經(jīng)胸微創(chuàng)封堵與傳統(tǒng)外科手術(shù)治療房間隔缺損的Meta分析

洪志暖， 陳 強(qiáng)， 張啟亮， 曹 華

房間隔缺損(Atrial septal defect,ASD)是一種常見的先天性心臟病，占小兒先天性心臟病發(fā)病數(shù)的7%～15%，占成人先天性心臟病的25%。ASD自然閉合率低，患者在嬰幼兒期臨床癥狀不明顯，未進(jìn)行治療的成年患者可伴有肺動脈高壓和心力衰竭，預(yù)后多不良[1-2]。 ASD的手術(shù)治療方式有傳統(tǒng)外科修補(bǔ)、介入封堵手術(shù)、外科微創(chuàng)封堵等。經(jīng)胸微創(chuàng)封堵手術(shù)(Minimally invasive transthoracic device closure，MITDC)是外科微創(chuàng)封堵手術(shù)的常見術(shù)式，在我國廣泛開展[3-5]。本研究通過Meta分析方隊(duì)比較MITDC和傳統(tǒng)外科手術(shù)治療ASD的療效及安全性，為ASD患者個(gè)體化治療提供循證醫(yī)學(xué)支持。

1 資料與方法

1.1研究文獻(xiàn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究類型：對照研究；(2)對象：所有患者術(shù)前經(jīng)胸超聲心動圖診斷為ADS且未合并其他需校正的心臟畸形，病人均無行經(jīng)胸小切口封堵或手術(shù)治療的禁忌癥，兒童或成人均可；(3)干預(yù)措施：經(jīng)胸小切口封堵或傳統(tǒng)外科手術(shù)治療；(4)提供結(jié)局指標(biāo)；(5)對同一單位或同一作者發(fā)表的僅采用最大樣本量。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)重復(fù)發(fā)表者；(2)研究類型為非對照研究；(3)提供信息量不足者。

1.2方法

1.2.1文獻(xiàn)檢索 (1)文獻(xiàn)均采用計(jì)算機(jī)檢索。檢索數(shù)據(jù)庫包括：美國國家醫(yī)學(xué)圖書館(Pubmed)，Cochrane圖書館(CL )，生物醫(yī)學(xué)與藥理文摘數(shù)據(jù)庫(EMBASE數(shù)據(jù)庫)，中國期刊全文數(shù)據(jù)庫及萬方數(shù)據(jù)庫；(2)檢索詞：中文檢索詞為房間隔缺損，外科手術(shù)，經(jīng)胸微創(chuàng)封堵。英文主題詞為heart septal defects，atrial。英文自由詞為atrial septal defects；defect, atrial septal；defects,atrial septal；septal defect,atrial；septal defects,atrial；atrial septal defect；persistent ostium primum；ostium primum,persistent；primum, persistent ostium；ostium secundum atrial septal defect。MITDC的英文檢索詞為minimally trans-thoracic closure，intra-operative closure。外科手術(shù)英文檢索詞為surgical repair，cardiopulmonary bypass。(3)檢索年限均為建庫至2017年9月。

1.2.2文獻(xiàn)檢索 由2位獨(dú)立研究人員分別篩選、確定納入，如遇分歧通過討論解決，必要時(shí)征求第三方意見決定文獻(xiàn)是否納入。

1.2.3質(zhì)量評價(jià) 納入的文獻(xiàn)均為病例對照研究但未進(jìn)行隨機(jī)涉及，采用兩人獨(dú)立運(yùn)用紐卡斯?fàn)?渥太華量表(NOS)進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)[6]，如有分歧由第三方進(jìn)行評價(jià)后討論決定。納入文獻(xiàn)是否存在發(fā)表偏倚采用漏斗圖評估。

1.3療效判定 指標(biāo):(1)手術(shù)成功率；(2)病死率；(3)并發(fā)癥發(fā)生率；(4)心律失常發(fā)生率；(5)殘余分流；(6)嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率包括感染性心內(nèi)膜炎、術(shù)后封堵器脫落、封堵器血栓形成、完全性房室傳導(dǎo)阻滯、永久性心律失常、大量胸腔積液、嚴(yán)重瓣膜反流；(7)手術(shù)時(shí)間；(8)術(shù)后ICU住院時(shí)間；(9)總住院時(shí)間。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。二分類變量采用相對危險(xiǎn)度(OR)及其95%可信區(qū)間(CI)表示，連續(xù)性變量用均屬差(MD)及其95%CI描述。首先評估納入研究文獻(xiàn)的異質(zhì)性，當(dāng)各研究具有一致性時(shí)(P>0.1)采用固定效應(yīng)模型；當(dāng)各研究存在異質(zhì)性時(shí)(P<0.1)采用隨機(jī)效應(yīng)模型，并進(jìn)一步采用亞組分析或敏感性分析對異質(zhì)性的來源進(jìn)行分析。P<0.05為差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)檢索 初篩獲得617篇文獻(xiàn)研究，最終納入8篇文獻(xiàn)研究[7-14]，均為臨床病例對照研究，共 1 018例患者(經(jīng)胸微創(chuàng)組618例，傳統(tǒng)手術(shù)組400例)。文獻(xiàn)檢索過程見圖1。納入文獻(xiàn)的一般情況及文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig 1 Flow diagram of document selection

序號分組干預(yù)措施n性別男/女年齡/歲m體質(zhì)量/kgdASD/mm心功能分級/NYHA分級NOS評分1觀察組MITDC12779/4820.98±4.7963.77±15.7229.02±7.831.49±0.197對照組SR10962/4721.20±5.5559.87±11.2028.73±5.681.50±0.182觀察組MITDC2810/1832.94±13.51-20.42±8.511.31±0.657對照組SR4413/3131.85±12.27-29.57±8.081.61±0.743觀察組MITDC2313/1010±525±12-1.54±0.137對照組SR1911/88±521±11-1.48±0.104觀察組MITDC3318/1515.42±14.27---7對照組SR3219/1316.57±13.89---5觀察組MITDC206/1435.45±1.0545.85±1.05--6對照組SR2518/735.25±2.0545.20±1.50--6觀察組MITDC2715/121.8±0.511.2±2.1--7對照組SR2714/132.1±0.612.4±2.6--7觀察組MITDC178131/4728.98±17.8342.51±17.6920.9±10.9-7對照組SR7244/2823.44±17.3444.24±18.7518.9±8.7-8觀察組MITDC18281/10119.0±16.738.6±21.120.9±10.9-7對照組SR7232/4019.5±18.138.0±20.018.5±8.7-

2.2Meta分析

2.2.1兩組基線水平 MITDC組年齡(22.46±15.97)歲，傳統(tǒng)手術(shù)組為(21.06±14.61)歲，差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。MITDC組的體質(zhì)量(43.96±21.76)kg和傳統(tǒng)手術(shù)組的體質(zhì)量(44.17±20.55)kg差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。MITDC組的ASD直徑(22.88±10.68)mm和傳統(tǒng)手術(shù)組的ASD直徑(23.99±9.17)mm的差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。MITDC組的性別比例(353/618)和傳統(tǒng)手術(shù)組的性別比例(213/400)的差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。MITDC組的心功能分級(NYHA分級)(1.47±0.31)級和傳統(tǒng)手術(shù)組的心功能分級(1.52±0.40)級的差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2.2手術(shù)成功率 8篇文獻(xiàn)均報(bào)道了MITDC組(n=608)和傳統(tǒng)手術(shù)組(n=400)的手術(shù)成功率[7-14]，Meta分析森林圖顯示，異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.79，I2=0，結(jié)果顯示各項(xiàng)研究未存在異質(zhì)性(圖2)。采用固定效應(yīng)模型，OR=0.50,95%CI：0.19～1.34，P=0.17，提示MITDC組的手術(shù)成功率(98.22%)低于傳統(tǒng)手術(shù)組(99.5%)，但差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖2 經(jīng)胸微創(chuàng)封堵組和外科手術(shù)組手術(shù)成功率比較Fig 2 Comparison of success rate between minimally invasive transthoracic device closure group and surgical repair group

2.2.3病死率 8篇文獻(xiàn)均報(bào)道了MITDC組(n=608)和傳統(tǒng)手術(shù)組(n=400)的病死率[7-14]，Meta分析森林圖顯示，異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.66，I2=0，結(jié)果顯示各項(xiàng)研究未存在異質(zhì)性(圖3)。采用固定效應(yīng)模型。OR=0.55,95%CI：0.08～3.77，P=0.54，提示MITDC組的手術(shù)成功率(0.16%)和傳統(tǒng)手術(shù)組的成功率(0.75%)的差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖3 經(jīng)胸微創(chuàng)封堵組和外科手術(shù)組手術(shù)病死率比較Fig 3 Comparison of mortality between minimally invasive transthoracic device closure group and surgical repair group

2.2.4并發(fā)癥發(fā)生率 5篇文獻(xiàn)報(bào)道了MITDC組(n=235)和傳統(tǒng)手術(shù)組(n=237)的并發(fā)癥[8-12]，Meta分析森林圖顯示，異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.05，I2=73%，結(jié)果顯示各項(xiàng)研究存在異質(zhì)性(圖4)。采用隨機(jī)效應(yīng)模型。OR=0.73,95%CI：0.23～2.28，P=0.59，提示MITDC組的并發(fā)癥率(19.14%)和傳統(tǒng)手術(shù)組并發(fā)癥率(28.27%)的差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2.5嚴(yán)重并發(fā)癥 僅1篇文獻(xiàn)報(bào)道了經(jīng)胸微創(chuàng)組1例因大量胸腔積液再次手術(shù)病人[14]，其余文獻(xiàn)未報(bào)道感染性心內(nèi)膜炎、術(shù)后封堵器脫落、封堵器血栓形成、完全性房室傳導(dǎo)阻滯、永久性心律失常、大量胸腔積液、嚴(yán)重瓣膜反流等嚴(yán)重并發(fā)癥病例。經(jīng)胸微創(chuàng)組嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率(0.16%)高于傳統(tǒng)手術(shù)組嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率(0)，但差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2.6殘余分流發(fā)生率 7篇文獻(xiàn)報(bào)道了MITDC組(n=591)和傳統(tǒng)手術(shù)組(n=373)的術(shù)后殘余分流發(fā)生率[7-11,13-14]，Meta分析森林圖顯示，異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.19，I2=34%，結(jié)果顯示各項(xiàng)研究未存在異質(zhì)性(圖5)。采用固定效應(yīng)模型。OR=2.69，95%CI：1.10～6.58，P=0.03，提示MITDC組的術(shù)后殘余分流發(fā)生率( 4.56%)高于傳統(tǒng)手術(shù)組殘余分流發(fā)生率(1.60%)，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖4 經(jīng)胸微創(chuàng)封堵組和外科手術(shù)組手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率比較Fig 4 Comparison of complication incidence between minimally invasive transthoracic device closure group and surgical repair group

圖5 經(jīng)胸微創(chuàng)封堵組和外科手術(shù)組殘余分流率比較Fig 5 Comparison of residual shunt rate between minimally invasive transthoracic device closure group and surgical repair group

2.2.7心律失常發(fā)生率 5篇文獻(xiàn)報(bào)道了MITDC組(n=543)和傳統(tǒng)手術(shù)組(n=304)的心律失常發(fā)生率[7-8,11,13-14]，Meta分析森林圖顯示，異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.39，I2=3%，結(jié)果顯示各項(xiàng)研究未存在異質(zhì)性(圖6)。采用固定效應(yīng)模型。OR=0.43，95%CI：0.28～0.66，P=0.0001，提示MITDC組的心律失常發(fā)生率( 10.68%)低于傳統(tǒng)手術(shù)組的心律失常發(fā)生率(16.77%)，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖6 經(jīng)胸微創(chuàng)封堵組和外科手術(shù)組手術(shù)心律失常發(fā)生率比較Fig 6 Comparison of arrhythmia between minimally invasive transthoracic device closure group and surgical repair group

2.2.8手術(shù)時(shí)間 7篇文獻(xiàn)報(bào)道了MITDC組(n=598)和傳統(tǒng)手術(shù)組(n=375)的手術(shù)時(shí)間[7-9,11-14]，Meta分析森林圖顯示，異質(zhì)性檢驗(yàn)P<0.000 1，I2=81%，結(jié)果顯示各項(xiàng)研究存在異質(zhì)性(圖7)。采用隨機(jī)效應(yīng)模型。OR=-74.66，95%CI：-81.28～-68.04，P<0.0001，提示MITDC組的手術(shù)時(shí)間(44.20±16.06)min短于傳統(tǒng)手術(shù)組的手術(shù)時(shí)間(132.00±27.00)min，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2.9術(shù)后ICU住院時(shí)間 5篇文獻(xiàn)報(bào)道了MITDC組(n=543)和傳統(tǒng)手術(shù)組(n=304)的ICU住院時(shí)間[7-8,11,13-14]，Meta分析森林圖顯示，異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.65，I2=0%，結(jié)果顯示各項(xiàng)研究有同質(zhì)性(圖8)。采用固定效應(yīng)模型。OR=-74.66，95%CI：-13.25～-68.04，P<0.000 1，提示MITDC組的ICU住院時(shí)間(11.59±16.62)h短于傳統(tǒng)手術(shù)組的ICU住院時(shí)間(21.70±17.70)h，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖7 經(jīng)胸微創(chuàng)封堵組和外科手術(shù)組手術(shù)時(shí)間比較Fig 7 Comparison of operation time between minimally invasive transthoracic device closure group and surgical repair group

圖8 經(jīng)胸微創(chuàng)封堵組和外科手術(shù)組術(shù)后重癥監(jiān)護(hù)室住院時(shí)間比較Fig 8 Comparison of intense care unit stay between minimally invasive transthoracic device closure group and surgical repair group

2.2.10住院時(shí)間 7篇文獻(xiàn)報(bào)道了MITDC組(n=585)和傳統(tǒng)手術(shù)組(n=368)的住院時(shí)間[7,9-14]，Meta分析森林圖顯示，異質(zhì)性檢驗(yàn)P<0.000 1，I2=98%，結(jié)果顯示各項(xiàng)研究存在異質(zhì)性(圖9)。采用隨機(jī)效應(yīng)模型。OR=-2.88，95%CI：-4.28～-1.47，P<0.000 1，提示MITDC組的住院時(shí)間(5.51±2.76)d 短于傳統(tǒng)手術(shù)組的住院時(shí)間(8.04±2.04)d，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3偏倚分析 對納入研究中手術(shù)成功率繪制漏斗圖，未發(fā)現(xiàn)明顯發(fā)表偏倚(圖10)。

圖9 經(jīng)胸微創(chuàng)封堵組和外科手術(shù)組住院時(shí)間比較Fig 9 Comparison of hospital stay between minimally invasive transthoracic device closure group and surgical repair group

圖10 手術(shù)成功率漏斗圖Fig 10 Funnel plot graphics of operation success rate

3 討 論

傳統(tǒng)外科手術(shù)是ASD治療的標(biāo)準(zhǔn)方法，因直視下能清晰地辨別心腔內(nèi)各種結(jié)構(gòu)，能同時(shí)處理其他存在的心臟畸形，手術(shù)成功率高，但因使用體外循環(huán)，存在缺血后再灌注損傷等問題，術(shù)后患者恢復(fù)時(shí)間長，且若術(shù)后患者存在切口瘢痕和胸骨畸形，對其生理、心理均會造成嚴(yán)重影響。介入技術(shù)和封堵器發(fā)展及操作水平的提高，使導(dǎo)管介入封堵手術(shù)廣泛應(yīng)用于ASD，文獻(xiàn)報(bào)道其有效性和安全性高，但仍存在合并瓣膜損傷、傳導(dǎo)阻滯等并發(fā)癥[15-17]。MITDC技術(shù)是對傳統(tǒng)手術(shù)的一種改良，近年來得到廣泛應(yīng)用[18-20]。

本研究通過系統(tǒng)評價(jià)表明，經(jīng)胸微創(chuàng)組和外科手術(shù)組患者的年齡、性別比例、體質(zhì)量、ASD直徑、心功能分級差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；經(jīng)胸微創(chuàng)組治療ASD手術(shù)成功率低于傳統(tǒng)手術(shù)組(P>0.05)，提示經(jīng)胸微創(chuàng)組患者因封堵失敗，可延遲切口，經(jīng)右胸行體外循環(huán)進(jìn)行補(bǔ)救，本研究中經(jīng)胸微創(chuàng)組術(shù)中轉(zhuǎn)傳統(tǒng)手術(shù)修補(bǔ)成功率為100%。本研究中經(jīng)胸微創(chuàng)組術(shù)中轉(zhuǎn)為傳統(tǒng)手術(shù)原因有：(1)封堵器脫落；(2)術(shù)中發(fā)生嚴(yán)重心律失常、明顯殘余分流及瓣膜損傷。雖然術(shù)后也存在封堵器脫落可能，但在本研究中僅有1例患者因大量胸腔積液再次手術(shù)治療，未出現(xiàn)因術(shù)后封堵器脫落而再次手術(shù)病人。因此，術(shù)中放置封堵器后有必要觀察10～15 min，并通過經(jīng)食管超聲心動圖或經(jīng)胸超聲心動圖對封堵器放置效果進(jìn)行評估。本研究中，傳統(tǒng)手術(shù)組共有3例患者死亡，而經(jīng)胸微創(chuàng)組中僅1例，差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.54)[8-9]。

5篇文獻(xiàn)報(bào)道了并發(fā)癥發(fā)生率。經(jīng)胸微創(chuàng)組(n=235)并發(fā)癥發(fā)生率低于傳統(tǒng)手術(shù)組(n=237)，差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[8-12]，但文獻(xiàn)存在異質(zhì)性，且經(jīng)胸微創(chuàng)組隨訪時(shí)間(2.46±1.24)年長于傳統(tǒng)手術(shù)組(1.84±1.16)年(P<0.05)。因此，本研究對并發(fā)癥進(jìn)行系統(tǒng)分析，結(jié)果表明，MITDC組的術(shù)后殘余分流發(fā)生率(4.56%)高于傳統(tǒng)手術(shù)殘余分流發(fā)生率(1.60%)，但術(shù)后因封堵器與ASD存在空隙，因此殘余分流大部分為輕度(<2 mm)且在隨訪1年內(nèi)血管內(nèi)皮爬行后均能閉合[13]；MITDC組的心律失常發(fā)生率(10.68%)低于傳統(tǒng)手術(shù)組(16.77%)；此外，僅1篇文獻(xiàn)報(bào)道了經(jīng)胸微創(chuàng)組1例因大量胸腔積液再次手術(shù)患者，其余文獻(xiàn)未報(bào)道嚴(yán)重并發(fā)癥病例。提示傳統(tǒng)手術(shù)、經(jīng)胸微創(chuàng)手術(shù)治療ASD均是安全有效，經(jīng)胸微創(chuàng)組手術(shù)并發(fā)癥更小。

MITDC組和傳統(tǒng)手術(shù)組的手術(shù)時(shí)間、術(shù)后ICU住院時(shí)間、總住院時(shí)間均提示差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。差別產(chǎn)生的原因考慮為MITDC組僅為全麻手術(shù)無需體外循環(huán)，對血液動力學(xué)影響小，無缺血再灌注損傷，術(shù)后恢復(fù)快，因此術(shù)后ICU住院時(shí)間、總住院時(shí)間短。2篇文獻(xiàn)報(bào)道總住院費(fèi)用差異，經(jīng)胸微創(chuàng)組費(fèi)用低于傳統(tǒng)手術(shù)組費(fèi)用[10，13]，提示隨著國產(chǎn)封堵器的研發(fā)，封堵器耗材產(chǎn)生的額外費(fèi)用已低于傳統(tǒng)開胸手術(shù)需要體外循環(huán)、輸血、術(shù)后ICU監(jiān)護(hù)時(shí)間、總住院時(shí)間長產(chǎn)生的費(fèi)用。因此，經(jīng)胸微創(chuàng)手術(shù)治療ASD能夠降低患者住院的費(fèi)用。

筆者認(rèn)為，經(jīng)胸微創(chuàng)封堵治療房間隔缺損相對傳統(tǒng)外科手術(shù)的優(yōu)點(diǎn)在于：(1)手術(shù)成功率高，基本等同于傳統(tǒng)外科手術(shù)，嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率無明顯差別，且術(shù)后殘余分流、心律失常發(fā)生率低于傳統(tǒng)外科手術(shù)治療。(2)切口小、術(shù)后恢復(fù)快，能更早地轉(zhuǎn)入普通病房、更快地出院，因此住院費(fèi)用較低；傳統(tǒng)外科手術(shù)作為MITDC手術(shù)失敗時(shí)的補(bǔ)救措施對ASD治療有安全性和有效性保障。(3)MITDC治療ASD操作簡單，學(xué)習(xí)曲線短。但開展MITDC治療ASD需要備體外循環(huán)機(jī)，一旦封堵失敗，立即延長切口，轉(zhuǎn)為傳統(tǒng)手術(shù)治療。

本研究存在以下不足：(1)入選的文獻(xiàn)NOS評分均大于6分，但無RCT研究，均為非隨機(jī)對照研究，考慮為出于醫(yī)學(xué)倫理考慮，有必要向患者告知2種手術(shù)方式的收益和潛在風(fēng)險(xiǎn)；(2)納入的國內(nèi)外文獻(xiàn)均為國人報(bào)道，未檢索到國外對照性研究；(3)納入文獻(xiàn)隨訪時(shí)間短，存在異質(zhì)性，失訪率不明確；(4)本研究納入文獻(xiàn)僅有8篇，文獻(xiàn)數(shù)量有限，部分文獻(xiàn)未提供完整基線數(shù)據(jù)。因此，應(yīng)慎重對待本研究結(jié)果，有必要進(jìn)一步進(jìn)行多中心、大樣本、長時(shí)間隨訪的隨機(jī)對照研究以評估經(jīng)胸微創(chuàng)治療ASD的安全性和遠(yuǎn)期療效。