董仲生

（沈陽化工研究院，遼寧沈陽，110021）

（上接第8期第58頁）

4.10 致癌性

(1) 1973年IBT實(shí)驗(yàn)室用大鼠和狗進(jìn)行了重復(fù)-劑量毒性實(shí)驗(yàn)，給大鼠或狗喂食高達(dá)1000ppm（約50 mg/kg/day）或2000ppm（約70mg/kg/day）的Tinopal 5 BM（即FWA 5BM）兩年，結(jié)果對(duì)被檢查器官的組織病理學(xué)沒有影響[3]。

(2) 1973年和1975年毒理學(xué)家對(duì)熒光增白劑的光致癌性進(jìn)行了研究 [1,13]。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物用品系為SKH/HR1的老鼠，在背部區(qū)域的皮膚上進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，覆蓋范圍為2或20cm2，無包裹。12只動(dòng)物/性別/劑量。實(shí)驗(yàn)物質(zhì)FWA 5BM濃度為0.1%～1%，用量為20或40μL，以甲醇作為載體。處理/暴露持續(xù)時(shí)間40周，處理頻率每周5天。同時(shí)用8-甲氧基補(bǔ)骨脂素（8-MOP）進(jìn)行陽性對(duì)照。實(shí)驗(yàn)過程及結(jié)果如下。

實(shí)驗(yàn)1：

由UV-B+A（緊密?。╆柟饽M器誘導(dǎo)光致癌性增強(qiáng)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表11。用8-MOP處理的動(dòng)物，在18周腫瘤的發(fā)生率達(dá)到50%。用甲醇和FWA5BM處理的動(dòng)物達(dá)到50%腫瘤的發(fā)生率稍晚（分別是20周和20～21周）。與甲醇處理動(dòng)物相比，8-MOP增強(qiáng)光致癌性。這種影響來自于FWA 5BM沒有證據(jù)（緊密弧陽光模擬器，氙燈通量為151.36×10-3mW/mm2，老鼠每天被照射20min）。

實(shí)驗(yàn)2：

長弧陽光模擬器誘導(dǎo)光致癌性增強(qiáng)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表11。用8-MOP處理的動(dòng)物，再一次腫瘤的發(fā)生率達(dá)到50%，領(lǐng)先于所有其他組。FWA 5BM處理的動(dòng)物同只用甲醇處理的對(duì)照動(dòng)物，沒有明顯的差別（長弧陽光模擬器，氙燈通量12.61×10-3mW/mm2，老鼠每天被照射2h）。

實(shí)驗(yàn)3：

該實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)不同于實(shí)驗(yàn)1，事實(shí)上差異在于FWA 5BM被涂在動(dòng)物的整個(gè)后背而不是被限制在2cm2的皮膚范圍內(nèi)。結(jié)果是8-MOP的影響明顯強(qiáng)化。用8-MOP處理的動(dòng)物達(dá)到50%的腫瘤發(fā)生率早于甲醇-施涂對(duì)照，并且FWA 5BM施涂組落后于對(duì)照組，見表11（緊密弧陽光模擬器，氙燈通量151.36×10-3mW/mm2，老鼠每天被照射10min）。

結(jié)論：

基于實(shí)驗(yàn)物質(zhì)FWA 5BM（皮膚腫瘤），未觀察到不良效應(yīng)濃度NOAEC（致癌性）＞1 %。

致癌效應(yīng)/潛能相關(guān)性：認(rèn)為FWA 5BM不是光致癌物。

4.11 生殖毒性

(1) 1973年工業(yè)生物-檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室（IBT）在一項(xiàng)非-GLP研究中，對(duì)用含40、200或1000ppm FWA 5BM食物飼養(yǎng)的三代大鼠的繁殖進(jìn)行了評(píng)估。用高達(dá)1000ppm進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)顯示該物質(zhì)對(duì)于親代或它們的后代沒有任何不良影響[3]。

(2) 用FWA 5BM在一項(xiàng)兩-代生殖毒性研究中，根據(jù)美國環(huán)境保護(hù)署（EPA）的下屬機(jī)構(gòu)預(yù)防、農(nóng)藥及有毒物質(zhì)辦公室（OPPTS）， EPA OPPTS 870.3800（繁殖和生育率影響）實(shí)驗(yàn)方法，CD （Crl：CD （SD）IGS BR）白化大鼠（26只/性別/組）經(jīng)口灌胃劑量為0、100、300或1000mg/kg bw/day的FWA 5BM。雙親（P）代在交配前10周以及直到安樂死。F1和F2代后代在子宮中和在哺乳期與FWA 5BM接觸。經(jīng)挑選的F1后代包括F1親代組在交配前（開始于年齡≥28天）暴露于FWA 5BM≥70天，直到安樂死。在雙親大鼠中，唯一與處理相關(guān)的影響是雌性大鼠的絕對(duì)和相對(duì)腎重量的增加。雙親中的雄性在1000mg/kg bw/day沒有發(fā)現(xiàn)與處理相關(guān)的影響。在P或F1雙親中沒有發(fā)現(xiàn)生育參數(shù)受到與處理相關(guān)的影響。在F1和F2后代的發(fā)育或成長中沒有發(fā)現(xiàn)不良的、與處理相關(guān)的改變[5]。

表11 實(shí)驗(yàn)1、實(shí)驗(yàn)2和實(shí)驗(yàn)3及其結(jié)果

LOAEL雙親雌性（全身毒性）=

1000mg/kg bw/day（基于絕對(duì)和相對(duì)腎重量的增加）

NOAEL雙親雌性（全身毒性）=

300mg/kg bw/day

NOAEL雙親雄性（全身毒性）=

1000mg/kg bw/day（最高實(shí)驗(yàn)劑量）

NOAEL F1雄性和雌性（毒性）=

1000mg/kg bw/day（最高實(shí)驗(yàn)劑量）

NOAEL P和F1（生殖毒性）=

1000mg/kg bw/day（最高實(shí)驗(yàn)劑量）

NOAEL F1和F2（生長和發(fā)育）=

1000mg/kg bw/day（最高實(shí)驗(yàn)劑量）

4.12 發(fā)育毒性

(1) 1972年工業(yè)生物-檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室用FWA 5BM對(duì)兔子進(jìn)行了一項(xiàng)非GLP發(fā)育毒性實(shí)驗(yàn)。動(dòng)物從孕6～18天以口服膠囊的方式食用劑量為10或30mg/kg/day的FWA 5BM?；谠撐镔|(zhì)在實(shí)驗(yàn)劑量對(duì)發(fā)育沒有明顯的影響和兩種劑量在初期再吸收的增加，其致畸性和胚胎致死性的NOAELs分別是30mg/kg和＜10mg/kg[3]。

(2) 根據(jù)EPA OPPTS 870.3700（胎兒發(fā)育毒性研究），在妊娠的6～19天雌性Sprague-Dawley大鼠（30只/雌性/劑量）經(jīng)口灌胃劑量100、400、1000 mg/kg bw/day的FWA 5BM。在妊娠的6和19天之間，給大鼠施用劑量100、400、1000 mg/kg/day的FWA 5BM對(duì)母性或胎兒沒有不利影響[4]。

NOAEL（母性和發(fā)育毒性）=1000mg/kg bw/day（最高實(shí)驗(yàn)劑量）。

4.13 特殊研究（高鐵血紅蛋白-誘導(dǎo)能力）

1981年研究人員用品系為Tif：RAIf的成年大鼠進(jìn)行了一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)[1]。該項(xiàng)研究的目的是評(píng)價(jià)FWA 5BM的高鐵血紅蛋白-誘導(dǎo)能力，并與陰、陽性對(duì)照做了對(duì)比。結(jié)果見表12A、12B、12C和表13。

給藥途徑為經(jīng)口灌胃，劑量為5000 mg/kg bw。

動(dòng)物數(shù)/性別/劑量：陰性對(duì)照組8只；處理組和陽性對(duì)照組4只。

對(duì)給藥前的所有動(dòng)物，以及在15、30、60和90min；2、4、6和24h（每次半數(shù)）采集動(dòng)物血樣，血樣被立即冷卻，隨即進(jìn)行血液病學(xué)的研究。

在給藥后的1、2、4、6和12h后評(píng)估大鼠繁育臨床癥狀和死亡率。

結(jié)果和結(jié)論：

癥狀：可觀察到鎮(zhèn)靜、呼吸困難、毛皮皺褶、腹瀉和卷曲的身體姿勢(shì)。

死亡率：實(shí)驗(yàn)期間無動(dòng)物死亡。

高鐵血紅蛋白誘導(dǎo)：高鐵血紅蛋白檢測(cè)的個(gè)體和平均值列在表13中。

高鐵血紅蛋白值的統(tǒng)計(jì)分析：除了在15min、90min和6h后的樣品，實(shí)驗(yàn)組的平均值普遍地低于陰性對(duì)照組的平均值。因?yàn)殛幮詫?duì)照組總的平均值優(yōu)于實(shí)驗(yàn)組，因此不能證明高鐵血紅蛋白有明顯地增加。

結(jié)論：在成年大鼠單次經(jīng)口給藥5000mg/kg后，發(fā)現(xiàn)FWA 5BM缺乏高鐵血紅蛋白-誘導(dǎo)能力。

5 人接觸FWA 5BM的途徑及其衍生無影響水平

工人和普通人群有可能接觸FWA 5BM的途徑和其衍生無影響水平（DNEL）見表14[1]。FWA 5BM的衍生無影響水平是這樣一種暴露（接觸）水平，人類不應(yīng)暴露在此水平之上，換句話說，在DNEL以下人類接觸FWA 5BM是安全的。

表12A 陰性對(duì)照組的癥狀觀察

表12B 實(shí)驗(yàn)組的癥狀觀察

表12C 陽性對(duì)照組的癥狀觀察

表13 實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組高鐵血紅蛋白水平（SD為標(biāo)準(zhǔn)偏差）

由于人們對(duì)健康和環(huán)保意識(shí)的加強(qiáng)，從目前的FWA 5BM生產(chǎn)和應(yīng)用情況看，工人和普通人群不可能長期接觸到DNEL這樣高濃度或劑量的FWA 5BM，因此，人們不必?fù)?dān)心FWA 5BM會(huì)帶來健康危害。

6 FWA 5BM安全性評(píng)價(jià)——持久性、生物積累性和毒性評(píng)估結(jié)論

6.1 持久性或高持久性（即P或vP）的證據(jù)及評(píng)估

篩選標(biāo)準(zhǔn)基于REACH的附錄XIII（為確認(rèn)持久性、生物累積性和毒性物質(zhì)及高持久性和高生物累積性物質(zhì)的標(biāo)準(zhǔn)）和在淡水或河口水中的T1/2≤40天[1]。

在標(biāo)準(zhǔn)的生物降解實(shí)驗(yàn)中，該物質(zhì)既不易也非固有的可生物降解。然而，該物質(zhì)可直接光解，在湖泊和河流的透光層在晴朗的夏天，在天然水的表面實(shí)驗(yàn)物質(zhì)FWA 5BM的半衰期大約為4～5h。其他過程如生物降解和水解不能使該物質(zhì)以良好的速度降解。吸附將把FWA 5BM部分地帶到懸浮顆粒的表面，而且也將有助于物質(zhì)吸附到沉積物里。因此認(rèn)為FWA 5BM為潛在持久性物質(zhì)，結(jié)論為持久性非高持久性物質(zhì)（即P而非vP）。

6.2 生物積累（B或vB）的證據(jù)及評(píng)估

由于該物質(zhì)的辛醇-水分配系數(shù)Log Kow為-2.21，所以它沒有生物積累潛能。而且實(shí)驗(yàn)測(cè)試了FWA 5BM以及類似的熒光增白劑CAS 16090-02-1在魚體中的生物積累[6]。在所有進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)中，在暴露水平高達(dá)1mg/L只有微量濃度（小于0.05mg/kg）的FWA 5BM存在于魚中，在大多數(shù)情況下沒有達(dá)到檢出限，結(jié)果沒有發(fā)現(xiàn)生物積累的跡象。

又基于篩選標(biāo)準(zhǔn)辛醇-水分配系數(shù)Log Kow≤4.5為非積累性和非高積累性物質(zhì)（非B和非vB），而該物質(zhì)的Log Kow=-2.21，滿足上述標(biāo)準(zhǔn)。因此，ECHA認(rèn)為FWA 5BM為非積累性和非高積累性物質(zhì)（即非B和非vB）。

另據(jù)REACH法規(guī)附件XIII中標(biāo)準(zhǔn)BCF≤2000 L/kg為非B和非vB。根據(jù)該物質(zhì)的BCF＜2.1L/kg wet-wt以及類似物CAS 16090-02-1的BCF=3.162L/kg wet-wt，認(rèn)為FWA 5BM是非B和非vB。

表14 人接觸FWA 5BM的途徑以及DNEL

6.3 毒性證據(jù)以及評(píng)估

標(biāo)準(zhǔn)基于REACH 的附錄XIII，非毒性物質(zhì)（即非-T）基于：對(duì)于海洋/淡水有機(jī)物（長期毒性）EC10或NOEC≥0.01mg/L。FWA 5BM的NOEC 21d大型蚤=6.59mg/L，所以FWA 5BM為非毒性物質(zhì)（即非-T）。

又根據(jù)指令67/548/EEC（危險(xiǎn)品分類和標(biāo)簽），該物質(zhì)沒有被歸類為致癌物（1或2類）、致突變物（1或2類）或生殖毒物（1、2或3類）?；蚋鶕?jù)法規(guī)EC No1272/2008（物質(zhì)和混合物分類、標(biāo)簽和包裝的法規(guī)）該物質(zhì)沒有被分類為致癌物（1A或1B類）、生殖細(xì)胞誘變物（1A 或1B類）或生殖毒物（1A、1B或2類）。所以FWA 5BM既沒有被分類為有環(huán)境毒性也沒被分類為致癌、致畸、致生殖毒性物質(zhì)（即CMR）。

又根據(jù)指令67/548/EEC，該物質(zhì)沒有其他的慢性毒性證據(jù)被分類為T、R48或Xn、 R48（即T-有毒物質(zhì)，或Xn-有害物質(zhì)、R48-長期接觸有嚴(yán)重?fù)p害健康的危險(xiǎn)）；或根據(jù)EC No 1272/2008，該物質(zhì)沒有其他的證據(jù)存在重復(fù)暴露之后特殊的靶器官毒性（1或2類）。所以FWA 5BM既沒有被分類為有環(huán)境毒性也沒被分類為T、R48 或 Xn、R48。

由此可見，F(xiàn)WA 5BM對(duì)哺乳動(dòng)物和水生生物沒有毒性。該物質(zhì)既不能被分類為環(huán)境毒物也不能被分類為CMR（致癌、致畸、致生殖毒性物質(zhì)）或T（有毒物質(zhì)）, R48（長期接觸有嚴(yán)重?fù)p害健康的危險(xiǎn)）或Xn（有害物質(zhì)），R48。由此可得出結(jié)論，F(xiàn)WA 5BM沒有毒性。

總之，F(xiàn)WA 5BM是持久性、非高持久性、非生物積累性和非毒性物質(zhì)。（全文完）