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      評(píng)價(jià)國(guó)產(chǎn)利福平膠囊與參比制劑體外溶出一致性研究

      2018-10-26 06:57:52張錦琳袁耀佐趙述強(qiáng)
      關(guān)鍵詞:賽諾菲株式會(huì)社利福平

      張錦琳,袁耀佐*,張 婭,趙述強(qiáng),趙 恂,張 玫

      (1江蘇省食品藥品監(jiān)督檢驗(yàn)研究院,南京 210019;2中國(guó)藥科大學(xué)藥物化學(xué)教研室,南京 210009)

      利福平(rifampicin)為半合成廣譜抗生素類藥物,已列入我國(guó)《國(guó)家基本藥物目錄》。該藥口服吸收良好,屬于BCSⅡ類的藥物,是WHO推薦的一線抗結(jié)核藥[1]。目前《中華人民共和國(guó)藥典》2015版(簡(jiǎn)稱ChP2015)、《美國(guó)藥典》第40版(簡(jiǎn)稱USP40)、《英國(guó)藥典》2015(簡(jiǎn)稱BP2015)、《日本藥典》第17版(簡(jiǎn)稱JP17)、《歐洲藥典》9.0版(簡(jiǎn)稱EP9.0)等[2-6]均收載該品種。1967年,利福平膠囊由賽諾菲公司在意大利首先生產(chǎn)并上市,1974年底,國(guó)內(nèi)多個(gè)企業(yè)先后仿制并投入生產(chǎn)。我國(guó)擬定了一系列仿制藥一致性評(píng)價(jià)研究計(jì)劃,努力使仿制藥質(zhì)量與原研藥一致[7],為了考察國(guó)產(chǎn)利福平仿制藥質(zhì)量與原研制劑在質(zhì)量上是否一致,本研究以日本第一三共株式會(huì)社與美國(guó)賽諾菲-安萬特公司生產(chǎn)的利福平膠囊為參比制劑(原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局公布的第7批參比制劑為美國(guó)橙皮書收載的賽諾菲-安萬特的產(chǎn)品),對(duì)國(guó)產(chǎn)利福平膠囊與參比制劑的含量及有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行考察,同時(shí)采用溶出度試驗(yàn)對(duì)兩者的體外溶出行為一致性進(jìn)行評(píng)價(jià)。

      1 材 料

      1.1 藥品與試劑

      利福平對(duì)照品(中國(guó)生物制品檢定研究院,批號(hào):130496-201403);利福平膠囊[第一三共株式會(huì)社,批號(hào):HQB0191(0.15 g)和HQA0192(0.15 g);賽諾菲-安萬特公司,批號(hào):3130153(0.15 g)和3130149(0.3 g),兩家產(chǎn)品原料均為利福平Ⅱ型;A公司,批號(hào):150501;B公司,批號(hào):150303;C公司,批號(hào):150502;D公司,批號(hào):1505161;E公司,批號(hào):S150604;A、B、C、D、E公司產(chǎn)品均為0.15 g,且原料均為利福平Ⅰ型];純化水(美國(guó)Millipore公司);甲醇、乙腈為色譜純;混合纖維素濾膜(0.45 μm,上海摩速科學(xué)器材有限公司);超高相對(duì)分子質(zhì)量聚四氟乙烯濾膜(10 μm,德國(guó)ProSense公司);其余試劑均為市售分析純。

      1.2 儀 器

      HPLC色譜儀、UV-2550紫外分光光度計(jì)(日本島津公司);708-DS溶出儀(美國(guó)Agilent公司);AT7smart溶出儀(瑞士Sotax公司)。

      2 方法與結(jié)果

      2.1 含量測(cè)定與有關(guān)物質(zhì)檢查

      比較了USP40[3]、JP17[5]和ChP2015[2]中利福平膠囊含量測(cè)定與有關(guān)物質(zhì)檢查方法及限度可知,USP40和JP17的色譜條件基本一致,但與ChP2015的色譜條件差別較大,而ChP2015的限度較為嚴(yán)格。綜合3個(gè)國(guó)家藥典的限度,擬定了最嚴(yán)格的限度作為標(biāo)準(zhǔn)。參照ChP2015的色譜條件,取第一三共株式會(huì)社、賽諾菲-安萬特公司及另5個(gè)國(guó)內(nèi)廠家的利福平膠囊進(jìn)行測(cè)定,結(jié)果見表1。含量和有關(guān)物質(zhì)測(cè)定結(jié)果均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定,但國(guó)產(chǎn)制劑的雜質(zhì)特別是醌式利福平的含量遠(yuǎn)小于進(jìn)口制劑,其他單個(gè)雜質(zhì)和其他各雜質(zhì)總和與進(jìn)口制劑相當(dāng)。

      Table1 Content and related substances of 9 batch rifampicin capsules (n=2)

      CompanyBatch No.Content/%Rifampicin quinone/%RifampicinN-oxide/%3-Formyl rifamycin SV/%Other single impurity/%Other total impurities/%Daiichi SankyoHQB019197.70.940.310.110.411.34HQA019298.41.050.310.170.411.20Sanofi-Aventis3130153100.50.850.230.110.311.12313014999.80.780.240.100.321.08A150501101.90.510.260.050.491.44B15030397.70.470.230.130.521.88C15050298.50.290.160.160.561.71D150516199.90.260.160.050.471.42ES150604100.80.090.030.080.431.33

      2.2 溶出試驗(yàn)預(yù)試方案的建立

      通過對(duì)比日本《醫(yī)療用醫(yī)藥品質(zhì)量情報(bào)集》(簡(jiǎn)稱日本橙皮書)和美國(guó)FDA溶出數(shù)據(jù)庫(kù)中的方法,對(duì)溶出裝置、溶出介質(zhì)、溶出轉(zhuǎn)速、取樣方式、不同品牌溶出儀等進(jìn)行了考察,建立了以槳法加沉降籃為溶出裝置,以pH 1.2鹽酸溶液、pH 4.0磷酸鹽緩沖液、pH 6.8磷酸鹽緩沖液和純水為溶出介質(zhì)(日本橙皮書的介質(zhì)配制方法),以75 r/min為轉(zhuǎn)速,自動(dòng)取樣的溶出試驗(yàn)方案。

      2.2.1 溶出裝置的選擇 根據(jù)各國(guó)藥典以及日本橙皮書和美國(guó)FDA溶出數(shù)據(jù)庫(kù)中的方法可知既有選擇籃法的,也有選擇槳法的,日本橙皮書中明確規(guī)定槳法使用沉降籃,因此以D公司(批號(hào):1505161)的樣品,在pH 4.0磷酸鹽緩沖液中對(duì)這3種溶出裝置分別進(jìn)行了比較,結(jié)果見表2。

      Table2 Dissolution of rifampicin capsules with different apparatus (n=6)

      t/minBasket methodDissolution/%RSD/%Paddle method Dissolution/%RSD/%Paddle and sinker methodDissolution/%RSD/%1511.18.622.26.522.45.34519.33.240.25.141.62.39025.33.350.14.850.01.515029.93.055.04.353.91.3

      上述結(jié)果表明,利福平膠囊在轉(zhuǎn)籃中的釋放速率和溶出量均遠(yuǎn)小于槳法,而槳法和槳法加沉降籃兩種裝置之間的區(qū)別不大,但槳法加沉降籃的穩(wěn)定性更好,不容易受到膠囊投藥位置等外界因素的影響,因此最終選擇了槳法加沉降籃的溶出裝置。pH 4.0磷酸鹽緩沖液是在所選4種溶出介質(zhì)中釋放最慢的,因此選擇該介質(zhì)作為溶出裝置的考察介質(zhì)。

      2.2.2 溶出介質(zhì)的選擇 采用了利福平膠囊在日本橙皮書中使用的4種溶出介質(zhì),分別是pH 1.2鹽酸溶液、pH 4.0磷酸鹽緩沖液、pH 6.8磷酸鹽緩沖液和純水,這4種溶出介質(zhì)具有較強(qiáng)區(qū)分能力。

      2.2.3 溶出轉(zhuǎn)速的選擇 根據(jù)各國(guó)藥典、日本橙皮書和美國(guó)FDA溶出數(shù)據(jù)庫(kù)中的方法比較可知,50、75、100均有使用,因此以C公司(批號(hào):150502)為樣品,在pH 4.0磷酸鹽緩沖液中對(duì)3種轉(zhuǎn)速進(jìn)行了比較,結(jié)果見表3。

      Table3 Dissolution of rifampicin capsules with different agitation speeds (n=6)

      t/minDissolution/%5075 100 r/min1541.044.751.44550.073.482.09056.280.089.215059.083.688.8

      上述結(jié)果表明,75 r/min較50 r/min溶出量和溶出速率明顯增多變快,而100 r/min較75 r/min溶出量和溶出速率略有增多。由于槳法一般采用的轉(zhuǎn)速為50~75 r/min,因此最終選擇了轉(zhuǎn)速為75 r/min。

      2.2.4 取樣方式的選擇 為了考察不同材質(zhì)濾膜和溶出儀系統(tǒng)對(duì)樣品是否會(huì)有吸附,研究了在Sotax公司溶出儀上分別以D公司(批號(hào):1505161)(n=6)為樣品,在pH 4.0磷酸鹽緩沖液中,分別考察手動(dòng)取樣和自動(dòng)取樣的區(qū)別,結(jié)果見表4。

      2.3 溶出度方法學(xué)驗(yàn)證及溶出曲線測(cè)定基本方案的確立

      對(duì)“2.2”項(xiàng)中建立的溶出度試驗(yàn)方法,進(jìn)行專屬性、線性范圍、回收率、穩(wěn)定性、重復(fù)性等方法學(xué)驗(yàn)證,并最終確立了本次溶出曲線測(cè)定的基本方案:溶出裝置為槳法加沉降籃;溶出介質(zhì)為pH 1.2鹽酸溶液、pH 4.0磷酸鹽緩沖液、pH 6.8磷酸鹽緩沖液和純水;介質(zhì)體積900 mL、轉(zhuǎn)速為75 r/min;取樣方式為自動(dòng)取樣;檢測(cè)波長(zhǎng)為333 nm;在pH 1.2鹽酸溶液中取樣時(shí)間點(diǎn)(min)為5、10、15、20、30、45、60;在pH 4.0磷酸鹽緩沖液中取樣時(shí)間點(diǎn)(min)為:10、20、30、45、60、120、180、240、300、360;在純水中取樣時(shí)間點(diǎn)(min)為10、20、30、45、60、120、180、240、300、360;在pH 6.8磷酸鹽緩沖液中取樣時(shí)間點(diǎn)(min)為:5、10、15、20、30、45、60、90、120。

      Table4 Dissolution of rifampicin capsules with different sampling method (n=6)

      t/minAutomatic dissolution/%Manual dissolution/%1522.222.44540.241.69050.150.015055.053.9

      2.3.1 專屬性試驗(yàn) 分別用選取的4種介質(zhì)及4種介質(zhì)制成的供試品溶液在300~500 nm波長(zhǎng)范圍進(jìn)行掃描,結(jié)果顯示在pH 4.0醋酸鹽緩沖液、pH 6.8磷酸鹽緩沖液和純水中333 nm和473 nm均為最大吸收波長(zhǎng)和次大吸收波長(zhǎng),在pH 1.2鹽酸溶液中336 nm和471 nm分別為最大吸收波長(zhǎng)和次大吸收波長(zhǎng),各空白介質(zhì)和空白輔料在該區(qū)間掃描譜圖顯示300~500 nm的范圍內(nèi),無干擾吸收。

      2.3.2 線性范圍 經(jīng)回歸分析333 nm波長(zhǎng)時(shí)在0.003 36~0.042 04 mg/mL的范圍內(nèi)有良好的線性關(guān)系,pH 1.2鹽酸溶液中回歸方程為:y=26.767 0x-0.009 4,r=0.999 4;pH 4.0磷酸鹽緩沖液中回歸方程為:y=30.451 1x-0.014 9,r=0.999 9;pH 6.8磷酸鹽緩沖液中回歸方程為:y=31.645 1x+0.004 6,r=0.999 9;純水中回歸方程為:y=32.018 7x-0.002 1,r=0.999 9。

      2.3.3 回收率試驗(yàn) 精密稱取利福平對(duì)照品適量(按最大溶出量的50%、80%、100%加入),按規(guī)定為150 mg處方比例加入相應(yīng)的混合輔料,置100 mL量瓶中,乙腈溶解定容,濾過,取續(xù)濾液3 mL,置200 mL量瓶中,分別加pH 1.2鹽酸溶液、pH 4.0磷酸鹽緩沖液、pH 6.8磷酸鹽緩沖液、純水稀釋至刻度,在333 nm測(cè)定吸收度,計(jì)算回收率,每個(gè)濃度各制備3份。結(jié)果pH 1.2鹽酸溶液、pH 4.0磷酸鹽緩沖液、pH 6.8磷酸鹽緩沖液和純水中的回收率(%)分別為97.8、102.2、102.4和98.3,RSD(%)分別為1.0、0.8、0.5和1.2。

      2.3.4 溶液穩(wěn)定性試驗(yàn) 取上述4種介質(zhì)配制的供試品溶液,分別于不同時(shí)間點(diǎn)測(cè)定吸收度,計(jì)算含量結(jié)果。在4種介質(zhì)中,穩(wěn)定性由大到小依次為pH 6.8磷酸鹽緩沖液、純水(pH 6.1)、pH 4.0磷酸鹽緩沖液≈pH 1.2鹽酸溶液,從穩(wěn)定性數(shù)據(jù)來看,在pH 1.2鹽酸溶液中質(zhì)中取樣時(shí)間不建議超過1 h,在pH 4.0磷酸鹽緩沖液中取樣時(shí)間不建議超過2 h。

      2.3.5 重復(fù)性試驗(yàn) 稱取利福平膠囊粉末,分別采用上述4種溶出介質(zhì),各自配制6份樣品,在333 nm測(cè)定6份樣品的含量,RSD為1.2%,結(jié)果可知該測(cè)定方法的重復(fù)性良好。

      2.3.6 不同品牌溶出儀對(duì)溶出度結(jié)果的影響 分別選用Agient公司和Sotax公司的溶出儀,取第一三共株式會(huì)社(批號(hào)HQB0191)的樣品,分別以pH 1.2鹽酸溶液、pH 4.0醋酸鹽緩沖液、pH 6.8磷酸鹽緩沖液和純水作為溶出介質(zhì),依法測(cè)定各時(shí)間點(diǎn)下平均累積溶出度,每種介質(zhì)中測(cè)試6片。結(jié)果表明,兩種品牌儀器的測(cè)定結(jié)果基本一致(結(jié)果略)。

      2.4 國(guó)產(chǎn)利福平膠囊與參比制劑溶出曲線的考察

      2.4.1 第一三共株式會(huì)社參比制劑的考察 取批號(hào)為HQB0191和HQA0192的樣品,按“2.3”項(xiàng)方法進(jìn)行試驗(yàn),計(jì)算平均累計(jì)溶出度及RSD,見圖1和圖2,并比較兩批號(hào)之間的相似性。結(jié)果顯示,產(chǎn)品批內(nèi)均一性良好,樣品在各溶出介質(zhì)中,除了第1個(gè)取樣點(diǎn)的RSD較大以外(10%~15%),其余取樣點(diǎn)的RSD均小于5%。在pH 1.2鹽酸溶液中15 min內(nèi)累積溶出量均大于85%,在其余3種介質(zhì)中采用f2因子法對(duì)2批樣品的溶出曲線進(jìn)行比較,結(jié)果表明,第一三共株式會(huì)社的2批利福平膠囊在不同的溶出介質(zhì)中的溶出曲線的f2因子均大于50。兩批產(chǎn)品間溶出曲線相似,可知,第一三共株式會(huì)社產(chǎn)品的批間穩(wěn)定性基本可行。

      Figure1 Dissolution curves of rifampicin capsules(Batch No.HQA0191)(n=12)

      Figure2 Dissolution curves of rifampicin capsules(Batch No.HQA0192)(n=6)

      2.4.2 賽諾菲-安萬特公司參比制劑的考察 取批號(hào)為3130153(150 mg)和批號(hào)為3130149(300 mg)賽諾菲-安萬特的樣品,按“2.3”項(xiàng)方法進(jìn)行試驗(yàn),計(jì)算平均累計(jì)溶出度及RSD,結(jié)果見圖3和圖4。結(jié)果顯示賽諾菲-安萬特的產(chǎn)品批內(nèi)均一性相比第一三共株式會(huì)社略差,尤其是300 mg規(guī)格的產(chǎn)品,在純水和pH 4.0磷酸鹽緩沖液兩種較難溶解的介質(zhì)中的RSD較大,且溶出速率較150 mg規(guī)格慢。

      2.4.3 國(guó)產(chǎn)利福平膠囊與參比制劑溶出曲線一致性的比較 取A、B、C、D、E公司共征集到的5批國(guó)產(chǎn)利福平膠囊樣品按“2.3”項(xiàng)的方法進(jìn)行試驗(yàn),計(jì)算各時(shí)間點(diǎn)的累積溶出度,溶出曲線見圖5~9。并比較其與“2.4.1”項(xiàng)和“2.4.2”項(xiàng)中參比制劑的相似性,結(jié)果見表6和表7。結(jié)果顯示,第一三共株式會(huì)社的產(chǎn)品(HQB0191)與賽諾菲-安萬特的產(chǎn)品(3130153)的溶出行為不相似,國(guó)產(chǎn)利福平膠囊與兩家進(jìn)口制劑的溶出行為也均不相似。

      Figure3 Dissolution curves of rifampicin capsules (Batch No.3130153)(n=6)

      Figure4 Dissolution curves of rifampicin capsules (Batch No.3130149)(n=6)

      Figure5 Dissolution curves of rifampicin capsules (Company A)in four mediums (n=6)

      Figure6 Dissolution curves of rifampicin capsules (Company B)in four mediums (n=6)

      Figure7 Dissolution curves of rifampicin capsules (Company C) in four mediums (n=6)

      Figure8 Dissolution curves of rifampicin capsules (Company D) in four mediums (n=6)

      Figure9 Dissolution curves of rifampicin capsules(Company E) in four mediums (n=6)

      2.5 利福平不同晶型制劑溶出曲線的差異

      作為參比制劑的兩家國(guó)外利福平膠囊的原料晶型均為Ⅱ型,國(guó)產(chǎn)利福平膠囊的原料晶型均為Ⅰ型,委托上海復(fù)星星泰醫(yī)藥科技有限公司分別以利福平Ⅰ型和Ⅱ型原料藥(粒徑相同),采用相同的處方和工藝生產(chǎn)了兩批批號(hào)分別為1509090(Ⅰ型)和1510088(Ⅱ型)的利福平膠囊,用以考察利福平不同晶型制劑溶出曲線的差異,計(jì)算各時(shí)間點(diǎn)的累積溶出度,將兩種晶型溶出曲線進(jìn)行相似性比較,f2因子均小于50,說明在原料藥粒徑、處方和工藝均一致的情況下,利福平Ⅰ型膠囊和利福平Ⅱ型膠囊的溶出行為不相似。兩種晶型的原料的溶解度相似,均具有pH依賴性,在4種介質(zhì)中溶出行為不相似可能是由于利福平本身具有很差的潤(rùn)濕性[8]。

      Table6 Comparison of similarity between domestic imitation preparations and preparation produced by Daiichi Sankyo (Batch No.HQB0191)

      GroupCumulative dissolution in 15 min/%pH 1.2 HClf2pH 4.0 PBSpH 6.8 PBSWaterHQB0191 vs 3130153>85242115HQB0191 vs 150501>858718HQB0191 vs 150303>851097HQB0191 vs 150502>8521429HQB0191 vs 1505161>85163437HQB0191 vs S150604>85181634

      *time point:5,15,45 min

      Table7Comparison of similarity between domestic imitation preparations and the preparation produced by Sanofi-Aventis(Batch No.3130153)

      GroupCumulative dissolution in 15 min/%pH 1.2 HClf2pH 4.0 PBSpH 6.8 PBSWater3130153 vs HQB0191>852819163130153 vs 150501>851313163130153 vs 150303>851615183130153 vs 150502>855235293130153 vs 1505161>852525243130153 vs S150604>85303133

      *time point:10,20,45 min

      3 結(jié)論與討論

      本實(shí)驗(yàn)建立了利福平溶出曲線測(cè)定的方法,其中裝置、介質(zhì)、轉(zhuǎn)速等參數(shù)的設(shè)置合理,紫外分光光度測(cè)定法準(zhǔn)確可行,能很好地區(qū)分利福平膠囊的體外溶出行為。

      經(jīng)考察發(fā)現(xiàn),日本第一三共株式會(huì)社和賽諾菲-安萬特生產(chǎn)的利福平膠囊含量和有關(guān)物質(zhì)均相當(dāng);第一三共株式會(huì)社產(chǎn)品的批內(nèi)一致性良好,批間一致性也穩(wěn)定;賽諾菲-安萬特產(chǎn)品的批內(nèi)一致性略差,由于未購(gòu)買到兩個(gè)不同批號(hào),因此批間一致性未進(jìn)行考察,在后續(xù)研究中將繼續(xù)進(jìn)行,由于原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局公布的第七批參比制劑為美國(guó)橙皮書收載的賽諾菲-安萬特的利福平膠囊,因此賽諾菲-安萬特的產(chǎn)品將會(huì)是利福平膠囊生產(chǎn)企業(yè)研究的重點(diǎn)。

      本研究對(duì)國(guó)產(chǎn)利福平膠囊與國(guó)外參比制劑的相似性進(jìn)行了比較。本試驗(yàn)選擇5,15,45 min 3個(gè)取樣時(shí)間與第一三共株式會(huì)社進(jìn)行比較,而選擇10,20,45 min 3個(gè)取樣時(shí)間與賽諾菲-安萬特進(jìn)行比較,是因?yàn)橘愔Z菲-安萬特的產(chǎn)品比第一三共株式會(huì)社的產(chǎn)品釋放速度慢,選擇不同的時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行比較較合理。結(jié)果顯示,國(guó)產(chǎn)征集到的5家利福平膠囊,其中2家為原料直接灌裝工藝,到截止時(shí)間點(diǎn)除了在pH 1.2鹽酸溶液中可以達(dá)到85%以外,在其他3種介質(zhì)中均只能達(dá)到10%~30%,另外3家產(chǎn)品到截止時(shí)間點(diǎn)在pH 1.2鹽酸溶液、純水、pH 6.8磷酸鹽緩沖液中均可以達(dá)到85%以上,在pH 4.0磷酸鹽緩沖液中釋放量在50%~77%。通過計(jì)算f2因子發(fā)現(xiàn),第一三共株式會(huì)社的產(chǎn)品與賽諾菲-安萬特的產(chǎn)品的溶出曲線不相似,國(guó)產(chǎn)仿制制劑與兩家進(jìn)口制劑的溶出曲線也均不相似。進(jìn)一步調(diào)研發(fā)現(xiàn),國(guó)產(chǎn)利福平制劑采用的原料與國(guó)外原研制劑采用的原料為不同晶型,國(guó)產(chǎn)制劑為Ⅰ型,國(guó)外制劑為Ⅱ型。因此本研究對(duì)不同晶型的利福平膠囊的溶出度進(jìn)行考察,結(jié)果顯示不同晶型的溶出曲線并不相似。所以,采用原研制劑作為參比制劑從理論上不合適,本品采用溶出行為相似判斷進(jìn)行生物利用度豁免的可行性極小,因此建議采用生物等效性實(shí)驗(yàn)進(jìn)行本品仿制藥一致性評(píng)價(jià)。

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