王娟，劉書源

（1．沈陽醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)2013級20班，遼寧 沈陽 110034；2．基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室）

食管胃底靜脈曲張破裂出血（esophagogastric variceal bleeding，EGVB）為肝硬化失代償期門脈高壓最為嚴(yán)重的并發(fā)癥，其發(fā)生率僅次于消化性潰瘍［1］。因?yàn)槠潇o脈薄弱、缺乏收縮彈性、門靜脈壓高，難以止血，因此EGVB的死亡發(fā)生率高［2］。所以及時(shí)有效的止血，降低門靜脈高壓對EGVB患者的治療尤為重要。目前，對于EGVB的治療雖然普遍采用的是內(nèi)鏡結(jié)扎、注射硬化劑、組織膠的方法，但藥物作為最基礎(chǔ)的治療仍然起著不可替代的作用［3-4］。

奧曲肽是人工合成的十四肽生長抑素，其通過縮小門靜脈主干以及食管胃底靜脈直徑，降低靜脈壁張力，從而達(dá)到預(yù)防破裂和緩解出血的作用［5］。此外，奧曲肽還可以改善血管對收縮因子的反應(yīng)性，選擇性地收縮內(nèi)臟血管，從而會有效地降低門脈高壓和曲張靜脈壓，達(dá)到減少或者控制食管胃底靜脈出血的情況［6］。與內(nèi)源性生長抑素相比，無論是靜脈滴注或皮下注射，奧曲肽均可有效減少門靜脈血流，降低門脈壓力，而且其半衰期、作用時(shí)間均比內(nèi)源性生長抑素更長，血藥濃度更為穩(wěn)定，所以奧曲肽能發(fā)揮出較強(qiáng)的止血和預(yù)防再出血的效果［7］。奧美拉唑是一種能夠有效抑制胃酸分泌的質(zhì)子泵抑制劑，通過抑制胃酸分泌、降低攻擊因子的作用，從而改善出血的酸性環(huán)境，除此之外，奧美拉唑還可以促進(jìn)血小板凝集，達(dá)到促進(jìn)止血的目的［8］。

已有很多研究對奧曲肽聯(lián)合奧美拉唑和單獨(dú)使用奧曲肽治療肝硬化合并EGVB的臨床效果進(jìn)行了比較。雖已基本達(dá)成奧曲肽聯(lián)合奧美拉唑比單獨(dú)使用奧曲肽療效好的共識，但由于各研究中樣本量少，且有地方差異，故本文進(jìn)行Meta分析，系統(tǒng)評價(jià)奧曲肽聯(lián)合奧美拉唑與單獨(dú)使用奧曲肽治療肝硬化合并EGVB的臨床效果。

1 資料與方法

1．1 檢索策略 本研究檢索公開發(fā)表的關(guān)于奧曲肽聯(lián)合奧美拉唑治療肝硬化合并EGVB的中英文文獻(xiàn)。英文文獻(xiàn)檢索：關(guān)鍵詞：esophagogastric variceal bleeding、octreotide、omeprazole；數(shù)據(jù)庫：PubMed、Cochrane Library和百度學(xué)術(shù)。中文文獻(xiàn)檢索：關(guān)鍵詞：食管胃底靜脈曲張破裂出血、奧曲肽（善得定；善寧）、奧美拉唑（洛賽克）；數(shù)據(jù)庫：中國知網(wǎng)、萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)、維普科技期刊全文數(shù)據(jù)庫。

1．2 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1．2．1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究設(shè)計(jì)：奧曲肽聯(lián)合奧美拉唑與單獨(dú)使用奧曲肽治療肝硬化合并EGVB臨床效果比較的隨機(jī)對照試驗(yàn)。（2）研究對象：明確診斷為EGVB，且排除非靜脈曲張所致的出血，排除其它部位的出血，排除伴有其它心腦肺等嚴(yán)重疾病的患者，納入的對象其性別、年齡和病情病程等不限。（3）干預(yù)措施：對照組在一般常規(guī)的治療基礎(chǔ)上將0．1 mg奧曲肽緩慢靜脈推注，再持續(xù)靜脈泵入，速度為5μg/h；試驗(yàn)組在對照組的基礎(chǔ)上將40 mg奧美拉唑加入到100 ml生理鹽水注射液中靜脈滴注，1日2次，治療72 h后停藥。2組均給予補(bǔ)液、預(yù)防感染、保肝等對癥支持治療及營養(yǎng)支持。（4）研究指標(biāo)：①療效判定標(biāo)準(zhǔn)：治療時(shí)間均為72 h，療效分為顯效、有效、無效。若在進(jìn)行治療的48 h內(nèi)，出血現(xiàn)象消失為顯效；若在進(jìn)行治療的72 h內(nèi)，出血現(xiàn)象消失為有效；而在治療72 h后，出血現(xiàn)象無改善則為無效。顯效率+有效率=總有效率。②出血停止標(biāo)準(zhǔn)：患者用藥后生命體征平穩(wěn)，停止嘔血和黑便，穩(wěn)定時(shí)間為6 h以上。③再出血：止血后48 h再次出血。④不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1．2．2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）描述為消化道出血但未說明是否為肝硬化所致的EGVB的文獻(xiàn)；（2）合并其它心肺腦等嚴(yán)重疾病；（3）僅為描述性的研究；（4）沒有對照組的文獻(xiàn)；（5）試驗(yàn)組和對照組除了干預(yù)藥物外還使用了其它血管活性藥物或者止血藥物；（6）同時(shí)使用內(nèi)鏡的文獻(xiàn)；（7）若試驗(yàn)結(jié)果有重復(fù)的文獻(xiàn)，選取數(shù)據(jù)更全面、質(zhì)量評分更好的一篇文獻(xiàn)；（8）無法獲得全文的文獻(xiàn)；（9）與療效判定標(biāo)準(zhǔn)不相符的文獻(xiàn)；（10）試驗(yàn)對象為動物試驗(yàn)的文獻(xiàn)；（11）試驗(yàn)數(shù)據(jù)錯誤的文獻(xiàn)。

1．3 數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評價(jià) 由2名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)閱讀文獻(xiàn)題目及摘要，必要時(shí)閱讀全文，出現(xiàn)分歧時(shí)，由通訊作者決定。數(shù)據(jù)提?。旱谝蛔髡咝彰?、文獻(xiàn)發(fā)表年限、總例數(shù)、有效例數(shù)、再出血例數(shù)、不良反應(yīng)例數(shù)。質(zhì)量評價(jià)：采用隨機(jī)對照質(zhì)量評價(jià)的Jadad評分法，按照評分標(biāo)準(zhǔn)，1～2分為低質(zhì)量，3～5分為高質(zhì)量。

1．4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Rev Man 5．3．3軟件對整理的數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。確定納入的研究之間是否存在異質(zhì)性，如果 I2＜50%，P＞0．05 表明異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；如果I2≥50%，P＜0．05，表明具有異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；所有資料均進(jìn)行OR值及95%CI計(jì)算，合并統(tǒng)計(jì)量檢驗(yàn)，P＜0．05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。通過漏斗圖判斷發(fā)表偏倚。運(yùn)用敏感性分析檢測Meta分析結(jié)果的穩(wěn)定性。

2 結(jié)果

2．1 納入文獻(xiàn)的一般情況 初次檢索相關(guān)文獻(xiàn)共492篇，剔除重復(fù)的文獻(xiàn)、題目不符的文獻(xiàn)，按照文獻(xiàn)的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入的文獻(xiàn)共5篇，患者584例，其中試驗(yàn)組患者為293例，對照組患者為291例，納入文獻(xiàn)基本情況見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本情況

2．2 Meta分析結(jié)果

2．2．1 療效 （1）有效性評價(jià)：Meta分析結(jié)果顯示：I2=0，P=0．79，說明納入的研究之間同質(zhì)性比較好，采用固定效應(yīng)模型分析，OR=3．20，95%CI：1．90～5．42，P＜0．01，表明奧曲肽聯(lián)合奧美拉唑的療效是單純使用奧曲肽療效的3．2倍，見圖1。

圖1 奧曲肽聯(lián)合奧美拉唑治療肝硬化合并EGVB的Meta分析結(jié)果

（2）發(fā)表偏倚評價(jià)：納入的5篇文獻(xiàn)呈現(xiàn)對稱分布，無發(fā)表偏倚存在，見圖2。

圖2 奧曲肽聯(lián)合奧美拉唑治療肝硬化合并EGVB的納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚

（3）敏感性分析：分別將納入的5篇文獻(xiàn)逐一排除進(jìn)行敏感性分析，Meta分析結(jié)果一致，表明有效性分析結(jié)果穩(wěn)定性好，結(jié)論可靠。

2．2．2 再出血 納入的5篇文獻(xiàn)有關(guān)再出血結(jié)果的只有4篇，見表1。

（1）再出血情況評價(jià)：Meta分析結(jié)果顯示：I2=0，P=0．93，說明納入的研究之間同質(zhì)性比較好，采用固定效應(yīng)模型分析，OR=0．20，95%CI：0．08～0．50，P=0．0006，表明奧曲肽聯(lián)合奧美拉唑治療肝硬化合并EGVB的再出血率顯著低于單純使用奧曲肽的再出血率，見圖3。

圖3 奧曲肽聯(lián)合奧美拉唑治療肝硬化合并EGVB再出血率的Meta分析結(jié)果

（2）發(fā)表偏倚評價(jià)：納入的4篇文獻(xiàn)呈現(xiàn)對稱 分布，無發(fā)表偏倚存在，見圖4。

圖4 奧曲肽聯(lián)合奧美拉唑和奧曲肽治療肝硬化合并EGVB的再出血納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚

（3）敏感性分析：分別將納入的4篇文獻(xiàn)逐一排除進(jìn)行敏感性分析，Meta分析結(jié)果一致，表明出血率分析結(jié)果穩(wěn)定性好，結(jié)論可靠。

2．2．3 不良反應(yīng) 納入的5篇文獻(xiàn)的患者在治療期間發(fā)生惡心嘔吐不良反應(yīng)，但都可自行緩解。（1）不良反應(yīng)評價(jià)：Meta分析結(jié)果顯示：I2=0，

P=0．46，說明納入的研究之間同質(zhì)性比較好，采用 固定 效 應(yīng) 模 型分 析，OR=1．38，95%CI：0．72～2．49，P=0．29，表明奧曲肽聯(lián)合奧美拉唑治療肝硬化合并EGVB與單純使用奧曲肽的不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)，見圖5。

圖5 奧曲肽聯(lián)合奧美拉唑和奧曲肽治療肝硬化合并EGVB發(fā)生不良反應(yīng)的Meta分析結(jié)果

（2）敏感性分析：分別將納入的5篇文獻(xiàn)逐一排除進(jìn)行敏感性分析，Meta分析結(jié)果一致，表明不良反應(yīng)發(fā)生率分析結(jié)果穩(wěn)定性好，結(jié)論可靠。

3 討論

肝硬化的患者在失代償期最常見的并發(fā)癥是EGVB，發(fā)生EGVB的主要原因是肝硬化造成門脈高壓導(dǎo)致側(cè)支循環(huán)形成，門脈壓的增高會使側(cè)支循環(huán)血管發(fā)生迂曲增寬，而最為嚴(yán)重的側(cè)支是食管胃底靜脈，一旦破裂，死亡率高［2］。當(dāng)患者情緒激動、食物過硬、過于刺激的食物、或腹內(nèi)壓突然增高等都容易導(dǎo)致曲張的靜脈發(fā)生破裂而出血［14］。及時(shí)合理的藥物配合使用對挽救患者的生命至關(guān)重要，并且對于一些年老的、身體情況差的不易配合做內(nèi)鏡的患者更是尤為重要。

本文Meta分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，奧曲肽聯(lián)合奧美拉唑與單獨(dú)使用奧曲肽在治療肝硬化合并EGVB的情況比較，其療效與再出血率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明奧曲肽聯(lián)合奧美拉唑治療肝硬化合并EGVB較單用奧曲肽的療效好且再出血率低；而不良反應(yīng)發(fā)生率與單純使用奧曲肽治療相當(dāng)。所納入研究文獻(xiàn)的同組治療方案一致，且異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=0，說明納入的研究組的同質(zhì)性好，并且經(jīng)敏感性分析結(jié)果穩(wěn)定，無發(fā)表偏倚，表明結(jié)果更加可靠，因此奧曲肽聯(lián)合奧美拉唑治療肝硬化合并EGVB較單用奧曲肽的臨床效果更好。根據(jù)Meta分析結(jié)果，與單獨(dú)使用奧曲肽相比，推薦在臨床治療肝硬化合并EGVB優(yōu)先使用奧曲肽聯(lián)合奧美拉唑。但是依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，Meta分析所納入的文獻(xiàn)較少，尚需要高質(zhì)量、大樣本的隨機(jī)對照試驗(yàn)加以驗(yàn)證。