雙嘧達(dá)莫改善冠狀動(dòng)脈慢血流患者收縮和舒張功能的分析

王穎 李曉明 邢悅 孫秀艷

冠狀動(dòng)脈慢血流（coronary slow flow，CSF）是指患者因胸痛等心肌缺血癥狀進(jìn)行診斷性冠狀動(dòng)脈造影（coronary angiography，CAG），心外膜冠狀動(dòng)脈未發(fā)現(xiàn)器質(zhì)性病變，而遠(yuǎn)端發(fā)生血流灌注延遲的現(xiàn)象［1-2］，1972年首次由Tambe提出。左心室舒張功能下降一般出現(xiàn)在收縮功能異常之前，而且通常為區(qū)域性病變，彩色多普勒檢查可見(jiàn)CSF患者存在舒張功能下降，多普勒組織成像（tissue doppler ima-ging，TDI）則可以更準(zhǔn)確地評(píng)價(jià)區(qū)域性或整體性左心室功能，因此更常用于CSF患者的臨床評(píng)價(jià)［3］，其中心肌工作指數(shù)（myocardial performance index，MPI）是最常用的指標(biāo)［4］。雙嘧達(dá)莫由于具備擴(kuò)血管和抗血小板雙重作用而常用于輔助阿司匹林預(yù)防血形成，可以通過(guò)抑制冠狀動(dòng)脈紅細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞再攝取腺苷酸而增加其細(xì)胞外含量，最終起到擴(kuò)張血管的作用［5］。由于雙嘧達(dá)莫可以改善缺血性心肌病左心室舒張功能，使CSF患者冠狀動(dòng)脈造影檢查時(shí)血流恢復(fù)［6］，但其對(duì)CSF患者的左心室舒張和收縮功能的影響目前尚不明確。為進(jìn)一步評(píng)價(jià)雙嘧達(dá)莫對(duì)CSF患者左心室舒張和收縮功能的影響，本研究納入部分患者進(jìn)行對(duì)比分析，現(xiàn)報(bào)告如下。

資料與方法

1.一般資料 選擇2015年1月至2017年12月，在我院就診的CSF患者，入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≤75歲，性別不限；②胸痛、心絞痛等病史3個(gè)月以上，冠狀動(dòng)脈造影顯示最少有一支大冠狀動(dòng)脈為CSF；③了解研究?jī)?nèi)容并自愿簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往充血性心力衰竭、急性冠狀動(dòng)脈綜合征、瓣膜性疾病、心律失常等病史；②合并肝、腎、呼吸、血液系統(tǒng)原發(fā)性疾病者；③對(duì)雙嘧達(dá)莫過(guò)敏或過(guò)敏性體質(zhì)者。符合入選標(biāo)準(zhǔn)的患者42例（CSF組），再選擇同期因可疑心血管疾病進(jìn)行冠狀動(dòng)脈造影的受試者42例作為對(duì)照組，要求冠狀動(dòng)脈造影檢查結(jié)果為陰性。

2.治療方法 所有CSF患者完成冠狀動(dòng)脈造影后給予雙嘧達(dá)莫（25mg/片，國(guó)藥準(zhǔn)字H14020968，亞寶藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn)），75mg/次，2 次/d，療程 2 個(gè)月。

3.評(píng)價(jià)方法 ①冠狀動(dòng)脈造影：采用股動(dòng)脈入路標(biāo)準(zhǔn) Judkin方法，30幀/s（Allura Xper FD10，飛利浦醫(yī)療科技生產(chǎn)），患者造影期間評(píng)價(jià)CSF，冠狀動(dòng)脈血流率采用TIMI幀數(shù)表示，即計(jì)算冠狀動(dòng)脈血管從造影劑開(kāi)始著色至標(biāo)準(zhǔn)化的遠(yuǎn)端標(biāo)記顯影所需的幀數(shù)。為客觀定量評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈血流，兩位盲態(tài)高年資影像科醫(yī)師分別進(jìn)行資料分析，記錄造影劑分別達(dá)到左前降支（LAD）、左旋支（LCx）、右冠狀動(dòng)脈（RCA）末端的時(shí)間，末端均以各動(dòng)脈遠(yuǎn)端分叉口為標(biāo)記，各動(dòng)脈正常顯影時(shí)間為（36.2±2.6）幀、（22.2±4.1）幀和（20.4±3.0）幀。 由于 LAD較另外兩支長(zhǎng)，所以顯影時(shí)間通常最長(zhǎng)，因此采用LAD幀數(shù)/1.7進(jìn)行校正，所以校正后LAD幀數(shù)為（21.1±1.5）幀［7］?；颊邘瑪?shù)超過(guò)正常水平2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差即視為CSF，每一例患者和健康對(duì)照組人群三支動(dòng)脈幀數(shù)的總和再除以3即為每位受試者的幀數(shù)總和。②超聲心動(dòng)圖：患者均接受左側(cè)臥位二維超聲心動(dòng)圖檢查（Vivid S5，通用電氣），探頭頻率為2.5～3.5MHz，M型超聲心動(dòng)圖測(cè)量左心室的直徑、厚度，改良Simpson法計(jì)算LVEF、LVESD、左心室舒張末期直徑（LVEDD），左心室容積指數(shù)（LVVI）采用左心室容積/體表面積（m2），彩色多普勒成像技術(shù)（color Doppler imaging，CDI）技術(shù)采用脈沖式多普勒于二尖瓣末端測(cè)量最大填充速度，同步測(cè)量舒張?jiān)缙诜逯邓俣龋‥峰值）、舒張晚期峰值速度（A峰值）、E峰下降時(shí)間（DT）、左心室射血時(shí)間（ET）、等容舒張時(shí)間（IVRT）、等容收縮時(shí)間（IVCT）。隨后轉(zhuǎn)換至TDI模式測(cè)量二尖瓣環(huán)內(nèi)血流速度，同步測(cè)量并記錄收縮期峰值運(yùn)動(dòng)速度（Sm）、收縮早期血流速度（Em）、晚期血流速度（Am）和 ET、IVRT、IVCT。MPI采用IVRT+IVCT除以左心室ET，CDI和TDI各計(jì)算一次。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 以SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料使用“Kolmogorov-Smirnov”作正態(tài)性檢驗(yàn)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，比較采用t檢驗(yàn)。采用Logistic回歸分析對(duì)不同因素相關(guān)性進(jìn)行篩選。組間比較采用Mann Whithey U檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率描述，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.一般結(jié)果 兩組受試者均順利完成檢查，無(wú)過(guò)敏性休克、心室顫動(dòng)、造影劑外漏等嚴(yán)重不良反應(yīng)，兩組各有3例和5例受試者出現(xiàn)穿刺點(diǎn)出血等不良事件。兩組人口學(xué)、基礎(chǔ)疾病、生命體征及超聲檢查資料組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），CSF組LAD、LCx、RCA和平均幀數(shù)均高于對(duì)照組（P＜0.05，表1）。

2.雙嘧達(dá)莫對(duì)超聲心動(dòng)圖的影響 兩組基線CDI和TDI參數(shù)組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），雙嘧達(dá)莫治療后 E、A、E/A比值、IVRT、DT和MPI等CDI參數(shù)無(wú)明顯變化（P＞0.05），而Sm、Em、Am、Em/Am、IVRT和MPI等TDI參數(shù)均有升高（P＜0.05，表2）。

表1 兩組人口學(xué)及病情資料比較［±s，n（%）］

表1 兩組人口學(xué)及病情資料比較［±s，n（%）］

比較項(xiàng)目 CSF組（n=42）對(duì)照組（n=42） t/χ2 P值年齡/歲48.56±7.43 46.97±6.311.038 0.886性別/（男/女） 31/11 29/13 0.233 0.629 BMI/（kg/m2） 22.65 ±4.08 23.39 ±3.451.348 0.597合并疾病高血壓 29（69.1） 23（54.8） 1.817 0.178糖尿病 20（47.6） 26（61.9） 1.730 0.188高脂血癥 7（16.7） 13（31.0） 2.363 0.124吸煙史 16（38.1） 12（28.6） 0.857 0.355飲酒史 19（45.2） 11（26.2） 3.319 0.069生命體征及超聲檢查心率/（次/分） 73.54±10.28 77.95±9.821.391 0.637收縮壓/mmHg 136.59±6.79 132.67±7.530.967 0.804舒張壓/mmHg 76.38±9.45 73.68±4.321.689 0.531 LVEDD/mm 47.85±3.64 46.47±3.950.7660.842 LVESD/mm 33.76±3.35 32.83±3.911.397 0.552 LVEF/% 61.86±2.39 62.54±2.270.763 0.608室間隔厚度/mm 10.48±1.15 10.27±0.960.537 0.917心室后壁厚度/mm 8.19±1.06 8.05±1.331.305 0.677左心房直徑/mm 33.41±2.28 33.56±2.491.097 0.762 TIMI幀數(shù)LAD 48.67±13.54 32.86±3.355.397 ＜0.001 LCx 33.51±11.49 21.63±1.926.961 ＜0.001 RCA 36.98±6.38 20.83±1.297.039 ＜0.001平均幀數(shù)36.83±7.29 25.64±4.325.389 ＜0.001

討 論

CFR是評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈在需求增加時(shí)能血流量提升的能力，CSF患者CFR通常出現(xiàn)下降。基礎(chǔ)研究認(rèn)為CSF是冠狀動(dòng)脈遠(yuǎn)端充盈時(shí)間延長(zhǎng)，目前認(rèn)為微血管及內(nèi)皮功能障礙、小血管病變、炎癥反應(yīng)、神經(jīng)激素失衡是其可能的病因，但小血管功能障礙是主要的病理生理學(xué)改變［8-9］。 Li等［10］甚至認(rèn)為CSF是小血管抵抗性增加導(dǎo)致的病理改變，Y?lmaz等［9］對(duì)CSF患者右心室心肌活檢發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮功能退行性變、纖維肌細(xì)胞增生、內(nèi)膜中層肥大和肌內(nèi)膜細(xì)胞增殖等病理改變。與本研究結(jié)果相似，Yoneyama等［10］對(duì)左心室心肌活檢發(fā)現(xiàn)CSF患者由于細(xì)胞水腫、毛細(xì)血管破壞、動(dòng)脈管腔狹窄等導(dǎo)致內(nèi)膜上皮增厚，而使用雙嘧達(dá)莫冠狀動(dòng)脈注射后冠狀動(dòng)脈灌流恢復(fù)，因此其推測(cè)血流緩慢的主要原因是冠狀動(dòng)脈功能性阻塞，但注射硝酸甘油無(wú)明顯效果，無(wú)法獲得確定性結(jié)論。隨后的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)，冠狀動(dòng)脈直徑＞200μm時(shí)硝酸甘油能擴(kuò)張動(dòng)脈阻塞，而＜200μm時(shí)只有雙嘧達(dá)莫可以起效［11］。

心肌閃爍法檢查法發(fā)現(xiàn)28%～75%的CSF患者出現(xiàn)心肌缺血，表明CSF可能導(dǎo)致心絞痛、心肌梗死等心血管事件；另一方面，血管內(nèi)超聲檢查發(fā)現(xiàn)心內(nèi)膜廣泛鈣化斑、外周血和冠狀竇內(nèi)皮素-1濃度上升、一氧化氮水平下降等異常進(jìn)一步證實(shí)微血管缺血病理狀態(tài)的存在［12］。缺血性心臟病首先影響左心室收縮功能，臨床上CDI主要用于評(píng)價(jià)左心室舒張功能，與既往研究相似，本研究發(fā)現(xiàn)CSF患者CDI檢查可見(jiàn)E峰下降、A峰上升、E/A比值下降、IVRT和等容收縮時(shí)間延長(zhǎng)。TDI檢查一般比CDI結(jié)果可靠，?elik等［13］采用 TDI測(cè)量 CSF患者左心室舒張功能，可見(jiàn)E峰和E/A比值明顯下降。收縮期峰值速度（Sm）是TDI重要指數(shù)，通常用于評(píng)價(jià)左心室收縮功能，TDI和CDI檢查均可用于計(jì)算MPI以反映反映左心室收縮、舒張功能，Watanabe等［14］發(fā)現(xiàn)CSF患者與健康受試者Sm相似，而MPI高于健康人群，不過(guò)TDI檢查則無(wú)明顯差異；Sadamatsu等［15］計(jì)算CSF患者M(jìn)PI時(shí)發(fā)現(xiàn)其明顯增加，本研究結(jié)果也發(fā)現(xiàn)，CSF患者CDI和TDI測(cè)量的MPI均增加，而Sm明顯下降，同時(shí)EF兩組無(wú)明顯差異，因此筆者認(rèn)為CSF相關(guān)的左心室收縮和舒張功能障礙均發(fā)生在組織水平。

表2 兩組超聲心動(dòng)圖參數(shù)比較（±s）

表2 兩組超聲心動(dòng)圖參數(shù)比較（±s）

CDI E/（cm/s） 70.02±10.13 71.32±11.46 2.375 0.538 76.38±12.86 77.32±12.39 1.067 0.845 A/（cm/s） 78.59±8.47 77.85±8.64 1.384 0.687 75.49±6.07 74.85±6.02 0.846 0.561 E/A比值 0.87±0.16 0.93±0.16 0.902 0.885 1.04±0.19 1.05±0.18 0.538 0.787 IVRT/ms 96.48±8.07 93.91±8.04 1.304 0.716 90.36±7.65 89.84±7.68 1.214 0.607 DT/ms 223.05±21.34 224.67±20.22 0.986 0.884 217.58±25.53 215.20±26.34 1.357 0.232 MPI 0.53±0.05 0.52±0.03 0.627 0.923 0.49±0.04 0.48±0.05 0.428 0.914 TDI Sm 8.45±0.86 8.73±0.86 3.974 0.038 9.17±0.95 9.23±0.96 0.689 0.768 Em 7.38±0.69 7.85±0.65 3.128 0.005 7.93±0.52 7.85±0.54 0.864 0.859 Am 9.98±0.93 9.43±0.81 4.267 0.012 9.25±1.06 9.15±1.06 1.067 0.680 Em/Am 0.78±0.85 0.85±0.96 6.387 0.001 0.89±0.13 0.89±0.12 0.531 0.991 IVRT 76.34±4.63 72.81±4.73 5.675 0.003 73.67±4.35 74.35±7.79 0.891 0.734 MPI 0.47±0.03 0.44±0.03 3.867 0.032 0.46±0.02 0.45±0.03 0.581 0.967

本研究結(jié)果表明，CSF患者存在左心室收縮和舒張功能下降，而雙嘧達(dá)莫口服兩個(gè)月能明顯改善舒張和收縮功能，尤其在組織水平表現(xiàn)更明顯。由于CSF存在微血管抵抗等病理生理改變，而雙嘧達(dá)莫具有擴(kuò)血管和抗血小板雙重作用，立項(xiàng)初期筆者推測(cè)其可以改善CSF患者的收縮和舒張功能，但本研究結(jié)果中雙嘧達(dá)莫治療后左心室常規(guī)收縮和舒張指數(shù)并無(wú)明顯改變，而且彩色多普勒心肌組織檢查參數(shù)基本正常，雙嘧達(dá)莫明顯增加CSF患者Sm，雙嘧達(dá)莫治療后CDI檢查測(cè)量MPI無(wú)明顯下降，而TDI測(cè)量MPI則明顯下降，表明雙嘧達(dá)莫對(duì)改善心肌泵血功能有一定的積極意義，但確切結(jié)果需要進(jìn)一步證實(shí)。本研究不足之處也很明顯，①單中心研究，樣本量偏少，結(jié)果代表性較差；②未對(duì)患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，雙嘧達(dá)莫對(duì)臨床預(yù)后的影響無(wú)法確定；③出于倫理考慮，未進(jìn)行雙嘧達(dá)莫對(duì)健康人群血管造影的影響分析。

綜上所述，CSF與左心室收縮、舒張功能下降有關(guān)，雙嘧達(dá)莫治療能改善組織水平微血管功能，但確切的療效需要大樣本對(duì)照研究證實(shí)。