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      Gitelman綜合征一例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

      2018-10-23 10:51:50苗文琪袁明霞
      關(guān)鍵詞:重吸收血鉀皮質(zhì)醇

      苗文琪 張 琳 李 貝 袁明霞*

      (1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院內(nèi)分泌科,北京 100730;2. 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院消化內(nèi)科,北京 100730)

      Gitelman綜合征(Gitelman syndrome,GS)是一種由不同的基因突變引起的常染色體隱性遺傳的遠(yuǎn)端腎小管疾病[1]。1966年由Gitelman等[2]首次報(bào)道,其致病基因于1996年被成功克隆[3]。GS患者生活質(zhì)量明顯下降,長(zhǎng)期的低鉀、低鎂可能導(dǎo)致糖代謝異常、腎功能受損等合并癥而影響預(yù)后。早期診斷、合理治療及監(jiān)測(cè)病情非常必要[4]。本文結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)對(duì)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院內(nèi)分泌科于2017年8月收治的1例GS進(jìn)行總結(jié)分析,旨在引起臨床醫(yī)生對(duì)GS的重視,加強(qiáng)對(duì)此病的認(rèn)識(shí)。

      1 病例資料

      1.1 基本病史

      男性,14歲,主因“胸悶、氣短1周,四肢乏力5 d”入院。1周前受涼后出現(xiàn)胸悶、氣短、咳嗽,無(wú)發(fā)熱。于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查血鉀低(2.81 mmol/L),診斷為“急性支氣管炎、低鉀血癥”,予以抗炎(頭孢唑肟 2 g/d)及靜脈補(bǔ)鉀2 d,癥狀稍有緩解。5 d前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)四肢乏力、麻木,能正常行走,伴心悸。

      復(fù)查血鉀仍低(2.59 mmol/L),改為口服氯化鉀溶液10 mL 3次/d,上述癥狀無(wú)明顯改善。3 d前來(lái)就診,查血鉀3.47 mmol/L,為進(jìn)一步診治以“低鉀血癥原因待查”收入院?;颊呷朐簳r(shí)一般情況可,飲食正常,營(yíng)養(yǎng)充足,發(fā)育良好,身高178 cm,體質(zhì)量75 kg,身高較2014年北京市14歲男生平均身高高約7.38 cm[5]。既往史:體健,否認(rèn)特殊藥物服用史。家族史:其祖母有低鉀血癥、帕金森癥。

      1.2 查體

      神志清楚,精神可,血壓(blood pressure,BP) 111/82 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),甲狀腺未觸及,雙肺呼吸音粗,未聞及干、濕性羅音。心界不大,心率92次/min,心律齊。腹軟,無(wú)壓痛,肝脾肋下未觸及。雙下肢不腫,四肢肌力V級(jí)。

      1.3 輔助檢查

      (1)門診檢查:(2017-8-22)血鉀2.81 mmol/L,血氯94.4 mmol/L,血鈣2.58 mmol/L,血鎂0.59 mmol/L;(2017-8-26)血鉀3.47 mmol/L(3.5~5.5 mmol/L),血鈣2.68 mmol/L(2.2~2.6 mmol/L),血鎂0.54 mmol/L(0.7~1.1 mmol/L);(2)入院后檢查(住院期間規(guī)律補(bǔ)鉀、鎂治療):血?dú)夥治觯簆H值為7.434,二氧化碳分壓 47 mmHg,血液堿剩余7 mmol/L,血漿碳酸氫根濃度31.7 mmol/L,標(biāo)準(zhǔn)碳酸氫根濃度 30.8 mmol/L;生化常規(guī):鉀3.17 mmol/L(3.5~5.5 mmol/L),鈉138.0 mmol/L(135~145 mmol/L),氯 97.0 mmol/L(96~110 mmol/L),鈣 2.47 mmol/L(2.20~2.60 mmol/L),鎂0.66 mmol/L(0.70~1.10 mmol/L);24 h尿鉀 49.44 mmol/24 h(25~125 mmol/24 h)(與生化常規(guī)血鉀同步);24 h尿鈣<2.50 mmol/24 h(2.5~7.5 mmol/24 h)(因患者血鉀正常后要求出院,未能完善尿鈣/尿肌酐檢查);血糖:空腹血糖4~6 mmol/L,糖化血紅蛋白 5.0%;甲狀腺功能及抗體未見(jiàn)異常。腎臟B超:未見(jiàn)異常;血肌酐 53.8 μmol/L,腎小球?yàn)V過(guò)率(glomerular filtration rate,GFR)187.93 mL·min-1·1.73 m-2; 尿常規(guī):尿蛋白陰性,尿糖陰性,酮體陰性, 尿膽原 3.3 μmol/L(3.3~17.0),尿相對(duì)體積質(zhì)量 1.025(1.003~1.030),尿pH值 6.5(5.4~8.4);24 h尿游離皮質(zhì)醇:95.36 μg/24 h(58~403 μg/24 h);血皮質(zhì)醇節(jié)律(nmol/L):2.42(0 am),229.00(8 am),106.77(4 pm),(參考范圍 0~275.90);ACTH節(jié)律(pmol/L):29.51(0 am),113.95(8 am),65.83(4 pm)(參考范圍 32.69~287.38);臥立位試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1。

      心電圖:正常心電圖。(3)基因檢測(cè)結(jié)果:發(fā)現(xiàn)SLC12A3基因有2個(gè)雜合突變(表2,圖1)。

      表1 臥立位試驗(yàn)結(jié)果 Tab.1 Results of postural stimulation test

      表2 SLC12A3基因外顯子測(cè)序結(jié)果Tab.2 Results of exon sequencing of SLC12A3 gene

      圖1 SLC12A3基因有2個(gè)雜合突變樣本分析Fig.1 Sample analysis two heterozygous mutations in the SLC12A3 gene

      1.4 Gitelman綜合征診斷

      診斷依據(jù):①慢性低鉀血癥合并腎臟排鉀增多;②代謝性堿中毒;③低鎂血癥;④低尿鈣癥;⑤血漿腎素水平增高;⑥血壓正常;⑦正常的腎臟超聲表現(xiàn)。

      1.5 治療經(jīng)過(guò)

      鼓勵(lì)鈉鹽攝入,予以富含鉀和鎂飲食,口服氯化鉀緩釋片1 g(3次/d)、門冬氨酸鉀鎂1片(3次/d),1周后癥狀明顯緩解,血鉀恢復(fù)正常,血鎂較入院時(shí)無(wú)明顯變化,仍低于正常(0.56 mmol/L)。出院時(shí)加強(qiáng)宣教,告知注意事項(xiàng)與監(jiān)測(cè)要求。

      2 討論

      Gitelman綜合征常由遠(yuǎn)曲小管噻嗪類利尿劑敏感的Na+-Cl-共同轉(zhuǎn)運(yùn)體(Na-Cl cotransporter,NCCT)的編碼基因SLC12A3發(fā)生突變所致[6-7]。SLC12A3基因位于染色體16q13,包括26個(gè)外顯子,由1 021或1 030個(gè)氨基酸殘基組成,SLC12A3突變類型包括無(wú)義突變、錯(cuò)義突變、移碼突變、剪切、插入和缺失位點(diǎn)突變,中國(guó)人SLC12A3主要突變類型為T60M,突變頻率約為33%[8],基因分析發(fā)現(xiàn)本例患者即為外顯子第208號(hào)核苷酸由胞嘧啶變異為胸腺嘧啶的錯(cuò)義突變(雜合T60M突變),合并第2 715號(hào)核苷酸由胞嘧啶變異為胸腺嘧啶的無(wú)義突變,研究[8]表明T60M攜帶者的發(fā)病年齡、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、四肢乏力等癥狀的發(fā)生與其他突變攜帶者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。目前已有超過(guò)400種基因突變點(diǎn)被明確可以導(dǎo)致NCCT功能和/或結(jié)構(gòu)異常[9-10]。NCCT特異表達(dá)于腎臟遠(yuǎn)曲小管(distalconvolutedtubules,DCT)管腔上皮的頂膜,是DCT重吸收Na+、Cl-的主要途徑,NCCT失活后DCT重吸收Na+、Cl-減少,使DCT及集合管Na+/H+和Na+/K+交換增加,水丟失過(guò)多致使血容量減少,從而激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)系統(tǒng),最終導(dǎo)致低血鉀、代謝性堿中毒[11]。管腔側(cè)Na+重吸收減少,則Na+/Ca2+交換增加,進(jìn)而管腔側(cè)Ca2+重吸收增加,導(dǎo)致尿鈣減少?;颊叩脱V的機(jī)制可能與SLC12A3基因突變影響DCT鎂離子的轉(zhuǎn)運(yùn),導(dǎo)致Mg2+丟失過(guò)多,從而血鎂降低;此外,血鎂降低可能與Na+依賴的Mg2+重吸收減少有關(guān)[12]。有研究[13]推測(cè)基因突變可同時(shí)影響NCCT和瞬時(shí)受體電位陽(yáng)離子通道-6(transient receptor potential channel-6,TRPM-6)活性,由TRPM-6失活引起的低鎂血癥程度可能會(huì)間接反映NCTT的功能。

      GS主要臨床特征為低血鉀、低血鎂、低血氯、低尿鈣、正常或偏低血壓、代謝性堿中毒以及RAAS活性增高[14]。排除長(zhǎng)期口服利尿劑等藥物、嘔吐、腹瀉、皮質(zhì)醇增多癥、原發(fā)性醛固酮增多癥,根據(jù)臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查可基本診斷GS。但GS與經(jīng)典型Bartter綜合征在臨床特點(diǎn)上存在交叉,極易誤診。2017發(fā)布的《Gitelman綜合征診治專家共識(shí)》[4]中詳細(xì)列明了Gitelman綜合征與經(jīng)典型Bartter綜合征的鑒別診斷要點(diǎn)。對(duì)于GS,除低血鎂和低尿鈣外,臨床上單純補(bǔ)鉀不補(bǔ)充鎂難以糾正低血鉀也是鑒別要點(diǎn)。低血鉀患者同時(shí)伴有低血鎂者一定要注意考慮GS可能。基因檢測(cè)可以明確診斷。

      鑒別診斷:(1)Bartter綜合征[15-16]:兩者均有低血鉀、腎性失鉀、低氯性代謝性堿中毒、RAAS激活但血壓不高等共同特點(diǎn)。但此患者合并低血鎂、低尿鈣,無(wú)生長(zhǎng)發(fā)育遲緩,支持Gitelman綜合征。明確鑒別診斷有賴于基因檢測(cè)。(2)飲食正常:無(wú)嘔吐、腹瀉等胃腸道癥狀,可除外攝入不足、消化道失鉀所致低鉀。(3)無(wú)利尿劑、腎上腺皮質(zhì)激素、胰島素、β2-受體激動(dòng)劑等影響血鉀的藥物服用史:但患者曾使用頭孢類抗生素。頭孢菌素可致鉀離子排出增多,導(dǎo)致低血鉀[17]。該患者在使用頭孢菌素后出現(xiàn)乏力,低血鉀的情況,不除外藥物所致低鉀。這類低鉀停藥后多可恢復(fù)。該患者停用頭孢多日后仍有低鉀,也可能在原有低鉀基礎(chǔ)上使用頭孢加重低鉀。(4)甲狀腺功能正常:不支持甲狀腺周圍麻醉導(dǎo)致的轉(zhuǎn)移性低血鉀。(5)血皮質(zhì)醇、ACTH節(jié)律符合生理性節(jié)律:不支持皮質(zhì)醇增多癥所致低鉀。(6)無(wú)高血壓病史:臥立位試驗(yàn)提示RAAS被激活,腎素水平增高,可以除外原發(fā)性醛固酮增多癥[18]和Liddle綜合征[19]。(7)血?dú)夥治觯禾崾敬鷫A,可以除外腎小管酸中毒和Fanconi綜合征[20]。

      在治療方面,加強(qiáng)患者教育和管理非常重要。應(yīng)鼓勵(lì)患者根據(jù)個(gè)人飲食習(xí)慣多進(jìn)食含氯化鈉、富含鉀和鎂的食物。教育患者注意治療藥物的不良反應(yīng),特別是鎂鹽導(dǎo)致的腹痛、腹瀉和氯化鉀引起的胃腸刺激。特別需要教育患者發(fā)生緊急狀況時(shí)應(yīng)該如何處理。告知患者可以適當(dāng)運(yùn)動(dòng),但參加大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)及競(jìng)技運(yùn)動(dòng)時(shí)要特別注意。在大量出汗、腹瀉或嘔吐時(shí)需及時(shí)補(bǔ)充電解質(zhì),避免發(fā)生嚴(yán)重合并癥。

      值得注意的是,確診的GS患者需進(jìn)行詳細(xì)的家系調(diào)查,以做到早期診斷和干預(yù)。經(jīng)動(dòng)員,該患者母親進(jìn)行基因檢測(cè),發(fā)現(xiàn)SLC12A3基因有1個(gè)雜合突變,父親拒絕檢查?;颊呙妹没驒z測(cè)未發(fā)現(xiàn)突變位點(diǎn)。

      致謝:感謝北京大學(xué)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科蔡曉凌醫(yī)生、張思敏醫(yī)生協(xié)助進(jìn)行基因檢測(cè)并提供基因檢測(cè)報(bào)告。

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