潘永福教授治療孤立性肺小結(jié)節(jié)的用藥規(guī)律探析

許海柱，潘永福

(復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院中醫(yī)科，上海 200040)

隨著醫(yī)療檢測手段的進步，孤立性肺小結(jié)節(jié)的檢出率越來越高。目前孤立性肺小結(jié)節(jié)缺乏有效的臨床治療手段，體積較大、惡性程度較高的肺部結(jié)節(jié)以手術(shù)切除為主，定期隨訪觀察病灶變化是肺部小結(jié)節(jié)主要的處理策略[1]。患者在隨訪的過程中也承受了較大的心理和經(jīng)濟負擔(dān)。如何明確判定疾病良惡性，并進行早期干預(yù)，避免進一步惡化是中醫(yī)和西醫(yī)研究的熱點和難點。

潘永福教授從事中醫(yī)臨床、教學(xué)、科研及高干保健工作近五十載，擅長治療腫瘤及各類疑難雜病，臨床經(jīng)驗豐富。其中潘教授以中醫(yī)“治未病”理論為指導(dǎo)，對孤立性肺小結(jié)節(jié)中醫(yī)病因病機進行深入探討，具有獨特的理論特色，臨床療效明顯。本研究運用統(tǒng)計分析方法總結(jié)潘永福教授治療孤立性肺小結(jié)節(jié)的用藥特點和組方規(guī)律，探討本病中醫(yī)病因病機特點，為中醫(yī)臨床治療提供客觀的參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

病例來源于2015年1月—2016年12月復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院潘永福教授專家及特需門診，共收集醫(yī)案82例，共252張?zhí)幏健Ｆ渲心行?1例，女性51例，年齡27～89歲，平均(61.55±11.43)歲。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照《2015肺部結(jié)節(jié)診治中國專家共識》[2]。孤立性肺結(jié)節(jié)是指單一、邊界清楚、影像不透明、直徑≤3 cm、周圍為含氣肺組織所包繞的肺部結(jié)節(jié)病變，無肺不張、肺門增大或胸腔積液的表現(xiàn)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)者；②肺結(jié)節(jié)直徑≤8 mm的患者；③臨床癥狀好轉(zhuǎn)以及病灶減小或消失者；④服用中藥湯劑治療且臨床資料完整者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①多發(fā)肺結(jié)節(jié)患者；②肺結(jié)節(jié)直徑>8 mm者；③嚴重肺部疾病影響臨床評價的患者；④合并有嚴重心血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等疾病，精神病患者；⑤不符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)及納入標(biāo)準(zhǔn)者。

1.5 數(shù)據(jù)處理

1.5.1 數(shù)據(jù)規(guī)范化

①由于中藥藥名描述的多樣性，首先需要對中藥藥名進行規(guī)范。因此處方中的中藥名稱等參考高學(xué)敏主編新世紀(jì)全國高等中醫(yī)藥院校規(guī)劃教材《中藥學(xué)》[3]以及《中藥大辭典》[4]進行規(guī)范。②將方中的別名統(tǒng)一為常用名，如廣藿香統(tǒng)一為藿香，干佩蘭統(tǒng)一為佩蘭，白茯苓統(tǒng)一為茯苓，六神曲統(tǒng)一為神曲等。③飲片炮制前后有差異的則生熟分開。如生麻黃、炙麻黃、生半夏、制半夏、生黃芩、炒黃芩等。④處方中復(fù)合中藥應(yīng)拆分，如赤芍、白芍，青皮、陳皮，生龍骨、生牡蠣，麥芽、谷芽等。⑤處方中藥物使用不同藥用部位也分開錄入，如紫蘇梗和紫蘇葉，瓜蔞皮和瓜蔞仁等。

1.5.2 數(shù)據(jù)的量化

將數(shù)據(jù)庫中的中藥字段采用二值量化處理，藥物按有即為1，無即為0賦值。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Excel錄入數(shù)據(jù)，運用SPSS19.0統(tǒng)計軟件，對患者的一般情況進行頻數(shù)分析統(tǒng)計描述。將篩選出的高頻藥物進行系統(tǒng)聚類，以系統(tǒng)聚類-樣品聚類中的Ward最小方差法為度量方法。通過聚類分析法，可以將數(shù)據(jù)中相似度較大的數(shù)據(jù)歸為一類，把相互疏遠的歸為不同的類，從中尋找出潘永福教授的臨床用藥規(guī)律。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

見表1。

表1 患者一般情況

2.2 頻數(shù)分析

見表2。本研究收集醫(yī)案82例，共252張?zhí)幏健Ｊ褂弥兴?77種，4 845頻次。其中使用頻數(shù)>10%的中藥有56種。浙貝母、魚腥草、炒谷芽、甘草、香附、茯苓、白術(shù)、北沙參、夏枯草使用頻率均高于50%，這些藥物是潘教授治療孤立性肺小結(jié)節(jié)的主要藥物。

2.3 聚類分析

根據(jù)頻數(shù)分析結(jié)果，對其中使用頻數(shù)>10%的56種中藥進行系統(tǒng)聚類分析，結(jié)果見圖1。

2.3.1 聚兩類

Ⅰ類：浙貝母、魚腥草、炒谷芽、甘草、香附、茯苓、白術(shù)、北沙參、夏枯草、柴胡、金蕎麥、熟地黃、天葵子、白芍和枳殼；Ⅱ類：黃芩、丹參、黃連、炙麻黃、連翹、太子參、石上柏、蒲公英、黨參、蒼術(shù)、黃精、神曲、豆蔻、黃芪、山藥、山楂炭、生地黃、薏苡仁、陳皮、桂枝、蘆根、高良姜、藿香、紫蘇梗、半枝蓮、百合、枸杞子、夜交藤、路路通、野菊花、枳實、苦杏仁、鳳凰衣、厚樸、焦梔子、牡蠣、砂仁、雞內(nèi)金、大棗、白花蛇舌草和板藍根。

表2 中藥頻數(shù)分布表(>10%)

注：左側(cè)數(shù)字1～56是中醫(yī)證候輸入統(tǒng)計軟件時的順序號圖1 聚類分析樹狀圖

2.3.2 聚三類

Ⅰ類：浙貝母、魚腥草、炒谷芽、甘草、香附；Ⅱ類：茯苓、白術(shù)、北沙參、夏枯草、柴胡、金蕎麥、熟地黃、天葵子和白芍；Ⅲ類：黃芩、丹參、黃連、炙麻黃、連翹、太子參、枳殼、石上柏、蒲公英、黨參、蒼術(shù)、黃精、神曲、豆蔻、黃芪、山藥、山楂炭、生地黃、薏苡仁、陳皮、桂枝、蘆根、高良姜、藿香、紫蘇梗、半枝蓮、百合、枸杞子、夜交藤、路路通、野菊花、枳實、苦杏仁、鳳凰衣、厚樸、焦梔子、牡蠣、砂仁、雞內(nèi)金、大棗、白花蛇舌草和板藍根。

2.3.3 聚四類

Ⅰ類：浙貝母、魚腥草、炒谷芽、甘草、香附；Ⅱ類：茯苓、白術(shù)、北沙參、夏枯草、金蕎麥、熟地黃和天葵子；Ⅲ類：柴胡、白芍、枳殼；Ⅳ類：黃芩、丹參、黃連、炙麻黃、連翹、太子參、石上柏、蒲公英、黨參、蒼術(shù)、黃精、神曲、豆蔻、黃芪、山藥、山楂炭、生地黃、薏苡仁、陳皮、桂枝、蘆根、高良姜、藿香、紫蘇梗、半枝蓮、百合、枸杞子、夜交藤、路路通、野菊花、枳實、苦杏仁、鳳凰衣、厚樸、焦梔子、牡蠣、砂仁、雞內(nèi)金、大棗、白花蛇舌草和板藍根。

2.3.4 聚五類

Ⅰ類：浙貝母、魚腥草、炒谷芽、甘草、香附；Ⅱ類：茯苓、白術(shù)、北沙參、夏枯草、金蕎麥、熟地黃、天葵子；Ⅲ類：柴胡、白芍、枳殼；Ⅳ類：黃芩、炙麻黃、連翹、太子參、石上柏、蒲公英、黃精、神曲、黃芪、生地黃、陳皮、蘆根、高良姜、紫蘇梗、半枝蓮、百合、枸杞子、夜交藤、路路通、野菊花、枳實、苦杏仁、鳳凰衣、厚樸、焦梔子、牡蠣、砂仁、雞內(nèi)金、大棗、白花蛇舌草和板藍根；Ⅴ類：丹參、黃連、黨參、蒼術(shù)、豆蔻、山藥、山楂炭、薏苡仁、桂枝和藿香。

2.3.5 聚六類

Ⅰ類：浙貝母、魚腥草、炒谷芽、甘草、香附；Ⅱ類：茯苓、白術(shù)、北沙參、夏枯草、金蕎麥、熟地黃、天葵子；Ⅲ類：柴胡、白芍、枳殼；Ⅳ類：黃芩、炙麻黃、連翹、太子參、石上柏、蒲公英、黃精、黃芪、陳皮、蘆根、半枝蓮、枸杞子、野菊花、苦杏仁和白花蛇舌草；Ⅴ類：丹參、黃連、黨參、蒼術(shù)、豆蔻、山藥、山楂炭、薏苡仁、桂枝和藿香；Ⅵ類：神曲、生地黃、高良姜、紫蘇梗、百合、夜交藤、路路通、枳實、鳳凰衣、厚樸、焦梔子、牡蠣、砂仁、雞內(nèi)金、大棗和板藍根。

結(jié)合臨床專業(yè)知識，從聚類分析結(jié)果可以看出，聚六類的結(jié)果較為合理。

3 討論

肺小結(jié)節(jié)是臨床上多發(fā)病，它的病理有很多種，包括慢性炎癥的良性疾病，也有原發(fā)性肺癌、不典型類癌等惡性疾病[5]，嚴重影響患者的身心健康。孤立性的肺部微小結(jié)節(jié)多有慢性肺部炎癥的影像學(xué)表現(xiàn)，潘永福教授以中醫(yī)“治未病”理論為指導(dǎo)，以提高機體免疫力，消除肺部炎癥，防止惡變?yōu)橹饕康?，臨床取得一定的療效，同時也是對孤立性肺小結(jié)節(jié)治療手段的補充。

本研究顯示潘永福教授治療孤立性肺小結(jié)節(jié)常用清肺散結(jié)藥、化痰軟堅藥、健脾化濕藥、疏肝理氣藥、補氣滋陰藥以及活血化瘀藥等藥物(見表2)。其中浙貝母、魚腥草、炒谷芽、甘草、香附、茯苓、白術(shù)、北沙參、夏枯草、柴胡等用藥頻率最高，占50%左右，說明這些藥物是潘教授治療該疾病的核心藥物。其中浙貝母、魚腥草、夏枯草具有清肺化痰止咳、散結(jié)消腫等作用，現(xiàn)代藥理研究顯示能消除肺部炎癥、改善肺功能以及抗腫瘤等作用[6-8]。北沙參、白術(shù)、茯苓、甘草為四君子湯化裁而來，具有益氣健脾養(yǎng)陰等功效，不僅是培土生金之良方，也有增強機體免疫力，促進機體代謝，抗腫瘤等作用[9]。炒谷芽健脾和胃消食，既健胃助運，又防清肺散結(jié)之品苦寒直中損傷胃氣。香附有疏肝行氣解郁等功效。既能緩解患者的焦慮心態(tài)，又能調(diào)和藥味。諸藥相合，既能改善患者的臨床癥狀，也能起到消除肺部炎癥、提高肌體免疫力以及抗早期肺部腫瘤的作用。根據(jù)這些藥物的特點可以看出潘永福教授認為肺部結(jié)節(jié)的治療以“扶正祛邪”為主，他認為本病的病理性質(zhì)主要是痰氣凝結(jié)為主，善用主入肺經(jīng)且具有消炎抗腫瘤作用的化痰散結(jié)類藥物。肺為“嬌臟”，喜潤惡燥；脾胃為后天之本，脾母虛則子金不生。潘永福教授認為肺部結(jié)節(jié)患者也多是本虛標(biāo)實之證，本虛為肺脾兩虛，故治療上多用益氣健脾，補養(yǎng)肺陰之品以治之或加以預(yù)防，既能提高機體免疫力，又可以防止疾病傳變。同時潘教授在治療中還喜用柴胡、香附一類疏肝理氣藥物，他認為肺部結(jié)節(jié)患者中常有情志不舒的表現(xiàn)。同時中醫(yī)學(xué)認為肝氣調(diào)達則一身之氣機順暢，肝氣不舒則氣結(jié)，日久阻滯津液運行而成痰凝氣滯之證。故多用柴胡、香附既可疏肝解郁，又防痰凝氣滯加重病情。

本研究聚類分析結(jié)果顯示，所聚六類藥物第一類為清肺解毒散結(jié)為主；第二類為健脾養(yǎng)陰、化痰散結(jié)藥物；第三類為疏肝理氣藥；第四類為清肺散結(jié)藥為主；第五類為健脾化濕活血藥；第六類藥物比較復(fù)雜，主要以養(yǎng)陰理氣散結(jié)藥為主。聚類分析也可以看出潘永福教授治療本病主要從肺、肝、脾三臟論治，常用養(yǎng)陰清肺、疏肝理氣、健脾化濕、化痰散結(jié)軟堅等藥物治療。本病病位在肺，肺陰虧虛或肺經(jīng)郁熱，津液虧虛，肺失濡養(yǎng)，煉液成痰，痰阻氣機，日久痰氣瘀結(jié)形成肺部結(jié)節(jié)。第一、二類藥中可見北沙參、熟地黃、浙貝母、魚腥草、夏枯草、金蕎麥、天葵子等養(yǎng)肺陰、清肺散結(jié)之品。同時第二、五類藥中均可見較多健脾化濕藥物，可見潘教授臨證十分重視脾胃?！捌樯抵?，肺為貯痰之器”，脾失健運，升降失常，痰濕內(nèi)生，貯于肺中，阻礙氣機運行，故培補脾胃可充養(yǎng)肺氣，土旺則金生。其常用黨參、太子參、黃芪、茯苓、白術(shù)、蒼術(shù)、豆蔻、山藥、薏苡仁等藥物，以四君子湯為主方。第三類中有柴胡、白芍、枳殼三味藥，加上其他類中出現(xiàn)香附、枳實、路路通等藥物，說明潘教授也十分重視疏肝理氣在本病中的重要作用，臨床上多使用疏肝理氣、化痰散結(jié)藥物。使肝氣升發(fā)、肺氣肅降，則全身氣機調(diào)暢，氣血上下貫通。第六類藥物多為隨癥加減用藥，如脾虛食納欠佳加用神曲、雞內(nèi)金、砂仁。陰虛失眠加用百合地黃湯、夜交藤等。大便秘結(jié)用枳實、厚樸等。

通過對潘永福教授治療孤立性肺小結(jié)節(jié)臨證用藥分析，發(fā)現(xiàn)本病病位在肺，與肝、脾密切相關(guān)。本病證屬本虛標(biāo)實，肺經(jīng)郁熱，脾虛濕蘊，肝郁氣滯，痰毒內(nèi)結(jié)是本病發(fā)病的病機特點。臨床應(yīng)以辨病與辨證相結(jié)合，常用養(yǎng)陰清肺、疏肝理氣、健脾化濕、化痰散結(jié)軟堅等藥物治療。研究結(jié)果一定程度上揭示了潘教授遣方用藥的規(guī)律特點。

目前孤立性肺小結(jié)節(jié)的干預(yù)手段有限，中醫(yī)藥多途徑、多環(huán)節(jié)、多靶點的優(yōu)勢可能是孤立性肺小結(jié)節(jié)治療的全新探索和突破，但是臨床文獻未見相關(guān)類似報告。潘永福教授對本病中醫(yī)病因病機認識和用藥規(guī)律有其獨到之處，但只是中醫(yī)藥治療孤立性肺小結(jié)節(jié)的初步探索，下一步仍需進一步擴大臨床樣本量，和中醫(yī)界同道一起深入研究中醫(yī)藥治療肺部小結(jié)節(jié)的可行性和臨床有效性，發(fā)揮中醫(yī)藥的優(yōu)勢，改善患者臨床癥狀，控制和延緩病情進展。