鹽酸戊乙奎醚預處理對非停跳冠狀動脈旁路移植術患者心肌酶的影響

高雅芬 林多茂 王亞光 張亮 馬駿

冠心病患者臨床外科治療中，常通過非停跳冠狀動脈移植術（off-pump coronary artery bypass grafting，OPCABG）來解決心肌缺血的問題。然而有研究發(fā)現，當冠狀動脈移植血流恢復后，雖然心肌組織重新獲得血液供應，但組織細胞的缺血性傷害未見減輕，反而加重，即存在缺血再灌注損傷（ischemiareperfusion injury，IRI）。 IRI一直是臨床上心肌缺血治療中難以解決的問題。鹽酸戊乙奎醚（penehyclidine hydrochloride，PHC）為我國自主研發(fā)的一種新型抗膽堿能藥物，可阻斷毒蕈堿乙酰膽堿M受體激活，我們的前期基礎研究中發(fā)現PHC具有心肌保護、抗炎、細胞膜穩(wěn)定及改善微循環(huán)的作用［1-3］。也有臨床研究表明PHC可以減輕體外循環(huán)后心肌損傷［4-5］。本研究擬通過PHC預處理，觀察其在OPCABG術中抗IRI的作用及安全性。

資料與方法

1.一般資料 本研究已獲本院倫理委員會批準，完成臨床試驗認證（注冊號 ChiCTR-INR-16009711）。2017年3月至2018年5月，共納入擇期行OPCABG手術患者120例，手術前均簽署知情同意書，采用隨機數字表法，將其隨機分為4組：對照0.9%氯化鈉液組（C組）和鹽酸戊乙奎醚不同劑量處理組（P1 組 =10μg/kg、P2 組 =30μg/kg、P3 組=50μg/kg組）。術前一天對患者進行評估，入組標準：擇期行OPCABG術患者，年齡18～70歲，體質量50～80 kg，心功能NYHAⅡ～Ⅲ級，術前超聲心動圖檢查射血分數＞50%，肝腎功能無異常，無嚴重呼吸系統(tǒng)疾病。排除標準包括：近2周內有急性心肌梗死史，既往心臟手術史及腦血管病史，1周內服用免疫抑制劑、激素、抗氧化劑、烏司他丁等藥物。

2.方法 （1）所有患者進入手術室后開放外周靜脈，監(jiān)測心電圖、脈搏血氧飽和度、有創(chuàng)動脈壓。麻醉后行中心靜脈穿刺，經頸內靜脈放置中心靜脈導管監(jiān)測 CVP，FloTrac/Vigileo監(jiān)測心排血量。術中持續(xù)監(jiān)測BIS、體溫。面罩吸氧8L/min，靜注咪達唑侖0.05～0.1mg/kg，依托咪酯0.1～0.3mg/kg，舒芬太尼1～2μg/kg，順式阿曲庫銨0.05mg/kg行麻醉誘導，肌松后行氣管內插管。采用定容模式機械通氣，呼吸頻率10～12次/min，調整潮氣量VT8～10m l/kg維持 PaCO2于35～40mmHg（1 mm Hg=0.133 kPa），氧流量為2L/min。靜脈持續(xù)輸注丙泊酚+舒芬太尼+順式阿曲庫銨維持麻醉。術中BIS值維持在40～50。手術由同一組外科醫(yī)師完成。

（2）試驗組（P1、P2、P3 組）在患者麻醉誘導結束后，分別通過外周靜脈通路緩慢給予10μg/kg、30μg/kg，50μg/kg的 PHC（用 0.9%氯化鈉液稀釋到5mL），對照組C組給予等量0.9%氯化鈉液。同一麻醉護士進行給藥，外科醫(yī)生、麻醉醫(yī)生、統(tǒng)計學人員及患者對分組情況不知情。圍術期血容量治療以輸注乳酸林格液和羥乙基淀粉溶液為主；手術野血液回收，HGB＜80g/L時輸紅細胞；正性肌力藥為多巴胺（μg·kg-1·min-1）或腎上腺素（0.03 ～0.1μg·kg-1·min-1），必要時聯合應用去甲腎上腺素和垂體腎上腺素治療；酌情應用硝酸甘油（0.1～1μg·kg-1·min-1）、地爾硫卓或艾司洛爾治療。心臟指數和平均動脈血壓分別維持在2.5～3.5L·min-1·m-2和65mmHg左右。

3.觀察指標 ①一般情況：患者性別、年齡、身高、體質量、術前基礎疾病、術前超聲心動圖指標、手術時間、移植時間、移植數目、用乳內血管；②心肌酶指標：于麻醉誘導后給藥前（T1），術后 12h（T2），術后24h（T3）抽取動脈血樣 5mL，測定 CK、CK-MB、CTnI，肌紅蛋白（MYO）；③術后指標：術后超聲心動圖指標、術后24h引流量、機械通氣時間、ICU停留時間、術后住院時間、譫妄評估（采用重癥監(jiān)護患者譫妄篩選量表［6］，分值＞4分認為有譫妄發(fā)生，分別在術前1d、術后1d、術后2d、術后3d進行評估）及術后心肌梗死事件（術后24h內CK-MB≥正常值5倍，ECG在2個或2個以上導聯伴或不伴有新的Q波，可無體征；或者術后24h后至少出現下列的一個征象：如ST段抬高，在2個或多導聯心電圖上有新的Q波，心電圖出現左束支傳導阻帶（LBBB），CKMB超過正常值的3倍。）

4.統(tǒng)計學方法 采用SPSS21.0統(tǒng)計軟件。符合正態(tài)分布計量資料以均數±標準差表示，采用重復測量方差分析，兩兩比較采用SNK法；不符合正態(tài)分布，采用非參數秩和檢驗。計數資料以頻數（率）表示，計數資料采用χ2檢驗或Fisher，s精確檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結果

1.一般臨床資料 四組患者在性別、年齡、BMI、術前合并疾病、既往心肌梗死史、術前用藥、術前EF值、術前LVEDd、手術時間、移植時間、移植支數、乳內動脈橋、失血量、尿量等，均差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1～2。

表1 四組患者術前一般臨床資料比較［±s，n（%）］

表1 四組患者術前一般臨床資料比較［±s，n（%）］

男性 25（83.3） 24（80.0） 19（63.3） 19（63.3）0.162年齡/歲 60.0±4.9 61.7±4.84 60.6±4.7 63.1±4.0 0.053 BMI/（kg/m2） 24.8±1.9 24.2±2.0 24.0±0.8 24.7±1.8 0.106吸煙史 12（40.0） 16（53.3） 13（43.3） 10（33.3） 0.465高血壓 25（83.3） 21（70.0） 27（90.0） 22（73.3） 0.204糖尿病 14（46.7） 15（50.0） 9（30.0） 15（50.0） 0.341陳舊性心肌梗死 6（20.0） 7（23.3） 7（23.3） 3（10.0） 0.546 NYHA分級 2.30±0.47 2.33±0.48 2.27±0.45 2.40±0.50 0.725術前用藥情況阿司匹林 7（23.3） 7（23.3） 4（13.3） 9（30.0） 0.487 β阻滯 17（56.7） 17（56.7） 13（43.3） 15（50.5） 0.690鈣阻滯劑 2（6.7） 2（6.7） 2（6.7） 4（13.3） 0.755 ACEI 3（10.0） 5（16.7） 3（10.0） 6（20.0） 0.605降脂藥 18（60.0） 18（60.0） 15（50.0） 17（56.7） 0.846硝甘類 16（53.3） 16（53.3） 13（43.3） 15（50.5） 0.849胰島素 3（10.0） 3（10.0） 2（6.7） 4（13.3） 0.861術前EF/% 63.1±5.2 64.4±5.1 62.8±4.3 63.9±4.5 0.562術前LVEDd/mm 48.3±3.6 48.5±2.1 48.3±5.5 48.1±4.8 0.979

表2 四組患者術中一般臨床資料比較（±s）

表2 四組患者術中一般臨床資料比較（±s）

手術時間/min 232.0±27.8 229.0±44.4 227.1±18.7 230.4±41.8 0.876移植時間/min 54.2±17.5 49.2±5.9 47.8±8.7 50.4±14.2 0.349移植支數/支 3.30±0.60 3.13±0.51 3.23±0.57 3.23±0.50 0.099含乳內橋 30（100.0） 29（96.7） 26（86.7） 29（96.7） 0.088失血量/mL 800.0±266.1 891.3±457.1 742.9±242.0 853.9±373.3 0.511尿量/mL 876.0±485.9 821.7±377.7 947.6±456.7 1036.5±574.4 0.438

2.四組患者心肌酶水平比較 四組隨著檢測時間點的推移，CK和MYO含量明顯增加，T2時間點增加最明顯（P＜0.05）；CK-MB和cTnI含量在T2時間點達到高峰，之后有小幅下降。組間比較：在T1時間點，四組相互比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。在 T2時間點，P1、P2、P3組與 C組比較，CK、MYO、CK-MB、cTnI含量，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。在T3時間點，P3組和C組比較，CK含量明顯減少（P＜0.05）；P2、P3組與 C組比較，MYO含量明顯減少（P＜0.05），P2組與P3組間差異無統(tǒng)計學意義；CK-MB和cTnI含量4組相互比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。在術后24h內，P3組與C組比較，使CK-MB和cTnI的AUC面積降低了21%（144.66vs.182.22） h·μg-1·L-1和 36%（20.44vs.31.79）h·μg-1·L-1，但差異無統(tǒng)計學意義（P均 ＞0.05），見表3。

3.四組患者術后一般臨床資料 如表4所示，收集C、P1、P2、P3四組患者術后一般臨床資料，比較其術后EF值、術后LVEDd、引流液量、氣管導管帶管時間、ICU停留時間、術后住院時間、術后心肌梗死及譫妄發(fā)生率等，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

表3 四組患者不同時間點心肌酶水平比較（±s）

表3 四組患者不同時間點心肌酶水平比較（±s）

注：與T1時比較，aP＜0.05；與C組比較，bP＜0.05

CK（U/L） C 68.2±30.6 397.8±210.7a574.5±275.3a P1 71.9±29.7 471.2±179.6a511.8±125.1a P2 79.1±35.0 376.9±154.5a488.0±185.1a P3 58.3±24.9 361.1±197.3a398.8±209.2ab MYO/（μg/L） C 22.0±7.2 223.9±117.6a276.5±133.2a P1 25.1±10.3 251.1±139.6a318.6±181.9a P2 21.9±5.1 199.8±86.5a 197.2±71.6ab P3 20.2±3.2 194.3±94.8a 222.8±107.1ab CK-MB/（μg/L） C 1.29±0.68 10.07±14.46a 9.04±13.99a P1 1.48±0.57 7.34±5.24a 7.62±4.94a P2 1.48±0.49 6.38±5.69a 6.92±5.71a P3 1.34±0.67 7.60±7.10a 7.57±6.36a cTnI/（μg/L） C 0.013±0.0251.881±2.551a1.524±2.614a P1 0.007±0.0091.135±0.996a0.923±0.867a P2 0.007±0.0081.808±2.639a1.241±1.505a P3 0.011±0.0191.249±1.321a1.168±1.471a

討 論

OPCABG避免主動脈阻斷和體外循環(huán)（cardiopulmonarybypass，CPB），可減少心肌缺血和全身炎癥反應，但手術中短暫的心肌缺血和再灌注也產生一定程度的心肌損傷［7］。圍手術期心肌損傷不僅增加術后死亡率，還影響心臟手術的遠期預后［8］。

表4 四組患者術后一般臨床資料比較［±s，n（%）］

表4 四組患者術后一般臨床資料比較［±s，n（%）］

項目 C組 P1組 P2組 P3組 P值EF/% 57.5±5.4 60.4±5.2 57.6±4.9 59.5±4.5 0.065術后LVEDd/mm 47.1±4.3 45.6±3.9 46.2±4.7 45.6±4.8 0.545引流量/mL 338.3±190.1 442.7±252.2 345.3±188.4 416.3±204.8 0.148帶管 ＞16h 12（40.0） 17（56.7） 22（73.3） 18（60.0） 0.074 ICU停留 ＞48h 4（13.3） 7（23.3） 6（20.0） 9（30.0） 0.466術后住院時間 ＞7d 4（13.3） 7（23.3） 10（33.3） 8（26.7） 0.333術后心肌梗死 1（3.3） 0（0.0） 1（3.3） 1（3.3） 0.626譫妄 2（22.2） 2（22.2） 3（33.3） 2（22.2）術后0.952

PHC為我國自主研發(fā)的一種新型抗膽堿能藥物，具有選擇性M1、M3和N1、N2受體拮抗作用，對中樞和外周均具有較強的抗膽堿作用［9］。細胞內鈣超載、ROS的產生和炎癥反應是心肌缺血再灌注過程中細胞損傷的重要病理生理機制。PHC能夠抑制血管平滑肌，解除血管痙攣，改善心肌局部血流；直接參與細胞膜磷脂作用，增加膜流動性，改善膜功能；還具有抗氧化，直接清除自由基等作用。可能與其在IRI的心臟保護作用有關。我們課題組前期細胞和動物實驗研究均發(fā)現PHC預處理可以明顯降低心肌酶包括CK、AST、LDH活性，還能夠降低MDA活性及增加SOD的活性。除此之外，PHC還可以通過提高射血分數和左心室收縮末壓力以及降低左室舒張末壓力來改善心功能，可減少心肌梗死面積及心肌細胞的凋亡率，且具有劑量依賴性［2-3］。PHC預處理在成人和小兒CPB下的心臟手術中產生心臟保護作用也有相關研究報道［4-5］。

本研究結果表明，在OPCABG術前給予PHC預處理可減少術后24h的CK、MYO含量，然而未減少CK-MB、cTn I含量，它對術后短期轉歸未產生有益影響。在術后24h內，P3組與C組比較，使CK-MB和cTnI的總含量分別降低了21%和36%，但差異無統(tǒng)計學意義。PHC對OPCABG術后短期轉歸影響與林多茂等研究結果一致［10］，而對心肌酶 CKMB、cTnI水平的影響與其他研究結果［4-5］不一致，我們考慮產生這種差異的原因之一可能是術式的不同。與OPCABG相比，瓣膜疾病或先天性心臟病手術患者術后肌鈣蛋白水平更高［11］。OPCABG者避免了CPB引起的全身炎癥反應，并減少了主動脈阻斷和心臟停搏引起的IRI，術后心肌酶的升高幅度小于CABG者。此外，OPCABG手術過程中IRI受多種因素影響，例如冠狀動脈側支循環(huán)［12］、冠狀動脈閉塞時間［13］和吻合期血流動力學變化［14］等因素。與CPB下手術者相比，OPCABG手術在吻合每根橋血管的過程中患者都經歷了IRI過程，雖然移植血管吻合過程中累積缺血時間在組間比較無差異，但其最終的心肌損傷并不能簡單累積?？傊@些因素導致了OPCABG與CPB下手術相比IRI損傷機制的復雜性，可能削弱了PHC在OPCABG手術中的心肌保護作用。另外，由于目前還無PHC在OPCABG中心肌保護作用的臨床研究資料，本研究參考了艾艷秋等在瓣膜病中研究的結果［15］，以術后24h cTnI含量［C組（2.51 ±1.59）μg/L，PHC組（1.41±0.82）μg/L］為樣本量計算指標，取 α=0.05，β=0.2得到樣本量需每組21例。本研究取每組30例，而OPCABG術后心肌酶升高幅度小于瓣膜病組術后的升高值，PHC對其IRI的心肌保護作用可能被減弱，因此，可能需要更大規(guī)模的試驗來研究PHC在OPCABG中的心肌保護效果。

CK-MB和cTnI都是高度敏感和特異的心肌損傷標志物，其中cTn I還被認為是急性冠狀動脈綜合征患者心肌梗死診斷的金標準。Karu等［16］發(fā)現，第一根移植血管吻合完成時，冠狀靜脈竇血液中的CK-MB和cTnI濃度即開始升高，并在手術過程中逐漸增加。Hong等［17］的試驗中發(fā)現 cTnI在 OPCABG者術后6h達到高峰。本試驗中CK-MB和cTnI含量在術后12h最高，稍后略有下降；CK和MYO在術后24h內逐漸升高，且術后12h內升高幅度較大。P3組和C組比較CK、MYO含量降低而CK-MB、cTnI含量無顯著差異，其不一致原因可能是OPCABG患者在IRI過程中不同心肌酶指標釋放達到高峰的時間窗口不一致。

譫妄是心臟手術后常見的一種意識障礙征候群，表現為精神狀態(tài)突然改變或情緒不穩(wěn)定、注意力散漫、思維紊亂等改變如：警醒、嗜睡、昏睡或昏迷［18］。Sik等報道OPCABG患者術后譫妄發(fā)生率為10.6%，其中74.2%在術后3d內發(fā)生［19］。術后譫妄與術后認知功能減低，住院時間長，增加醫(yī)療成本和增高死亡率明顯相關；通?？稍跀堤熘?周內恢復。然而有證據表明，術后譫妄也與長期認知功能下降以及生活質量下降相關［20］。本試驗中觀察到譫妄發(fā)生率為7.5%，與Sik等［19］報道的結果相近。由于抗膽堿能藥可能是引起術后譫妄的危險因素，本試驗在納入標準中對年齡進行了限制，僅納入年齡不＞70歲的人群，結果顯示PHC干預組和對照組術后譫妄發(fā)生率無差異，說明我們所選用的PHC劑量對譫妄的發(fā)生率無明顯影響。

綜上所述，本研究發(fā)現應用 PHC50μg/kg對OPCABG患者進行預處理，可以減少OPCABG者術后CK、MYO含量，有減少該類患者術后24hCK-MB和cTnI總量的趨勢，因此，可在一定程度上減輕OPCABG患者術后心肌損傷。