，18名專家參加了2017年11月在日內(nèi)瓦召開的EWG工作組面對面會議，多名專家參加了2018年6月在神戶召開的EWG工作組面對面會議。據(jù)了解，中方派出的專家在EWG工作組會議上的表現(xiàn)得到了各方認可和積極評價。

自2017年7月至今，ICH辦公室處理了涉及19個指導(dǎo)原則共38個協(xié)調(diào)事項，及時反饋了中方的意見，履行了作為ICH成員的義務(wù)。另外，我方參與協(xié)調(diào)的指導(dǎo)原則有6個進入了監(jiān)管機構(gòu)實施階段，目前待對外發(fā)布。

（三）著力推進ICH指導(dǎo)原則在中國的轉(zhuǎn)化實施

ICH目前共發(fā)布了59個指導(dǎo)原則，其中一級指導(dǎo)原則3個，二級指導(dǎo)原則5個，三級指導(dǎo)原則51個，另有相關(guān)問答和附錄30個。ICH章程規(guī)定，實施3個一級指導(dǎo)原則是成為ICH成員的必要條件；完全實施1個、部分實施4個二級指導(dǎo)原則是目前成為管委會成員的必要條件；ICH成員應(yīng)在5年內(nèi)全面實施二級指導(dǎo)原則。ICH指導(dǎo)原則按學(xué)科進行分類，分別是質(zhì)量（Q）19個、有效性（E）21個、安全性（S）14個和多學(xué)科綜合（M）5個。

推動ICH指導(dǎo)原則在中國的轉(zhuǎn)化實施既是ICH成員的義務(wù)，也是深化藥品審評審批改革，推動監(jiān)管要求全面國際接軌的需要。ICH指導(dǎo)原則在中國的轉(zhuǎn)化實施工作主要包括四個方面的內(nèi)容：一是明確路線圖和時間表；二是組織翻譯形成正式中文版本并對外發(fā)布實施；三是組織培訓(xùn)；四是解決實施過程中的問題。為了解工業(yè)界的意見，ICH辦公室函請中國藥學(xué)會、中國藥促會和中國外商投資企業(yè)協(xié)會藥品研制和開發(fā)行業(yè)委員會（RDPAC）組織各自會員單位就各個ICH指導(dǎo)原則轉(zhuǎn)化實施的困難、實施條件、路線圖和時間表進行了研究，共計收到782條意見。目前，中國ICH工作辦公室正在根據(jù)ICH對指導(dǎo)原則實施的最新標(biāo)準(zhǔn)和要求，進一步研究調(diào)整三級指導(dǎo)原則在中國轉(zhuǎn)化實施的路線圖和時間表。

從2017年11月開始，ICH工作辦公室協(xié)調(diào)藥審中心、評價中心人員以及中國藥促會、RDPAC的專家，先后共組織召開了30多次會議，集中研究二級指導(dǎo)原則實施路線圖和時間表，并在此基礎(chǔ)上形成了《關(guān)于適用國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會二級指導(dǎo)原則的公告》（2018年第10號），并于2018年1月25日發(fā)布。

按照10號公告要求，2018年2月1日起，應(yīng)完全實施《M4：人用藥物注冊申請通用技術(shù)文檔（CTD）》；2018年5月1日起，應(yīng)完全實施《E2A：臨床研究期間安全數(shù)據(jù)的管理：快速報告的定義和標(biāo)準(zhǔn)》，部分實施《M1：監(jiān)管活動醫(yī)學(xué)詞典（MedDRA）》和《E2B（R3）：臨床安全數(shù)據(jù)的管理：個例安全報告?zhèn)鬏數(shù)臄?shù)據(jù)元素》，即臨床研究期間嚴重且非預(yù)期的不良反應(yīng)，按照E2A的要求上報，使用M1進行編碼，E2B（R3）進行傳輸。2018年7月1日起，應(yīng)完全實施《E2D：上市后安全數(shù)據(jù)的管理：快速報告的定義和標(biāo)準(zhǔn)》。2019年7月1日起，將按照E2B（R3）的要求，建好相應(yīng)信息系統(tǒng)，可接受使用M1進行編碼，E2B（R3）進行傳輸報告的藥品上市后不良反應(yīng)。2022年7月1日起，所有藥品不良反應(yīng)都將使用M1進行編碼，E2B（R3）進行傳輸。

（四）密集組織開展ICH指導(dǎo)原則培訓(xùn)

培訓(xùn)是ICH工作的重要內(nèi)容，通過培訓(xùn)有利于促進ICH成員對指導(dǎo)原則的理解和準(zhǔn)確把握，對于ICH指導(dǎo)原則轉(zhuǎn)化實施具有重要意義。ICH原來通過認定有資質(zhì)的培訓(xùn)伙伴開展培訓(xùn)，2018年6月神戶會議后將改為通過認定培訓(xùn)課程的方式，加強與各方的合作，推動ICH指導(dǎo)原則的培訓(xùn)。

2018年上半年，圍繞落實10號公告要求，ICH工作辦公室協(xié)調(diào)組織藥審中心、評價中心、國際交流中心、中國藥學(xué)會等單位，在RDPAC的大力支持和配合下，制定培訓(xùn)計劃，密集開展了ICH二級指導(dǎo)原則的培訓(xùn)，并對部分新發(fā)布的ICH三級指導(dǎo)原則開展了研討交流活動。截至目前，藥審中心、國際交流中心、中國藥學(xué)會、中國藥促會以及DIA共舉辦了14次培訓(xùn)和研討活動，邀請了133名講者，包括36名EWG專家，對3689人次的人員進行了培訓(xùn)。國際交流中心2018年上半年共舉辦了7場培訓(xùn)，下半年還將計劃開展8次培訓(xùn)。中國藥學(xué)會也將計劃設(shè)計關(guān)于M4的培訓(xùn)課程，并爭取ICH培訓(xùn)委員會的認定。

為推進ICH的重要成果醫(yī)學(xué)監(jiān)管活動詞典（MedDRA）的實施，2018年4月10日至13日，經(jīng)與ICH秘書處、MedDRA管委會和維護與支持服務(wù)組織（MSSO）多次溝通協(xié)調(diào)，ICH工作辦公室、藥審中心在北京成功舉辦了為期4天的MedDRA研討與培訓(xùn)會。來自藥品監(jiān)管機構(gòu)和臨床研究機構(gòu)等400人參加了此次培訓(xùn)，實現(xiàn)了所有參會人員同時通過網(wǎng)絡(luò)進行現(xiàn)場操作學(xué)習(xí)。此次培訓(xùn)是MedDRA有史以來最大規(guī)模的一次培訓(xùn)，會后得到了ICH大會、MedDRA管委會、維護與支持服務(wù)組織（MSSO）的高度評價，促成了MedDRA管委會對中國本地的支持服務(wù)從2019年提前到2018年下半年。

2018年，中國國家藥品監(jiān)督管理局還與DIA合作，于5月份共同規(guī)劃開展了“ICH DAY”專場活動，就多個ICH指導(dǎo)原則進行專題培訓(xùn)和研討，邀請了43名講者，其中包括13名EWG專家；近600人參加了培訓(xùn)。

通過密集的ICH指導(dǎo)原則培訓(xùn)，不僅普及和加深了中國藥品監(jiān)管機構(gòu)以及申請人對ICH指導(dǎo)原則的學(xué)習(xí)和理解，也為推動ICH指導(dǎo)原則在中國轉(zhuǎn)化實施營造了良好的氛圍，在國際上樹立了中國國家藥品監(jiān)管局良好的ICH工作形象。

（五）基本形成了參加ICH協(xié)調(diào)的內(nèi)部工作機制

ICH工作辦公室結(jié)合ICH章程規(guī)定和工作實際，并參考美國FDA參與ICH協(xié)調(diào)的內(nèi)部工作程序，基本形成了中國國家藥品監(jiān)管機構(gòu)參與ICH工作的內(nèi)部協(xié)調(diào)機制，即由ICH工作辦公室、各相關(guān)單位負責(zé)主辦和實施與本單位工作職能相關(guān)的ICH指導(dǎo)原則，派出EWG專家。根據(jù)此原則，在征求各成員單位意見的基礎(chǔ)上，明確了ICH指導(dǎo)原則的主辦單位。另外，評價中心作為E2B的主辦單位，成立了以評價中心為主，藥審中心、信息中心參與的E2B推進工作組，并負責(zé)與RDPAC工作組對接，協(xié)同開展工作。ICH工作辦公室負責(zé)相關(guān)協(xié)調(diào)、督促和服務(wù)工作。

藥審中心還起草了《藥審中心處理ICH指導(dǎo)原則相關(guān)協(xié)調(diào)議題工作程序（試行）》《藥審中心處理ICH指導(dǎo)原則協(xié)調(diào)議題國內(nèi)專家工作組管理辦法（試行）》和《藥審中心選派ICH專家工作組/執(zhí)行工作組專家工作程序（試行）》。

四、中國加入ICH后的發(fā)展趨勢，面臨的挑戰(zhàn)和下一步工作

2018年6月，機構(gòu)改革中新組建的國家藥品監(jiān)督管理局進一步成為ICH管理委員會成員，將在ICH各項活動中發(fā)揮更加積極的作用，不僅可以參與ICH指導(dǎo)原則的制訂，同時也需要逐步在國內(nèi)實施ICH指導(dǎo)原則，這意味著中國藥品注冊的技術(shù)要求、上市后監(jiān)測的要求，與國際接軌之路已經(jīng)全面打開，意味著中國的藥品監(jiān)管部門、制藥行業(yè)和研發(fā)機構(gòu)將逐步轉(zhuǎn)化和實施ICH技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)和指南，并積極參與國際化進程。當(dāng)前藥品研發(fā)和注冊已經(jīng)進入全球化時代，對開展國際注冊的制藥企業(yè)而言，中國加入ICH以后將可以按相同的技術(shù)要求向多個國家或地區(qū)的監(jiān)管機構(gòu)開展新藥申報，大大節(jié)約研發(fā)和注冊的成本，提升國內(nèi)制藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新能力和國際競爭力。同時，有助于推動國際創(chuàng)新藥品早日進入中國市場，較好地滿足臨床用藥需求。

（一）ICH指導(dǎo)原則的發(fā)展趨勢

1.基于思考性文件的戰(zhàn)略主題

以GCP革新為主題的思考性文件提供恰當(dāng)且足夠靈活的最新指導(dǎo)，以應(yīng)對日益多樣化的臨床試驗設(shè)計和數(shù)據(jù)來源，支持監(jiān)管和其他衛(wèi)生政策決策與臨床試驗設(shè)計、規(guī)劃，管理和實施相關(guān)的ICH指導(dǎo)原則的現(xiàn)代化。

具體措施第一步是修訂《ICH E8:臨床試驗的一般考慮指導(dǎo)原則》，引入質(zhì)量源于設(shè)計的方法。第二步是進一步修訂《ICH E6:藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》，擴展研究類型的范圍。

2.指導(dǎo)原則不僅面向申請人（企業(yè)）還面向監(jiān)管者

《Q12：產(chǎn)品生命周期管理的技術(shù)和法規(guī)考慮》中提到，鼓勵監(jiān)管當(dāng)局使用一種系統(tǒng)，這種系統(tǒng)與基于風(fēng)險的監(jiān)管程序相結(jié)合，包括（a）需要監(jiān)管當(dāng)局的批準(zhǔn)，（b）告知監(jiān)管當(dāng)局，或（c）僅簡要記錄CMC的變更及相關(guān)的信息要求和決策的時間框架。

監(jiān)管評估和檢查是相輔相成的活動，其基本作用在本指導(dǎo)原則中保持不變。檢查時獲得的設(shè)施相關(guān)信息應(yīng)提供給審評人員，最新的PLCM文件（如適用）應(yīng)提供給檢查人員。

審評員和檢查員之間的溝通可以促進對申報的特定產(chǎn)品的監(jiān)管審評。

3.指導(dǎo)原則從基于現(xiàn)有科學(xué)，到與科學(xué)同步發(fā)展

指導(dǎo)原則要與科學(xué)同步發(fā)展，增加科學(xué)、指導(dǎo)原則及其作為應(yīng)對實際操作工具使用之間的即時性。

例如對《E9(R1):臨床試驗中的估計目標(biāo)與敏感性分析》的研究、制定過程是自2010年起，2010年國家研究委員會提出的“臨床試驗中缺失數(shù)據(jù)的預(yù)防與處理”引起了關(guān)于估計目標(biāo)相關(guān)的討論；2014年ICH E9(R1)專家工作組成立，就存在估計目標(biāo)的不正確的選擇和不明確的定義的問題進行研究，形成概念性文件；2014年至2017年間在學(xué)術(shù)界和ICH展開熱烈的討論；2017年9月第二階段文件公布，收到眾多來自學(xué)術(shù)界提出的關(guān)于定義估計目標(biāo)的意見。

（二）面臨的挑戰(zhàn)

1.系統(tǒng)性實施ICH指導(dǎo)原則的挑戰(zhàn)

在ICH日本神戶會議前，中方按照ICH管委會先前制定的“完全實施”“部分實施”和“尚未實施”的標(biāo)準(zhǔn)，評估了三級指導(dǎo)原則在我國的實施情況，判定已“完全實施”的37個，占74%，“部分實施”的13個，占26%，無“尚未實施”。

根據(jù)ICH日本神戶會議通報的關(guān)于“實施”和“遵循”的標(biāo)準(zhǔn)和定義，目前，大部分ICH指導(dǎo)原則在我國尚處于“未充分實施”狀態(tài)，小部分處于“尚未實施”狀態(tài)。

考慮到我國此次當(dāng)選ICH管委會成員的任期為3年（至2021年），因此需要從法規(guī)文件和技術(shù)實踐層面相應(yīng)審查ICH指導(dǎo)原則的“實施”和“遵循”情況，組織開展對我國指導(dǎo)原則體系的梳理，并做出相應(yīng)的調(diào)整，使監(jiān)管法規(guī)政策與技術(shù)指導(dǎo)原則相適應(yīng)。由于可能涉及法規(guī)政策和技術(shù)指導(dǎo)原則的調(diào)整，使監(jiān)管法規(guī)政策與技術(shù)指導(dǎo)原則相適應(yīng)，此項工作壓力較大。因此，必須未雨綢繆，重點做好一級和二級技術(shù)指導(dǎo)原則的實施工作，隨時迎接相關(guān)第三方評估。ICH辦公室將對CIRS第三方檢查項目中“實施”和“遵循”的標(biāo)準(zhǔn)和定義提出反饋意見。

2. 國內(nèi)制藥行業(yè)對相關(guān)規(guī)則的學(xué)習(xí)和適應(yīng)

ICH一直都是政府和企業(yè)對話的平臺。國外制藥企業(yè)往往對ICH技術(shù)指導(dǎo)原則和規(guī)則制定過程相對熟悉。中國國家藥品監(jiān)管機構(gòu)加入ICH之后，國內(nèi)制藥企業(yè)對ICH規(guī)則的學(xué)習(xí)和適應(yīng)需要盡快提升。ICH工作辦公室已經(jīng)會同藥學(xué)會、藥促會等第三方資源，打造產(chǎn)政學(xué)研合作模式，鼓勵國內(nèi)企業(yè)積極參與ICH專家工作組的討論，并通過國際藥品制造商協(xié)會聯(lián)合會（IFPMA）等國際行業(yè)協(xié)會，派出國內(nèi)的業(yè)界專家直接參與ICH專家工作組會議。

3.工作組專家參加國際會議的挑戰(zhàn)

EWG工作組是ICH的核心，專家參會體現(xiàn)了各國在ICH議題協(xié)調(diào)方面的參與度。根據(jù)ICH有關(guān)制度，各監(jiān)管機構(gòu)的專家應(yīng)當(dāng)持續(xù)、定期和主動參加工作組的議題協(xié)調(diào)工作，并按時參加每年約兩次面對面EWG會議。若會議缺席達到兩次，管委會有權(quán)取消其專家資格。目前，ICH大會每年可能召開兩次且會期通常在5～7天，并且ICH 管委會成員代表需全程參與。國內(nèi)代表如受出訪次數(shù)、出訪天數(shù)的限制，無法全面參加會議，將產(chǎn)生負面影響。

今年ICH日本神戶會議批準(zhǔn)修改了《ICH EWG標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》，將各成員可選派各工作組專家的人數(shù)從2名減少到1名，ICH EWG專家名額已變得更加寶貴，因此需要政策支持選派專家如期參與ICH EWG工作組會議。

4. 參與研究的能力和站位需要加強

ICH比拼的是專家及其背后團隊的能力和影響力，因此迫切需要培養(yǎng)一批具備國際視野和國際交流經(jīng)驗的專家。這些專家既要具備足夠的專業(yè)領(lǐng)域知識，充分了解國際最新動態(tài)和國內(nèi)業(yè)界發(fā)展現(xiàn)狀，也要擁有在國際會議中自由討論和發(fā)表見解的語言表達能力。對參與藥局ICH工作辦公室的各單位而言，ICH不是單純的國際交流和學(xué)習(xí)平臺，而是要在國際視野下開展具體監(jiān)管規(guī)則制定工作，通過在ICH框架下進行深入的討論和磋商，參與制定普遍適用的技術(shù)規(guī)范。

（三）下一步工作考慮

1.進一步建立和完善內(nèi)部工作機制

ICH工作辦公室自2017年6月成立以來，承擔(dān)了遴選參會專家，開展國內(nèi)研究，組織培訓(xùn)，制定實施計劃等工作，取得了非常積極的進展和成績。目前，ICH的指導(dǎo)原則主要是圍繞藥品注冊工作，因此藥審中心應(yīng)在具體工作中處于核心地位。但是，ICH發(fā)布的一些關(guān)鍵性技術(shù)指南，如GCP、全生命周期管理、藥物警戒等，也牽涉到整個藥品監(jiān)管體制和法規(guī)制度問題，需要協(xié)調(diào)多方立場，因此需要有更高層次的領(lǐng)導(dǎo)機制進行統(tǒng)籌協(xié)調(diào)。

為此，國家藥品監(jiān)督管理局于2018年8月6日決定成立國家藥品監(jiān)督管理局ICH工作領(lǐng)導(dǎo)小組及其辦公室。其中，領(lǐng)導(dǎo)小組負責(zé)研究部署、統(tǒng)籌指導(dǎo)局ICH工作，對重大事項進行研究和決策，審定工作規(guī)劃、年度計劃以及工作規(guī)則和制度，督促檢查重點工作進展。領(lǐng)導(dǎo)小組下設(shè)辦公室，負責(zé)督促落實領(lǐng)導(dǎo)小組議定事項，定期向領(lǐng)導(dǎo)小組匯報工作進展，組織研究重大事項并提出建議報領(lǐng)導(dǎo)小組決定，組織起草工作規(guī)劃、年度計劃以及工作規(guī)則和制度報領(lǐng)導(dǎo)小組審定，負責(zé)領(lǐng)導(dǎo)小組日常工作以及領(lǐng)導(dǎo)小組交辦的其他工作。

2. 進一步加強相關(guān)學(xué)科研究

ICH近期將在仿制藥、質(zhì)量和臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范方面有較大動作，力爭在仿制藥等領(lǐng)域有所作為。

3.加強專家能力建設(shè)

建議學(xué)習(xí)日本PMDA的經(jīng)驗，培養(yǎng)一批年富力強的中青年專家，鼓勵其先成為各專家工作組的發(fā)言人（Rapporteur），并充分利用ICMRA、APEC、東盟等國際平臺積極發(fā)聲，提升機構(gòu)整體和專家個人的國際影響力。此項工作可以與“一帶一路”相關(guān)合作規(guī)劃充分結(jié)合，正面宣傳我國藥品審評審批改革成就，擴大中國藥品監(jiān)管和醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的國際影響力。

4. 進一步統(tǒng)籌培訓(xùn)資源，加強對企業(yè)的培訓(xùn)力度

ICH技術(shù)指南用于指導(dǎo)產(chǎn)業(yè)發(fā)展，因此加入ICH及其管理委員會后，必須充分調(diào)動中國醫(yī)藥企業(yè)的積極性，鼓勵其全面學(xué)習(xí)和領(lǐng)會ICH技術(shù)指南，并最終在注冊實踐中應(yīng)用。目前業(yè)界參與ICH熱情高漲，各社會團體、行業(yè)協(xié)會和科研院所紛紛組織ICH主題的培訓(xùn)和研討，但缺乏統(tǒng)籌協(xié)調(diào)，缺乏權(quán)威性，也缺乏與ICH工作辦公室及ICH秘書處的溝通與交流。ICH目前采取課程認證制度，ICH工作辦公室已經(jīng)做了大量的工作。下一步，藥審中心、藥學(xué)會、交流中心等需要進一步加大培訓(xùn)力度，并探討與相關(guān)大學(xué)和研究機構(gòu)建立合作機制，推進國內(nèi)制藥行業(yè)對相關(guān)規(guī)則的學(xué)習(xí)和適應(yīng)。

5.密切結(jié)合當(dāng)前各項改革措施，爭取盡快全面實施ICH各項指導(dǎo)原則

2017年10月，中辦、國辦發(fā)布《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》，對加強國際合作，深化藥品監(jiān)管政策與技術(shù)交流，積極參與國際規(guī)則和標(biāo)準(zhǔn)的制定修訂提出了進一步要求。中國加入ICH后，不僅要積極參與ICH目前在協(xié)調(diào)的技術(shù)原則的制訂過程，也要爭取盡快全面實施ICH已經(jīng)正式發(fā)布的各項指導(dǎo)原則。這既是自身積極推進改革的需要，也是推進藥品監(jiān)管國際化的實際需要。我們將通過ICH工作規(guī)劃和年度計劃，把吸收、轉(zhuǎn)換ICH技術(shù)指導(dǎo)原則落到實處，更好地推動我國監(jiān)管理念、方法、標(biāo)準(zhǔn)與國際先進水平相協(xié)調(diào)。

ICH成員和觀察員名單表及ICH指導(dǎo)原則請掃描二維碼